Neuronide ja gliiarakkude vaheline läbirääkimine oksüdatiivse vigastuse ja neuroprotektsiooni korral, 3. osa

4. Mikrogliia

4.1. Mikrogliia ajus

Microglia, millel on arvukalt peeneid ja liikuvaid protsesse, mis uurivad parenhüümi keskkonda, moodustavad ligikaudu 10% kesknärvisüsteemi rakkudest. Igal mikrogliiarakul on oma territoorium, mille läbimõõt on ligikaudu 50 µm [66].

Microglia on teatud tüüpi närvirakud, mis mängivad meie ajus olulist rolli. Nad eemaldavad neuronite ümbrusest jääkaineid, säilitavad neuronite tervist ja hõlbustavad neuronite vahelist suhtlust, mis kõik on mälu säilitamiseks vajalikud.

Mikrogliia hulgas on teatud tüüpi rakke, mida nimetatakse "astrotsüüdiks", millel on eriline kuju ja funktsioon. Nad jälgivad ja reguleerivad neuronite vahelisi ühendusi, aidates meie ajul teavet tõhusamalt töödelda. See sarnaneb arvutiruumi administraatoriga, kes jälgib pidevalt võrgukaablite ja -kaablite ühenduse olekut, et tagada kogu võrgu sujuv liikumine.

Uuringud näitavad, et mikrogliia osaleb ka õppimis- ja mäluprotsessis. Need vabastavad neurotransmittereid, hõlbustavad neuronite vahelist suhtlust ning parandavad mälu konsolideerimist ja taastamist. Samal ajal võib mikrogliia soodustada ka uute ühenduste teket neuronite vahel, parandades seeläbi mäluvõimet.

Seetõttu on mälu säilitamisel võtmetähtsusega mikrogliia tervise ja arvu säilitamine ajus. Saame edendada mikrogliia teket ja säilimist, pöörates tähelepanu toitumisele, treenides õigesti ja säilitades hea mentaliteedi. Ainult mikrogliia head funktsiooni säilitades võivad meie ajud püsida noorena, tervena ja tugevana. Mälu paraneb loomulikult. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

Mikrogliia, mida nimetatakse kesknärvisüsteemis elavateks makrofaagideks, on pikaealised ja isemajandavad rakud. Terves ajus on mikrogliadel hargnenud morfoloogia ja nad on "vaikses" või "puhkavas" [67].

Mikrogliia protsessid läbivad pidevaid pikendamise ja eemaldamise tsükleid, skannivad oma keskkonda aju homöostaasi häirete suhtes ja süstemaatiliselt sünapsi, et jälgida ja reguleerida neuronaalset aktiivsust spetsiifilise signaalimismehhanismi kaudu [68, 69]. Mikrogliia muudab aju patoloogilise seisundi ajal oma morfoloogiat puhkeolekust reaktiivseks amööboidseks olekuks.

Reaktiivsetel mikrogliiadel, mis arenevad fagotsüütiliseks või amööboidseks mikrogliaks, on suurenenud raku keha suurus, vähem protsesse, vähenenud protsessi pikkus ja hargnemine ning suurenenud arv ja proliferatsioon, mis näitab morfoloogia ja funktsiooni vahelist tihedat seost [70–73] (joonis 2).

Microglia on keskkonnasignaalide suhtes väga tundlikud ja reageerib oma homöostaatilise fenotüübi säilitamisele haiguse- ja ajupiirkonnaspetsiifilisel viisil. Valge ja halli aine mikrogliadel on erinev immuunregulatsioon; ajukoorega seotud mikroglia mängib rolli neurodegeneratsioonis ja valgeainega seotud mikroglia de-/remüelinisatsioonis [74].

Tavaliselt pärsib neurotransmitteri retseptorite aktiveerimine mikrogliia põletikulist aktivatsiooni ja pärsib ebanormaalsete molekulide tootmist ja füsioloogiliste molekulide ebanormaalset kontsentratsiooni.

Kui mikroglia on aktiveeritud ajukahjustuse või nakkuse korral, käivitab see immuunvastuse ja toodab mitmeid tsütokiine, kemokiine ja kasvufaktoreid ning reguleerib üles rakupinna retseptorite, nagu teemaksu sarnased retseptorid (TLR), fagotsüütretseptorid, püüdurretseptorid ja mitmesugused komplemendifaktorid, ekspressiooni. 75,76]. Microglia ekspresseerib mitmeid neurotransmitteri retseptoreid, sealhulgas GABA, glutamaati, dopamiini ja noradrenaliini [66, 77].

