Tioredoksiin 1 (Trx1) on seotud selgerakulise neerurakulise kartsinoomi (ccRCC) halva prognoosiga: näide redokssignaali olulisest rollist CCRCC-s

Lisateabe saamiseks. võtke ühendusttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne

EesmärkTioredoksiinid on peamised oksüdatiivse signaaliülekande reguleerivad valgud. Trx1 on kõige silmapaistvamtioredoksiinja seetõttu püüdis käesolev uuring hinnata Trx1 prognostilist rolli ccRCC-s.

meetodidja patsiendid Viidi läbi koe mikrokiibi (TMA) uuring, et hinnata Trx1 seost kliiniliste patoloogiliste tunnuste ja ellujäämistulemustega. Andmed saidiltVähkGenoomi atlast (TCGA) hinnati Trx1 geeni omaduste seose osas kliiniliste patoloogiliste tunnuste ja ellujäämistulemustega.

TulemusedTMA-s oli kõrge Trx1 tasemega ccRCC-ga patsientidel madalam T-staadium (lk<0.001), less="" often="" distant="" metastases(p="0.018),lower" nuclear=""><0.001),and less="" often="" tumor="" necrosis="" (p="0.037)or" sarcomatoid="" features="" (p="0.008).Patients" with="" a="" combined="" score="" of="" ≥10="" had="" better="" dss="" than="" patients="" with="" a="" low="" combined="" score=""><10 (hr="" 95%="" ci="" 0.62(0.39-0.98)).="" interestingly,="" the="" survival="" outcome="" is="" compartment-specific:="" ccrcc="" patients="" whose="" tumors="" had="" exclusively="" trx1="" expression="" in="" the="" cytoplasm="" had="" the="" worst="" survival="" outcome(hr="" 3.1;95%="" ci="" 1.2-8.0).="" genomic="" data="" from="" the="" tcga="" demonstrated="" that="" patients="" with="" ccrccs="" that="" had="" trx1="" losses="" had="" more="" advanced="" clinicopathological="" features="" and="" worse="" survival="" outcomes="" in="" disease-specific=""><0.001), overall(p="0.001)," and="" progression-free="" survival="" (p="0.001)when" compared="" to="" patients="" with="" ccrccs="" without="" copy="" number="" variations(cnv)="" or="">

JäreldusKäesolev uuring viitab Trx1 võimalikule rollile ccRCC kasvajabioloogias ja seega soovitab käesolev uuring tungivalt uurida ccRCC redokssignalisatsiooniradu.

MärksõnadTioredoksiin. Oksüdatiivne signaalimine. Reaktiivsed hapniku liigid. Neeruvähk. Sihtravi

Tistanche efektide kohta lisateabe saamiseks klõpsake nuppu

Sissejuhatus

Oksüdatiivset stressi on kantserogeneesiga seostatud juba aastakümneid. Prooksüdantide ja antioksüdantide tasakaalustamatust on seostatud desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega ja pöördeliste rakuprotsesside ebaõnnestumisega, sealhulgas metaboolsete deregulatsioonide, rakumembraani vigastustega ning DNA transkriptsiooni ja mRNA translatsiooni ebaõnnestumisega [1]. Thetioredoksiinperekonda on varem peetud rakkude oksüdatiivse tasakaalu peamiseks regulaatoriks. Tioredoksiinid on peaaegu kõigis rakuliikides väga konserveerunud. Need koosnevad kolmest valkude rühmast: nime andvad tioredoksiinid (Trxs), glutaredoksiinid (Grxs) ja peroksiredoksiinid (Prxs) (vaadatud artiklis [1]).

