Spinaalse lihasatroofia ravi arendamine: lihasdüstroofiate ja neurodegeneratiivsete häirete väljavaated, 9. osa

SOD1

Cu/Zn superoksiidi dismutaasi (SOD1) kodeeriv geen oli esimene tuvastatud mutatsioon, mis põhjustab fALS-i [62 254].

Superoksiiddismutaas (SOD) on oluline antioksüdantne ensüüm, mis mängib rolli rakkude redoks-tasakaalu säilitamisel. Uuringud näitavad, et SOD-i ja mälu vahel on tihe seos.

Esiteks võib SOD kõrvaldada kehas vabu radikaale, vähendada rakumembraanide oksüdatiivseid kahjustusi ning kaitsta neuronite struktuuri ja talitlust. See aitab parandada mälu jõudlust, eriti vanematel täiskasvanutel. Ühes uuringus leiti, et eakate SOD tasemed on tihedalt seotud nende kognitiivsete võimetega, kusjuures kõrgemad SOD ekspressioonitasemed on seotud paremate kognitiivsete võimetega.

Teiseks võib SOD soodustada ka neuronite teket ja parandada aju plastilisust. See on mälu säilitamiseks ja parandamiseks väga oluline. Uuring näitab, et SOD võib stimuleerida neuraalsete tüvirakkude proliferatsiooni aju hipokampuse piirkonnas ja parandada mälu jõudlust.

Lisaks võib SOD vähendada ka põletikulisi reaktsioone ja pärssida neuronite surma. Sellel on positiivne mõju ka kognitiivsete funktsioonide halvenemise ja haiguste ennetamisele.

Kokkuvõtteks võib öelda, et SOD-i ja mälu vahel on tihe seos. Igapäevaelus saame kaitsta ajurakke ja parandada mälu jõudlust, suurendades SOD-i tarbimist, näiteks süües rohkem SOD-rikkaid toite, nagu mustikad, spargelkapsas jne. Samal ajal säilitame tervisliku eluviisi, näiteks mõõdukas. treenimine ning regulaarne töö ja puhkus, on kasulik ka SOD-i loomise ja säilitamise edendamisel. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb paljudest selles sisalduvatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 võimalust mälu parandamiseks

Enamik SOD1 mutatsioone (18, 9%) vastavad fALS-ile, samas kui 1, 2% langeb kokku sALS-i juhtudega[334], millel mõlemal on domineeriv pärimismuster [6–8]. Enamik ALS-i põhjustavaid SOD1 mutatsioone ei näita mingit korrelatsiooni SOD1 ensümaatilise aktiivsuse ja ALS-i haiguse tõsiduse vahel [48, 221, 269].

Sod1 funktsiooni kadumine Sod1 geenist väljalangenud hiirtel ei põhjusta motoorse aksoni pikenemise [142] ega motoneurondegeneratsiooni [244] defekte. Lisaks ei mõjuta endogeense hiire Sod1 olemasolu või puudumine inimese SOD1G85R transgeeni ekspresseerivate hiirte ellujäämist [36].

See viitab mürgisele GOF-ile, kuigi SOD{0}}LOF ei pruugi olla täielikult välistatud. Hiljuti lõpetatud platseebokontrollitud faasi 1/2/3 kliinilises uuringus oli SOD1 sihtmärgiks ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8. detsember 2015 kuni 24. märts 2021), et vaigistada nii mutandi kui ka metsiktüüpi alleeli [201, 201, . ].See oli 3-osa (A, B, C) uuring, mille eesmärk oli uurida BIIB067 tõhusust, ohutust ja talutavust.

BIIB067 manustamine põhjustas ligikaudu 36% SOD1 supressiooni CSF-s, mis näis olevat SOD1-ALS-i patsientidele ohutu[201]. See jäi lahtiseks, kas see on piisav mutantse SOD1 toksiliste mõjude pikaajaliseks mahasurumiseks, kuigi manustamine näis olevat ohutu.

Teatatud on ainult mõnest lumbaalpunktsiooniga seotud kõrvaltoimest[201]. Kaks esimest osa (faas 1/2) ei olnud peamiselt mõeldud motoorse funktsiooni hindamiseks. Kuid nad näitasid, et see ravi võib aeglustada haiguse progresseerumist ja parandada elujõulisuse ja käeshoitavate dünamomeetria testide tulemusi [201]. Neid toimeid on uuritud 2019. aasta mais alanud 3. faasis, et hinnata kliinilist efektiivsust.