4.2. Mikrogliia oksüdatiivse vigastuse korral

Oksüdatiivse stressi ajal toodavad aktiveeritud mikrogliia mitmeid põletikumediaatoreid, sealhulgas NO ja superoksiidi, mis läbivad vabalt rakumembraani ja toimivad signaalmolekulidena.

NO ja superoksiid võivad moodustada peroksünitriti, mis põhjustab DNA fragmenteerumist ja lipiidide oksüdatsiooni ning kutsub esile neuronite surma [78, 79]. Kultiveeritud mikrogliia puhul indutseerib superoksiidi tootmist, mida katalüüsivad nitraadid/nitritid (NOx), forboolester ja NO tootmist stimuleerib iNOS indutseerimine pärast töötlemist bakteriallipopolüsahhariidiga (LPS) ja interferoon- (IFN) [80,81 ].

iNOS-i ekspressioon pärast intrarahippokampaalset ravi LPS-ga indutseeriti mikrogliiates kiiremini kui inastrotsüüdid ja iNOS-i indutseerimiseks mikrogliataanis astrotsüütides oli vaja madalamat LPS-i kontsentratsiooni [82, 83].

Lisaks on arginiin NOS-i hästi tuntud füsioloogiline substraat. Aktiveeritud mikrogliia ebapiisava koguse arginiiniga põhjustab iNOS-i vahendatud NO ja superoksiidi tootmist, mis moodustavad toksilise peroksünitriti [84]. Ainuüksi iNOS-i indutseerimine või NOx aktiveerimine ei põhjusta mikrogliiale olulist kahju, kuid samaaegne superoksiidi ja NO tootmine NOx ja iNOS-i poolt võib kahjustada mikrogliat [85, 86].

Aktiveeritud mikrogliiates, mis tekitavad NOx aktiveerimisel superoksiidi, lähevad hapniku ja H2O2 tasemed kiiresti tasakaalust välja ja võivad mõjutada mikrogliia funktsioone.ROS hõlbustab fagotsütoosi amööboidsete mikrogliiarakkude poolt ja suurendab vesiikulite moodustumist, mida täheldati mikrogliiarakkude töötlemisel H2O2-ga [87]. Mikrogliiast saadud ROS võib kahjustada külgnevaid ajurakke.

Seetõttu on mikrogliia proliferatsioon ja ROS-i tootmine potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid, mis võivad kaitsta aju oksüdatiivsete kahjustuste ja neurodegeneratiivsete haiguste eest [88].

4.3. Microglia-vahendatud antioksüdantne kaitse

ROS-i oksüdatiivse stressi vältimiseks sisaldavad mikroglia raku kõrget GSH kontsentratsiooni ning ekspresseerivad ja reguleerivad üles erinevaid antioksüdantseid ensüüme, sealhulgas SOD, GPx, GR ja katalaasi.

Fluorestsentsiga märgistatud ajurakukultuurid näitasid, et mikrogliia ekspresseerib roti ajus kõrgemat GSH taset kui teised rakutüübid [89]. See rakusisese GSH kõrge kontsentratsioon mikrogliias aitab kaasa selle antioksüdantsele kaitsesüsteemile radikaalide ja peroksiidide poolt vahendatud kahjustuste vastu. TNF-ga stimuleeritud mikrogliia kultuurid näitasid kaks korda rohkem GSH-d kui stimuleerimata mikrogliia kultuurid [90].

Kuid raku GSH sisaldus oli madalam LPS / IFN-ga töödeldud mikrogliia puhul, mis indutseerib iNOS-i tootmist, kuid mitokondriaalne GSH sisaldus ei muutunud [91]. Seega on mikrogliaalsel GSH-l binaarne efekt, mille korral see suureneb GSH sünteesi paranemisel ja väheneb GSH tarbimise kiirendamisel, olenevalt stimulatsiooni tüübist.

SOD-d, teist antioksüdantset ensüümi, täheldati immunotsütokeemilise värvimisega aktiveeritud mikroglias pärast kinoliinhappega töötlemist, kuid seda ei tuvastatud mikrogliia puhul basaaltingimustes [92, 93]. MnSOD spetsiifiline aktiivsus on kultiveeritud mikrogliades vastavalt 20 ja 4 korda kõrgem kui kultiveeritud astrotsüütides ja oligodendrotsüütides [94]. Oksüdatiivse stressi esilekutsumiseks LPS/IFN-i või TNF-ga töödeldud mikrogliatriumis reguleeriti mitokondriaalset MnSOD-i ekspressiooni üles, mis parandas rakkude võimet lagundada mitokondriaalset superoksiidi [90,95].