Valdav hulk teaduskirjandust on andnud tõendeid selle kohta, et tioredoksiinid ei ole oksüdatiivse tasakaalu hoidjad, vaid neid iseloomustatakse paremini oksüdatiivse signaaliülekande regulaatoritena (vaadatud punktis [1,2]). Sellisel kujul täidavad tioredoksiinide perekonna liikmed funktsioonid nagu andurid, muundurid ja rakufunktsioonide efektorid [3]. Bioloogilisi protsesse, nagu valkude aktiveerimine ja sektsioonide stabiliseerimine, ei saa seletada ilma elektrostaatilisi omadusi arvesse võtmata[4]. Tegelikult on tõestatud, et negatiivsed elektriväljad, mis ulatuvad lahustisse väljaspool tioredoksiinide aktiivseid külgi, määravad kindlaks elektrostaatika ja geomeetria komplementaarsed omadused. tioredoksiinide ja tõenäoliselt ka teiste valkude substraat [4].

Trx1 on osalenud paljudes bioloogilistes protsessides, millel on võtmeroll selgete rakkude tuumorigeneesisneeru-rakukartsinoom (ccRCC). Näiteks tsütosoolne Trx1 võib sekreteerida ja toimida kemokiinina, mis võib immuunrakke ligi tõmmata ja aktiveerida [1]. Lisaks võib Trx1 indutseerida interleukiini(IL)IL-1, IL-2, IL-8 ekspressiooni ja annusest sõltuvat IL-6[1] ekspressiooni. Eelkõige on IL-6 peamine tuumorigeneesi reguleeriv valk ccRCC-s [5]. Veelgi enam, ccRCC kasvajate makroskoopiline vaade näitab tavaliselt rasvade, nekrootiliste ja hemorraagiliste piirkondade segapilti, mis rõhutab, et bioloogilised protsessid, nagu hüperaktiivsed metaboolsed rajad ja neovaskularisatsioon, on ccRCC-de arengu ja progresseerumise võtmekomponendid. Mitmed uuringud on näidanud, et liikmedtioredoksiinperekond on raku metabolismi ja ka neovaskularisatsiooni peamised regulatoorsed komponendid []. Näiteks on Trx1 seerumitasemed korrelatsioonis diabeedi tundlikkusega ja glükoositaluvusega. Lisaks on Trx1 võimeline esile kutsuma vaskulaarse endoteelifaktori (VEGF) ekspressiooni[1]. VEGF-i inhibeerimine türosiinkinaasi inhibiitoritega (TKI-dega) on üks olulisemaid terapeutilisi strateegiaid metastaatiliste ccRCC-de meditsiinilises ravis [6].

Lõpuks on näidatud, et hüpoksiast indutseeritav faktor -2 (HIF-2 ) on oluline kasvaja progresseeruv faktor ccRCC-s [7]. Trx1 reguleerib HIF-2 taset rauale reageeriva elemendi kaudu in vitro [8]. On näidatud, et Trx1 ammendumine põhjustab HIF-2 mRNA taseme tõusu. Autorid on oletanud, et HIF{10}} kogunemine nõuab kas piisavat rauavaru või Trx1 redutseeriva süsteemi puudumist. Praegu uurivad II faasi kliinilised uuringud HIF{12}} inhibeerimist kui üht tuleviku paljulubavat sihtmärki mRCC-ravis. Trx1 jatioredoksiinSeetõttu võib perekond HIF{0}}sõltuva mehhanismi kaudu olla seotud ccRCC progresseerumisega.

Ühiselt on olemas usutavad tõendid selle kohta, et Trx1 võib indutseerida patofüsioloogilisi protsesse, mis juhivad kasvaja progresseerumist ccRCC-s. Teisest küljest võib ka Trx1 kadumine põhjustada HIF-2 akumulatsiooni. Trx1 madal või suurenenud tase võib mõjutada konteksti sõltuvalt kasvaja progresseerumisest ccRCC-s. Seetõttu on käesolevas uuringus uuritud Trx1 valgu tasemete seost TMA analüüsis ja oletati, et nii madal kui ka kõrge Trx1 tase võib olla seotud ccRCC-ga patsientide kliiniliste patoloogiliste tunnuste ja ellujäämistulemustega.