Kaasatud olid igat tüüpi SOD1 mutatsioonid ja sümptomaatiliste ALS-i patsientide raskusastmed. Et uurida BIIB067 terapeutilisi toimeid sümptomiteeelsetel ALS-i patsientidel, alustati 17. mail 2021 (NCT04856982) taas platseebokontrolliga 3. faasi uuringut (mis on praegu värbamise staatuses). Esmane eesmärk on hinnata BII067 efektiivsust sümptomaatilise ALS-SOD1 kõrgenenud neurofilamentide tasemega patsientidel.

Teisesed eesmärgid hõlmavad ohutuse, farmakodünaamika ja ravivastuse biomarkerite hindamist. Eeldatav õppetöö lõpetamise kuupäev on 2027. aasta teine ​​pool.

C9ORF72

Vähemalt Euroopas ja USA-s on nii ALS-i kui ka frontotemporaalse dementsuse (FTD) kõige levinum geneetiline põhjus GGGGCC (G4C2) heksanukleotiidi korduse laienemine avatud lugemisraami 72 (C9ORF72) geenis, mis on lokaliseeritud kromosoomis 9.

See mutatsioon moodustab ligikaudu 34% fALS-i juhtudest ja peaaegu 25% perekondlikest FTD juhtudest (C9ALS/FTD) Euroopa populatsioonides [302, 334]. Tervetel inimestel leidub kuni 25 G4C2 kordust, samas kui C9ALS/FTD patsientidel esineb sadu kuni tuhandeid kordusi [60, 245, 253].

Laiendus asub intron1-s, mis sisaldab ka C9ORF72 teise transkripti promootorpiirkonda [161, 204, 205]. Seega vähenesid vastava teise transkriptsioonitasemed sellistel patsientidel vähenenud C9ORF72 valgu tasemeni.

Kuid see sisemine laienemispiirkond tõlgitakse ka valgu biosünteesi mittekanoonilise vormi kaudu (korduv-seotud mitte-AUG [RAN] translatsioon) [15, 212, 335]. Põhineb RNA-kolde või hälbivate RNA-de ja toksiliste homopolümeersete dipeptiidide kordusvalkude (DPR-de) tootmine RAN-i translatsiooni kaudu [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], näib, et toimub GOF-mehhanism.

On teada, et antisenss-RNA-kolded eraldavad RNA-d siduvaid valke (RBP-sid), mis viib RBPsinile vastavate neuronite LOF-i [163, 168, 189]. C9orf72 vähenemine isoleeritud hiire motoneuronites põhjustab muutusi aksonite kasvus ja presünaptilises diferentseerumises[278].

Seda fenotüüpi täheldatakse ka C9ORF72 ALS-patsientide indutseeritavates pluripotentsetes tüvirakkudes (iPSC) pärinevates motoneuronites ja see sarnaneb mõne SMA rakukultuuri mudelites täheldatud muutustega. Nende leidude põhjal on C9ORF72 patsientidele pakutud välja kombineeritud terapeutiline lähenemine, mis summutab G4C2-korduvaid RNA-sid ja suurendab samaaegset C9ORF72 ekspressiooni geeniteraapia abil [101].

ASOBIIB078, mis on suunatud C9ORF72 transkriptide senssahelale, mis sisaldab heksanukleotiidi G4C2 kordust, on ohutuse ja talutavuse suhtes testitud 1. faasi kliinilises uuringus täiskasvanud C9ORF72 ALS-i patsientidega (NCT03626012).

Uuring on endiselt aktiivne, hinnanguliselt lõppeb 2021. aasta lõpp. Uuringule hakkas juba järgnema 1. faasi laiendusuuring (NCT04288856), et hinnata BIIB078 kasutamise pikaajalist ohutust, talutavust, farmakokineetikat ja mõju haiguse progresseerumisele varem ravitud C9ORF72 patsientidel. . Uuring on endiselt registreerimisel, hinnanguliselt lõpeb see 2023. aasta keskel.

FUS

Mutatsioonid FUS/TLS-is (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) on haruldaste offALS-i ja FTD vormide geneetiline põhjus [35, 162, 303, 304]. FUS-i mutatsioonid esinevad 4% fALS-i patsientidest ja vähem kui 1% sALS-i patsientidest [61, 334], kellel on autosomaalne domineeriv pärilikkus.