Suurenenud SOD aktiivsus aktiveeritud mikrogliia korral vähendab rakukahjustuse riski superoksiidist pärinevate hüdroksüülradikaalide ja peroksünitriti poolt. GSH peroksüdaaside (GPx) ülesreguleerimine mikrogliias on samuti oluline mehhanism oksüdatiivse stressi vastu. GPx ja GSH reduktaasi (GR) spetsiifiline aktiivsus on mikrogliia puhul oluliselt kõrgem kui neuronites [96–98].

Siiski oli katalaasi spetsiifiline aktiivsus mikrogliia puhul sarnane ja/või veidi madalam kui teistes ajurakutüüpides, sealhulgas neuronites, astrotsüütides ja andoligodendrotsüütides [97, 99]. Kuigi mikrogliia GSH disulfiid (GSSG) suureneb pärast kokkupuudet H2O2-ga peaaegu 30% -ni raku GSH koguarvust, on mikrogliia GSSG põhitingimustes vaevu tuvastatav [98 100].

5. Neuron-Glia Crosstalk antioksüdantide kaitsemehhanismis

Neuronid sõltuvad pidevast glükoosi ja hapniku tarnimisest väljastpoolt aju verevoolu kaudu, kuigi nad ei puutu otseselt kokku mikroveresoontega. Kuid 99% aju kapillaaride pinnast on kaetud astrotsüütide ots-jalgade protsessidega, mis näitab, et neuronid peavad astrotsüütidega suhtlema, et saada tserebraalsest vereringest olulisi materjale [101].

Astrotsüütide ja neuronite vaheline läbirääkimine on oluline neuronaalse kaitse jaoks ROS-i vastu. Aktiveeritud astrotsüütidel on kahepoolsed omadused, näiteks A1 ja A2 astrotsüüdid. A1 astrotsüüdid põhjustavad neuronite kadu, soodustades põletikku NF-kBraja kaudu, mis kaotab võime kaitsta neuroneid ja kontrollida sünaptogeneesi [102, 103].

A2 astrotsüüdid soodustavad neuronite ellujäämist Januse kinaasi/signaalimuunduri ja transkriptsiooni 3 (JAK-STAT3) signaaliraja aktivaatori kaudu, reguleerides neurotroofseid tegureid [104]. Neuronid toodavad glutamaati, mis stimuleerib askorbaadi vabanemist astrotsüütidest glutamatergilise aktiivsuse ajal ja seejärel sünaptilise aktiivsuse käigus. neuronid pärsivad glükoosi tarbimist ja stimuleerivad laktaadi transporti.

Neuronite ja astrotsüütide vahelist antioksüdantset ja metaboolset vastasmõju on kirjeldatud joonisel 3. Astrotsüüdid vastutavad neuronite hooldamise ja toetamise eest, reguleerides oksüdatiivset stressi GSH tootmise ja glükoosi laktaadiks muundumise kaudu, mis tagab neuronite energeetilise toe [105]. Sisemine antioksüdant GSH , mida toodetakse nii neuronites kui ka astrotsüütides, toimib sõltumatu ROS-i püüdjana ja antioksüdandi substraadina. Neuronaalsed rakud sõltuvad astrotsüütidest pärinevast GSH-st, näiteks neuronid sõltuvad GSH prekursori ümbersuunamisest astrotsüütidelt neuronitele. Tsüsteiin on GSH sünteesi kiirust piirav substraat ja rakuväline tsüsteiin oksüdeerub kergesti tsüstiiniks [53].
Tsüstiini omastamine toimub astrotsüütides tsüstiini/glutamaadi vahetustransporteri kaudu ja seejärel redutseerivad astrotsüüdid tsüstiini tagasi tsüsteiiniks GSH sünteesiks. GSH reageerib otseselt ROS-iga või toimib GSH S-transferaasi või GSH peroksidaasi substraadina [50]. Ekstratsellulaarsete tsüstiinide kui tsüsteiini prekursori tõhusaks kasutamiseks sõltuvad neuronid tsüsteiini varustamisel astrotsüütidest, kuigi neuronid suudavad sünteesida GSH-d [54, 106].