Meetodid ja patsiendid

Patsiendi ja kasvaja omadused

Analüüsiti kahte patsiendirühma. Esimene kohort hõlmas patsiente, keda raviti kirurgiliselt Tübingeni (Saksamaa) ülikooli haigla uroloogia osakonnas ja keda analüüsiti kudede mikrokiibi (TMA) uuringus (täiendav tabel 1). Kõigil kaasatud patsientidel oli patoloogiliselt hinnatud T-staadiumid. Lümfadenektoomia tehti, kui kahtlustatavad lümfisõlmed olid nähtavad operatsioonieelsel MRI- või CT-skaneerimisel. Seetõttu hinnati T-staadiumit kliiniliselt ja patoloogiliselt. M-staadiumit hinnati kliiniliselt MRI ja CT-skaneeringute abil. Kõik Ml-ga patsiendid metastaseeriti sünkroonselt ja nendel patsientidel viidi läbi nefrektoomia tsütoreduktiivse eesmärgiga. Teise kohorti kuulusid patsiendid riigist TheVähkGenoomiatlase projekt (TCGA) (pakkumine. Tabel 1).

Kudede mikrokiibi (TMA) analüüsid

Trx1 on teadaolevalt nii tuumas kui ka tsütoplasmas. Mõlemas sektsioonis osaleb Trx1 redoks- ja rauaregulatsiooni protsessides (vaadatud punktis [1]). Värvimist hindas kogenud urogenitaalpatoloog (SR). Intensiivsust loendati skaalal 0-3 (0=negatiivne,1=nõrgalt positiivne,2=mõõdukalt positiivne, 3=tugevalt positiivne) ja positiivselt värvitute protsent sihtrakkude (vahemikus O-100 protsenti positiivne) värvimine igal intensiivsusel. Üldise valgutaseme paremaks kajastamiseks ühendasime sageduse ja intensiivsuse mõõtmised integreeritud intensiivsuse mõõtmiseks, kasutades järgmist valemit:(( värvumise protsent intensiivsuse juures 3*3) pluss (värvimise protsent intensiivsuse juures 2*2) pluss (värvimise protsent intensiivsuse juures 1*1))/100, nagu eelnevalt kirjeldatud [10].

Trx1 valgu andmed olid korrelatsioonis haigusspetsiifilise ellujäämise (DSS), kliiniliste patoloogiliste tunnuste ja RCC bioloogia jaoks oluliste radade markervalkude ekspressiooniga. Keskmine jälgimisperiood oli 90, 4 kuud (täiendav tabel 1). Kirjeldav statistika hõlmas pidevaid muutujaid, mis on näidatud keskmise ± standardhälbe (SD) või interkvartiilsete vahemikena (IQR), samas kui kategoorilised andmed on näidatud absoluutarvude ja vastavate sagedustena. Kategoorilisi muutujaid võrreldi vastavalt vajadusele hii-ruudu või Fisheri täpse testiga. Pidevate muutujate võrdlemiseks kasutati kas Studenti t-testi, mida korrigeeriti Levani testiga ekvivalentsuse osas, või Mann-Whitney U testi. Piirväärtused arvutati rekursiivse partitsioonipuu analüüsidega, kasutades R-i rpart funktsiooni. Ellujäämisfunktsioone hinnati Kaplan-Meieri meetodil ja seoseid ellujäämisaegadega hinnati ühe- ja mitme muutujaga Coxi proportsionaalse ohu (PH) regressioonanalüüsiga. Kõik statistilised testid olid kahepoolsed ja statistiline olulisus määratleti asp<0.05. all="" data="" were="" analyzed="" with="" the="" statistical="" package="" for="" social="" sciences="" software,="" version="" 24.0="" (spss="" inc.,="" chicago,="" il)="" and="" r="" version="" rx64="" 3.5.0(www-project.="" org),="" including="" additional="" packages="" coin,="" survival,="" and="">

TCGA geneetiliste muutuste analüüs Kliinopatoloogiliste muutujate ja koopiate arvu variatsioonide (CNV) või somaatiliste mutatsioonide vahelisi seoseid uuriti Fisheri täpse testi, Cochran-Armitage'i trendi testi või Mann-Whitney U testi abil. Ühe- ja mitme muutujaga Cox PH regressiooni kasutati CNV või somaatiliste mutatsioonide ja üldise elulemuse (OS), haigusspetsiifilise elulemuse (DSS) ja progresseerumisvaba intervalli (PFD) vahelise seose analüüsiks. Elulemusandmed saadi Liu et al. [12]. Trx1 RNA tasemete ja ellujäämise lõpp-punktide OS, DSS ja PFI vahelise seose modelleerimiseks kasutati piiratud kuupseid splaine (joonis S4).