Üldlevinud DNA-d/RNA-d siduv valk FUS lokaliseerub füsioloogilistes tingimustes valdavalt tuuma [333]. FUS on seotud DNA parandamisega [313], kuid toimib ka RNA-d siduva valguna RNA metabolismi mitmes aspektis, sealhulgas transkriptsiooniregulatsioon [188, 288], alternatiivne splaissimine [121, 135, 164, 252], mRNA transport [96], mRNA stabiilsus [145, 297, 327] ja mikroRNA biogenees [105, 213].

FUS-i agregatsioonist ja tsütoplasmaatilisest valest lokaliseerimisest tingitud toksilised GOF ja LOF mängivad rolli FUS-ALS/FTD patogeneesis [150]. Aspetsiifilise FUS-i mutatsiooni (P525L) põhjustatud ALS-i jaoks on algatatud ASO-põhine terapeutiline lähenemine, mis on seotud juveniilse algusega ALS-i agressiivse vormiga. Selliste FUS-ALS-i patsientide puu on saanud Jacifuseni, isikupärastatud ASO [13].

FUS-ALS-i patsient, kellel olid juba tekkinud hingamisprobleemid, sai seda personaliseeritud ASO-ravi ja suri aasta hiljem [14]. Selle juhtumi esialgsed tulemused viitavad sellele, et kahjulikud mõjud võivad ilmneda ka metsiktüüpi FUS-transkripti kukutamisel. FUS interakteerub RNA-d siduva valguna umbes 5500 geeni transkriptidega [164].

Seega võib FUS-i katkestamine ASO-meetodi abil häirida pikkade intronitega RNA-de käivet, millest paljud kodeerivad eriti sünaptilisi valke [164]. Selliste transkriptide ja vastavate valkude, näriliste primaarsete neuronite alareguleerimine põhjustab morfoloogilisi muutusi, nagu laienenud kasvukoonused [225], lühemad neuriidid [134, 225], ebanormaalsed dendriitide selgroog [95, 327] ja muutunud neurotransmissioon [297].
In vivo põhjustab FUS-i katkestamine hiire hipokampuse neuronites nii suurenenud fosfo-tau akumulatsiooni kui ka neurogeneesi vähenemise ja seega FTD-sarnase fenotüübi [134, 297]. Need andmed nõuavad lõppkokkuvõttes suuremaid jõupingutusi selliste ravimite uurimisel, mis on konkreetselt suunatud FUS-i ekspressioonile.

Jacifuseni on kavas anda veel kaheksale FUS-mutatsioonidega patsiendile (Figueiredo, M. (2020) – Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, juurdepääs 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -koostöö-fondid-eksperimentaalteraapia-haruldaste haigustega patsientidele/). Kavas on täiendavad katsed ION3763-CS1-ga, mis sihib ka seda FUS-i mutatsiooni.

Sellesse uuringusse värbamine algab 2021. aasta juunis ja seni puuduvad kliinilised andmed. SOD1-, C9ORF72- ja FUSALS-i asjakohased geeniteraapiad on kujutatud joonisel 4.

Geneetilised modifikaatorid ALS-is

Ataksiin-2 on ATXN2 geeni poolt kodeeritud valk. Polüglutamiini trakti laienemine inimese ATXN2 geenis põhjustab 2. tüüpi spinotserebellaarset ataksiat (SCA2) [131, 238, 262]. SCA2 iseloomustab neuronaalne degeneratsioon väikeajus ja madalamas oliiviõlis, mis põhjustab ataksiat, parkinsonismi ja dementsust. Rohkem kui kümme aastat tagasi avastati, et see CAG korduv laienemine on seotud suurema ALS-i riskiga [76].

Alates 2017. aastast on teada, et ASO-meetodite kaudu vähendatud ataksiini-2 tase pikendab TDP-43-ALS-hiiremudeli[21] eluiga ning vähendab funktsionaalseid ja käitumuslikke defekte.

2020. aasta septembris alustati ALS-patsientide värbamist ATXN2 geenis CAG laienemisega või ilma selleta, et hinnata Ataxin -2 ASO BIIB105 ohutust, talutavust ja farmakokineetikat. Uuringu eeldatav lõpukuupäev on 2023. aasta veebruar. uuring on loetletud aadressilhttps://Clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com