On näidatud, et neuronaalsed GSH tasemed on märkimisväärselt kõrgemad, kui neid kasvatatakse koos astrotsüütidega [107]. H2O2-indutseeritud oksüdatiivse stressi korral kaitseb noradrenaliiniravi neuroneid, suurendades astrotsüütide GSH pakkumist neuronitesse, stimuleerides astrotsüütides beeta3-adrenoretseptorit [108]. Teised neuronite ja astrotsüütide vahelised interaktsioonid, mis on seotud antioksüdantse toimega, hõlmavad astrotsüütide ja neuronite laktaadi süstikut ja askorbaadi ringlussevõttu [55]. Astrotsüütidel on ülioluline roll neuronaalse aktiivsuse ja aju glükoosi omastamise ühendamisel anastrotsüüdi-neuroni laktaadisüstiku kaudu [109].

Neuronaalne aktiivsus käivitab glükoosi metabolismi inastrotsüüdid; glükoos muundatakse glükolüüsi teel püruvaadiks ja laktaadiks, mis vabaneb astrotsüütidest ja mille neuronid võtavad oksüdatiivseks fosforüülimiseks. Ajus koondunud askorbaat vabaneb gliaalreservuaaridest rakuvälisesse ruumi ja neelab neuronite poolt. Tugevalt aktiveeritud neuronid genereerivad ROS-i, mis oksüdeerivad askorbaatdehüdroaskorbiinhapet (DHA) ja eemaldavad ROS-i askorbaadi omastamisel [110, 111].

Joonis 3. See diagramm kujutab neuronite ja glia läbirääkimist, mis osalevad neuroprotektsioonis ja antioksüdantide kaitsemehhanismis. Astrotsüütide neuron: astrotsüüdid sisaldavad mitmesuguseid antioksüdantmolekule, sealhulgas glutatiooni (GSH), askorbaati, E-vitamiini (VE) ja ROS-i detoksifitseerivaid ensüüme. , nagu GSH S-transferaas, GSH peroksidaas, tioredoksiini reduktaas ja katalaas.

Astrotsüüdid projitseerivad jalgade otsaprotsessid aju kapillaaride pinnale, nii et astrotsüüdid kontrollivad molekulide ja rakkude liikumist veresoonte sektsioonide ja aju vahel. Laktaadisüstikus toetavad astrotsüüdid neuroneid, reguleerides glükoosi muundumist laktaadiks, mis tagab neuronite energeetilise toe. Neuronaalne aktiivsus käivitab astrotsüütides glükoosi metabolismi. Glükoos muudetakse glükolüüsi teel püruvaadiks ja laktaadiks, mis vabaneb astrotsüütidest ja neelavad neuronid (sinine nool).

Astrotsüüdid võivad sünteesida GSH-d Nrf2 aktiveerimise kaudu ja GSH-i prekursoreid neuronitesse GSH sünteesiks. Astrotsüüdid vabastavad GSH rakuvälisesse ruumi ja neuronid võtavad GSH-d otse või kasutavad ekstratsellulaarset neuronaalset aminopeptidaasi N glütsiini ja tsüsteiini moodustamiseks (must nool). Glutamaadi omastamise ja ringlussevõtu käigus siseneb sünaptilisest ruumist glutamaat EAAT kaudu astrotsüütidesse ja muundatakse glutamiini süntetaasi (GS) toimel inaktiivseks glutamiiniks. Pärast vabanemist ja neuronitesse importimist saab glutamiini uuesti glutamaadiks muuta (punane nool).

Taaskasutatud askorbaat võib ROS-i otseselt eemaldada ja toimida oksüdeeritud vE ja GSH ringlussevõtu kofaktorina. Astrotsüüdid koguvad dehüdroaskorbiinhapet (DHA), askorbaadi oksüdatsiooniprodukti, ekstratsellulaarsest ruumist ja suunavad selle tagasi toaskorbiinhappe. Astrotsüüdid püüavad kinni ja transpordivad üleliigse ekstratsellulaarse K+ astrotsüütide süntsüütiumi Na+/K+ ATPaasi kaudu. Glutamaadi tsüsteiini ligaasi (GCL) indutseerimine nrf2 suurendab GSH sünteesi astrotsüütides ja seejärel eksporditakse GSH rakuvälisesse keskkonda.

Astrotsüüdid osalevad ka metallide sekvestreerimises ajus, et vältida vabade radikaalide teket redoksaktiivsete metallide poolt. Microglia-neuron: Microglia sisaldab kõrget raku GSH kontsentratsiooni ning ekspresseerib ja reguleerib üles erinevaid antioksüdantseid ensüüme. Klassikaliste antioksüdantsete valkude ekspressiooni kontrollib Nrf2 inmicroglia. Heemi oksügenaas-1 (HO-1), antioksüdantne ensüüm, mida reguleerib Nrf2, pärsib NOX2 aktivatsiooni.