Tulemused

Kudede mikrokiibi analüüsi tulemused.

TMA kohordis analüüsitud vool koosnes 248 patsiendist (171 meest ja 77 naist), kelle keskmine vanus oli 65 aastat (IQR 56.0-71.4) ja keskmine jälgimisaeg 88,5 kuud (QR 2). 0.3-152.0 kuud). Analüüsi ajal oli ccRCC tõttu surnud 72 patsienti. Kogu TMA kohordi patsiendi ja kasvaja omadused on näidatud täiendavas tabelis 1 ja TCGA kohordi omadused on näidatud täiendavas tabelis 2. Ilmnes suundumus, et mis tahes Trx1 vs. no Trx1 ekspressioon oli seotud halvema ellujäämise tulemusega HR: 2,0295 protsent CI 0.81-5.02;p=0.129. Erinevate sektsioonide seoste võrdlus DSS-iga on näidatud joonisel 1. Patsientide kasvajatel, kellel oli Trx1 eksklusiivne ekspressioon tsütoplasmas, oli halvim ellujäämise tulemus (HR, 95 protsendi usaldusvahemik (CI): 3,13 (1.21-8,04)), tabel 1). Selles analüüsis võeti erinevates rakuosades arvesse Trx1 mis tahes ekspressiooni.

Next, the combined frequencies and intensities were investigated to better account for the protein levels as described above. For this purpose, we calculated a cutoff value of≥10 using recursive partitioning. Patients with a combined score of>10-l oli DSS parem kui madala kombineeritud skooriga patsientidel<10(hr,95% ci0.62(0.39-0.98).="" in="" line="" with="" this="" result,="" tumors="" of="" patients="" with="" a="" high="" combined="" score="" demonstrated="" more="" often="" less="" advanced="" tumor="" features(table2).in="" multivariable="" analysis,="" high="" combined="" cytoplasmic="" trx1="" expression="" lost="" its="" significance="" for="" its="" association="" with="" survival="" outcome="" when="" adjusted="" for="" the="" prognostic="" groups="" of="" the="" ssign(stage,="" size,="" grade,="" and="" necrosis)score.="" the="" multivariable="" analysis="" is="" demonstrated="" in="" table="" lb="" for="" trx1="" continuous="" expression.="" the="" investigation="" for="" categorized="" trx1="" showed="" similarly="" non-significant="">

TCGA analüüsi tulemused

Trx1 geeni CNV uurimine TCGA andmetes näitas, et Trx1 geeni diploidsed ja kasvu genoomi variatsioonid olid märkimisväärselt seotud vähem arenenud kasvaja staadiumide ja kliiniliste patoloogiliste tunnustega, samas kui kaotusi täheldati sagedamini kasvaja kõrgemates staadiumides ja neid seostati kaugelearenenud kasvajatega. kliinilised patoloogilised tunnused (joonis 2A). Järelikult olid kaotused seotud halbade üldiste, haigusspetsiifiliste ja progresseerumisvabade intervallidega (joonis 2B).

Järgmisena analüüsiti RNA seq andmetes geeniekspressiooni tasemeid. Puudus oluline seos Trx1 mRNA tasemete ja kliiniliste patoloogiliste tunnustega (joonis 3A) ning samuti puudus pidev seos mRNA tasemete ja ellujäämise tulemusega (joonis 3B). Trx1 somaatilised mutatsioonid esinesid ainult kahel patsiendil.

Arutelu

Käesoleva uuringu eesmärk oli uurida tioredoksiini perekonna kõige silmapaistvama liikme Trx1 võimalikku rolli ccRCC kasvajabioloogias. Näitame, et Trx1 ekspressioonil on sektsioonispetsiifiline seos ccRCC ellujäämistulemustega. Trx1 valgu tasemete kogus oli korrelatsioonis kliiniliste patoloogiliste tunnustega: madalamad Trx1 valgu tasemed olid seotud arenenud kliiniliste patoloogiliste tunnustega. Lisaks esines CNV (kadude) korrelatsioon kasvaja kaugelearenenud staadiumidega, samas kui Trx1 mRNA tasemete vahel ei olnud selget korrelatsiooni kliiniliste patoloogiliste tunnuste ega ellujäämistulemustega.

Redokssignalisatsioon on sektsioonispetsiifiline bioloogiline protsess. Mõned tioredoksiinid on sektsioonispetsiifilised valgud ja teised on võimelised liikuma rakuliste sektsioonide vahel [1]. Käesolev uuring näitab, et Trx1 ekspressioon tsütoplasmas on seotud ccRCC halva prognoosiga, kuid teisest küljest seostati Trx1 kõrgemaid tasemeid vähem arenenud kliiniliste patoloogiliste tunnustega. See leid rõhutab mõnede meie rühmaliikmete varem avaldatud aruandeid. Berndt jt näitasid, et Trx1 pärsib HIF-2 translatsiooni ja HIF-2 on ccRCC-s [7,8] peamine kasvaja progresseeruja. See võib olla rohkem väljendunud, kui HIF{10}} asub tsütoplasmas[13]. Neid eelkliinilisi andmeid on rõhutatud kliinilistes uuringutes, milles uuriti HIF-2 inhibeerivaid väikesemolekulisi aineid metastaatilise ccRCC-ga patsientidel[14]. Esimesed andmed kliiniliste I ja lI faasi uuringute kohta on näidanud, et need ained on aktiivsed ccRCC-ga patsientidel[15]. Seoses käesoleva uuringu järeldustega võivad kõrgema Trx1 ekspressiooniga kasvajate vähem arenenud kliinilised patoloogilised tunnused olla tingitud Trx1 avaldises HIF-2. ccRCC-del on spetsiifiline kasvajabioloogia. Füsioloogilistes tingimustes, kus on piisav hapnikuvarustus, laguneb HIF{20}} pidevalt protsessi kaudu, mida juhib von Hippel Lindau valk (pVHL). Kuid ligikaudu 90 protsendil ccRCC-st on pVHL inaktiveeritud ja seega on HIF-2 üleekspresseeritud isegi normoksilistes tingimustes[16]. Konkreetne redoksregulatsioon Trx1 kaudu inaktiivsete või puuduva pVHL-iga rakkudes tuleb veel kindlaks määrata. Nendes uuringutes tuleb eelkõige arvesse võtta sektsioonispetsiifilisi erinevusi.

TCGA andmete geneetiliste aspektide uurimine on näidanud, et CNV, kaugelearenenud kliiniliste patoloogiliste tunnuste ja ccRCC patsientide halbade ellujäämistulemuste vahel on selge korrelatsioon. Eeldasime, et koopiate arvu kadu võib seostada madalama RNA ekspressiooniga ja madalam RNA ekspressioon on seotud kasvaja halbade prognostiliste tunnuste ja prognoosiga. Kuid meie TCGA-st saadud RNASeq-andmete analüüs ei suutnud näidata RNA tasemete seost halbade prognostiliste kliiniliste patoloogiliste tunnustega. Tegelikult näitasid kuupmeetri splainianalüüsid, et neil patsientidel, kellel oli ccRCC-d, mille Trx1 geeni RNA ekspressioon oli keskmine, oli halvim ellujäämise tulemus. Kuigi CNV-d on tuntud juba pikka aega ja CNV-de prognostilist tähtsust on demonstreeritud mitmetes ccRCC-uuringutes, ei ole bioloogiline olulisus endiselt hästi iseloomustatud [17, 18]. Meie leid rõhutab, et CNV-d ja RNA ekspressioon ei ole tingimata seotud ning seetõttu tuleb tulevaste täiendavate uuringute objektiks olla Trx1 genoomse CNV kadude ja arenenud kliiniliste patoloogiliste tunnuste seostamise bioloogiline alus.