Fraktalkiini (FKN) ekspresseeritakse valdavalt neuronaalsetes rakkudes ning mikrogliia ja neuronid ekspresseerivad eranditult fraktalkiini retseptorit (CX3CR1); see on huvitav kommunikatsiooni signaaltelg. Lühendid: ARE, antioksüdantide vastuse element; ASC, askorbaat; ApoE, apolipoproteiin E; xCT, tsüsteiin-glutamaadi vahetaja; Cys, tsüsteiin; DHA, dehüdroaskorbiinhape; DMT1, kahevalentne metalli transporter; EAAT, ergastav aminohapete transporter; mFKN, membraaniga ankurdatud fraktalkiin; sFKN, lahustuv fraktalkiin; CX3CR1, fraktalkiini retseptor; Glc, glükoos; GLUT, glükoosi transporter; Glu, glutamaat; Gln, glutamiin; GSH, glutatioon; GCL, glutamaat-tsüsteiini ligaas; GS, glutamiini süntetaas; GLAST, glutamaadi aspartaadi transporter; GLT1, glutamaadi transporter 1; Gly, glütsiin; HO-1, heemoksügenaas-1; JNK, c-Jun aminoterminaalne kinaas; LRP, lipoproteiiniretseptoriga seotud valk; MCT, monokarboksülaadi transporter; Nrf2, tuumaerütroidiga seotud faktor 2; pür, püruvaat; SVTC-2, naatriumist sõltuv transporter; TRPC, kanooniline mööduv retseptori potentsiaal.

Neurotransmitterites kutsub glutamaadiga liigne stimulatsioon esile eksitotoksilisuse, mis on seotud paljude ajuhäirete patogeneesiga. Astrotsüüdid kasutavad kahte peamist transporterit, ergastavat aminohappe transporterit1 (EAAT1) / glutamaadi aspartaadi transporterit (GLAST) ja EAAT2 / glutamaadi transporterit-1 (GLT1), et omastada glutamaadi ja tagastada glutamaat neuronitesse väljakujunenud glutamaadi-glutamiini kaudu. tsükkel, mis hõlmab astrotsüütide spetsiifilist ensüümi glutamiinsüntetaas (GS), mis muudab glutamiini glutamaadiks.

Kui glutamiini ei muudeta tagasi glutamaadiks, kahanevad glutamaadi kogumi inpresünaptilised terminalid kiiresti ja ergastav neurotransmissioon katkeb [112, 113]. GABAergiliste neuronite ebapiisav varustamine glutamiiniga kutsub esile GABAergilise düsfunktsiooni [114, 115]. Astrotsüütides sisalduv glutamiin on GABAergic neuronites GABA täiendamiseks glutamaadi dekarboksülaasiga, mida tuntakse GABA-glutamiini tsüklina, kriitilise tähtsusega [116].

Neuronaalne aktiivsus ja aktsioonipotentsiaalid suurendavad ekstratsellulaarset K+ piiratud ruumides ja põhjustavad ülierututavaid membraanipotentsiaale, kui puuduvad ranged regulatsioonimehhanismid [117]. Astrotsüütidel on palju membraani K+ kanaleid ja kõrge K+ läbilaskvus [118,119]. Astrotsüüdid hõivavad ja transpordivad üleliigse ekstratsellulaarse K+ Na+/K+ ATPaasi kaudu aastrotsüütilisse süntsüütiumi.

Astrotsüüdid reguleerivad ka Ca2+ kontsentratsiooni neuronites astrotsüütilise kaltsiumi signaaliülekande ja astrotsüütide-neuronite läbirääkimise kaudu. Neuronaalne aktivatsioon, mis kutsub esile ekstratsellulaarse Ca2+ vähenemise, kutsub esile Ca2+ kaudu ajaruumilised muutused. /Na+vahetaja astrotsüütides ja genereerib astrotsüütide Ca2+ laineid, mis levivad tsütoplasmast rakuvälisesse ruumi [120,121].

Astrotsüüdid on samuti väga mehaaniliselt tundlikud ja sünaptilisest aktiivsusest tingitud ekstratsellulaarse Ca2+ vähenemine viib ATP vabanemiseni astrotsüütidest konneksiin 43 poolkanalite avanemise kaudu [122–124]. Neuronaalne aktiivsus võib astrotsüütides esile kutsuda metaboolseid muutusi kahekordselt. Na+ ja Ca2+ signaaliülekanne, mis käivitab neuronite funktsiooni toetamiseks glükoosi mobilisatsiooni ja glükolüüsi. Astrotsüütide metabolism korreleerub neuronite suurte metaboolsete vajadustega [125,126].

For more information:1950477648nn@gmail.com