Praegustel leidudel on mitmeid piiranguid, mida tuleb nende tulemuste tõlgendamisel arvesse võtta. See on retrospektiivne uuring. Uuringu koosseis oleks võinud olla TNM etappide osas tasakaalustatum. Lisaks oleks järelkontroll võinud olla pikem.

Mõned meie leiud näivad olevat vastuolulised, kõrgemad Trx1 tasemed tsütoplasmas on seotud halvemate ellujäämistulemustega, samas kui kõrgemad Trx1 tasemed on iseenesest seotud vähem arenenud kliiniliste patoloogiliste tunnustega. Redokssignalisatsioon on protsess, mis on sektsiooni- ja kontekstispetsiifiline nagu teisedki bioloogilised protsessid, nt p53 kasvajat supresseeriv roll või NFkB transkriptsiooniregulatsioon. Oleme oma praeguseid tulemusi tõlgendanud kooskõlas nende bioloogiliste teadmistega. Need esmapilgul vastuolulised tulemused jätavad ruumi täiendavateks uuringuteks, eriti Trx1 regulatiivne roll HIF-is-2 on atraktiivne sihtmärk võrreldes praeguste II faasi kliiniliste uuringutega, mis uurivad HIF-2inhibeerimist kui terapeutilist vahendit. kontseptsioon ccRCC ja teiste vähitüüpide puhul. Meie rühmal on selle valdkonna vastu suur huvi ja praegu on käimas täiendavad uurimised.

Kokkuvõttes näitab käesolev uuring, et Trx1 omab rolli ccRCC kasvajabioloogias. Redokssignaali ccRCC olulise rolli võimalikud selgitused on immuunvastuse reguleerimine, metaboolsete radade regulatsioonid ja HIF-2 ekspressiooni reguleerimine. Seega soovitab käesolev uuring tungivalt ccRCC-s redokssignalisatsiooniradade intensiivistamist.

Viited

1. Hanschmann EM, Godoy JR, Berndt C, Hudemann C, Lillig CH (2013) Tioredoksiinid, glutaredoksiinid ja peroksiredoksiinid – molekulaarsed mehhanismid ja tähtsus tervisele: kofaktoritest antioksüdantideni kuni redokssignalisatsioonini. Antioxid Redox Signal 19:1539–1605
2. Lillig CH, Holmgren A (2007) Tioredoksiin ja sellega seotud molekulid – bioloogiast tervise ja haigusteni. Antioxid Redox Signal 9:25–47
3. Berndt C, Lillig CH, Flohe L (2014) Redoksregulatsioon glutatiooni poolt vajab ensüüme. Front Pharmacol 5:168
4. Berndt C, Schwenn JD, Lillig CH (2015) Tioredoksiinide ja glutaredoksiinide spetsiifilisuse määrab elektrostaatiline ja geomeetriline komplementaarsus. Chem Sci 6:7049-7058
5. Kaminska K, Czarnecka AM, Escudier B, Lian F, Szczylik C (2015) Interleukiin-6 kui neerurakulise vähi esilekerkiv regulaator. Urol Oncol 33:476–485
6. Choueiri TK, Motzer RJ (2017) Metastaatilise neerurakulise kartsinoomi süsteemne ravi. N Engl J Med 376:354–366
7. Raval RR, Lau KW, Tran MGB, Sowter HM, Mandriota SJ, Li JL, Pugh CW, Maxwell PH, Harris AL, Ratclife PJ (2005) Hüpoksiaga indutseeritava faktori 1 (HIF-1) kontrastsed omadused ja HIF-2 von Hippel-Lindau-seotud neerurakulise kartsinoomi korral. Mol Cell Biol. 25:5675-5686
8. Berndt C, Hanschmann EM, Urbainsky C, Jordt LM, Müller CS, Bodnar Y, Schipper S, Handorf O, Nowack R, Moulis JM, Schulzke C, Schünemann V, Lillig CH (2020) FeS-cluster koordination of vertebrate thioredoxins reguleerib hüpoksiast indutseeritud faktori 2 allasurumist rauda reguleeriva valgu 1 kaudu. bioRxiv:2020.2008.2004.235721
9. Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, Barlund M, Schraml P, Leighton S, Torhorst J, Mihatsch MJ, Sauter G, Kallioniemi OP (1998) Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens. Nat Med 4:844–847
10. Seligson DB, Yu H, Tze S, Said J, Pantuck AJ, Cohen P, Lee KW (2013) IGFBP-3 tuuma lokaliseerimine ennustab inimese eesnäärmevähi kordumist. Hormoonid Vähk 4:12–23
11. Godoy JR, Funke M, Ackermann W, Haunhorst P, Oesteritz S, Capani F, Elsasser HP, Lillig CH (2011) Hiire redoksatlas. Glutaredoksiini, peroksiredoksiini ja tioredoksiini perekonna valkude immunohistokeemiline tuvastamine laborihiire erinevates kudedes. Biochim Biophys Acta 1810:2–92
12. Liu J, Lichtenberg T, Hoadley KA, Poisson LM, Lazar AJ, Cherniack AD, Kovatich AJ, Benz CC, Levine DA, Lee AV, Omberg L, Wolf DM, Shriver CD, Thorsson V, Cancer Genome Atlas Research N, Hu H (2018) Integreeritud TCGA panvähktõve kliiniliste andmete ressurss kvaliteetse ellujäämise tulemuste analüüsimiseks. Cell 173:400–416 (e411)
13. Kroeger N, Seligson DB, Signoretti S, Yu H, Magyar CE, Huang J, Belldegrun AS, Pantuck AJ (2014) Selgerakulise neerurakulise kartsinoomi (ccRCC) halb prognoos ja kaugelearenenud kliinilised patoloogilised tunnused on seotud tsütoplasmaatilise subtsellulaarse lokaliseerimisega hüpoksiast indutseeritava faktor-2alfa. Eur J Cancer 50:1531–1540
14. Choueiri TK, Kaelin WG Jr (2020) HIF2-VEGF-i telje sihtimine neerurakulise kartsinoomi korral. Nat Med 26:1519–1530
15. Choueiri TK, Plimack ER, Bauer TM, Merchan JR, Papadopoulos KP, McDermott DF, Michaelson MD, Appleman LJ, Thamake S, Zojwalla NJ, Jonasch E (2020) Suulise HIF-i I/II faasi uuring{{2} } inhibiitor MK-6482 kaugelearenenud selgerakulise neerurakulise kartsinoomiga (RCC) patsientidel. J Clin Oncol. 38:611–611
16. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y, Durocher JA, Mahurkar S, Zaridze D, Matveev V, Janout V, Kollarova H, Bencko V, Navratilova M, Szeszenia-Dabrowska N, Mates D, Mukeria A, Hol catova I, Schmidt LS, Toro JR, Karami S, Hung R, Gerard GF, Linehan WM, Merino M, Zbar B, Bofetta P, Brennan P, Rothman N, Chow WH, Waldman FM, Moore LE (2008) Von Hippeli täiustatud identifitseerimine. Lindau geeni muutused selgete rakkude neerukasvajates. Clin Cancer Res, 14:4726–4734
17. Thiesen HJ, Steinbeck F, Maruschke M, Koczan D, Ziems B, Hakenberg OW (2017) Selgerakuliste neerurakkude kartsinoomi (ccRCC) genoomide stratifitseerimine geenipõhise koopiaarvu muutmise (CNA) analüüsi abil. PLoS ONE 12:e0176659
18. Zhao M, Zhao Z (2016) Koopiate arvu kadumise ja kasvaja supressorgeenide allareguleerimise vastavus: pan-vähi uuring. BMC Genomics 17 (Suppl 7): 532