Isoflavoonide terapeutiline potentsiaal rõhuasetusega Daidzeinil

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

1 Farmaatsiaosakond, Rahvuskaardi tervishoiuministeerium, Riyadh, Saudi Araabia
2 Fütokeemia uurimiskeskus, Shahid Beheshti meditsiiniteaduste ülikool, Teheran, Iraan
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Tšiili
4 Molekulaarbioloogia ja farmakogeneetika keskus, teaduslik ja tehnoloogiline bioressursside tuum, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Tšiili
5 Lodzi Tehnikaülikooli keskkonnabiotehnoloogia osakond, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Poola
6 Amriti ülikoolilinnak, Tribhuvani ülikool, Katmandu, Nepal
7 Ida-meditsiini ja kirurgia osakond, meditsiiniteaduste direktoraat, GC ülikooli Faisalabad, Pakistan
8 Tervisejuhtimise instituut, Dow Terviseteaduste Ülikool, Karachi, Pakistan
9 Toitumis- ja dieteetikaosakond, farmaatsiateaduskond ja tervisliku eluviisi keskus, Concepcióni ülikool, 4070386 Concepción, Tšiili
10 Translational Research in Aging and Longevity (TRIAL Group), Baleaari saarte terviseuuringute instituut (IdISBA), 07122 Palma, Hispaania
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 0712 of Palm2Departin21. Sivas Cumhuriyeti ülikooli loodusteaduskond, 58140 Sivas, Türgi
13 Mesinduse arendamise rakendus- ja uurimiskeskus, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Türgi
14 Porto ülikooli arstiteaduskond, Alameda professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
15 Terviseuuringute ja innovatsiooni instituut (i3S), Porto ülikool, 4200-135 Porto, Portugal
16 Terviseteaduste ja -tehnoloogiate uurimis- ja täiendkoolituse instituut (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugal 17 Molekulaarbioloogia ja geneetika osakond, loodus- ja kunstiteaduskond, Bingoli ülikool, Bingol 1200 , Türgi 18 Chemical and Biochemical Processing Division, ICAR – Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, India 19 Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Sissejuhatus

Toitained sisaldavad spetsiifiliste taimse päritoluga bioaktiivsete komponentide valikulisi kombinatsioone, millel on tuntud ravivad, haigusi ennetavad ja/või tervist parandavad omadused. Selliste ühendite hulka kuuluvad polüfenoolid, karotenoidid,flavonoidid,isoflavonoidid, terpenoidid, glükosinolaadid, fütoöstrogeenid ja fütosteroolid. Nende fütokemikaalide uuringud on näidanud ka positiivset farmakoloogilist toimet inimeste tervisele [1]. Mis puutub fütokemikaalilistesse allikatesse ja mis puutub isoflavonoidide allikatesse, siis on aktiivsete isoflavoonide genisteiini ja daidzeiini peamised allikad sojaoad ja muud liblikõielised taimed [2]. Daidzeiin [7-hüdroksü-3-(4-hüdroksüfenüül)-4H-1-bensopüraan-4-one] (joonis 1) on looduslikult esinev fütoöstrogeen, mis sobib mittesteroidsete östrogeenide kategooriasse [3] ja millel on palju farmakoloogilisi toimeid, nagu antihemolüütiline, antioksüdant. japõletikuvastanetegevused [4, 5]. Daidzeiini võib leida sojast saadud toiduainetes, nagu sojapõhised imiku piimasegud, sojajahu, tekstureeritud sojavalk, sojavalgu isolaadid, tofu, tempeh ja miso. Lisaks kasutatakse sojajahu muude jahude, sealhulgas nisu, riisi ja maisi rikastamiseks. Daidzeiini sisaldus nendes toodetes on üsna erinev, st daidzeiini kogus on 22 mg pooles tassis misos, 15 mg 3 untsis tempehis, 8 mg 3 untsis tofus ja 7 mg ühes tassis sojapiimas. [6]. Daidzeiini keemiline struktuur on analoogne imetajate östrogeenidega, muutes selle paljutõotavaks kandidaadiks kahel eesmärgil, asendades/takistades selliseid hormoone ja neile vastavaid retseptoreid. Seega võib daidzeiin olla terapeutiline strateegia östrogeenist sõltuvate terviseseisundite, nagu rinna- [7] ja eesnäärmevähi [8], diabeedi, osteoporoosi ja südame-veresoonkonna haiguste (CVD) [9] puhul. Daidzeiinil on aga ka teine ​​östrogeeniretseptorist (ER-) sõltumatu bioloogiline toime, näiteks võime vähendada oksüdatiivseid kahjustusi, reguleerida immuunreaktsiooni [10] ja indutseerida.apoptoos, mis on otseselt seotud nende vähivastase toimega [11]. Seega muudavad sellised tegevused koos minimaalse toksilisusega daidzeiinist ravimite väljatöötamise jaoks lubadusühendi. Selles mõttes on käesoleva ülevaate eesmärk anda põhjalik ülevaade daidzeiini võimalikust kasutamisest teatud koormavate inimeste terviseseisundite ennetamiseks või raviks. Esiteks keskendume Zeini farmakodünaamikale ja selle kasutamise praegustele piirangutele. Seejärel kirjeldame lühidalt mõningaid kavandatud toimemehhanisme ja lõpuks vaatame läbi selle mõju inimeste tervisele, näidates selle valdkonna uusimaid uuringuid, nimelt keskendudes selle võimele leevendada menopausijärgseid sümptomeid ning selle võimalikke vähi- ja vananemisvastaseid omadusi.

Daidzeini farmakodünaamika

Daidzeiini leidub valdavalt sojas ja paljudes kääritamata toitudes mitte ainult daidsiini, glükosiidkonjugaadi [12, 13], vaid ka atsetüülglükosiidi ja aglükooni [14] kujul. Daidziin ei imendu soolestikus otse ja selle asemel tuleb see peensoole glükosidaaside [16] toimel hüdrolüüsida aglükooniks daidzeiiniks [15]. Inimese soolestiku bakterid, sealhulgas dihüdrodaidseiin [15], equol ja O-desmetüülangolensiin (O-DMA, metaboliit, millel puudub östrogeenne aktiivsus) imenduvad või metaboliseeritakse erinevat tüüpi metaboliitideks (joonis 2) [17]. . See soolestiku biotransformatsioon toimub mitmete reaktsioonide kaudu, nagu redutseerimine, metüülimine ja demetüleerimine, hüdroksüülimine ja C-tsükli lõhustamine [18]. I ja II faasi ensüümide toimel metaboliseeritakse imendunud aglükoon peamiselt glükuroniidi derivaatideks ja vähemal määral sulfaaditud konjugaatideks [19–21]. Seejärel saab neid metaboliite maksas edasi metaboliseerida või erituda sapi ja taaskasutada [22]. Lõpuks dekonjugeeritakse nii imendumata daidzeiin kui ka sapiteede derivaadid, mis jõuavad käärsoole, bakteriaalsed ensüümid ja seejärel reabsorbeeritakse või metaboliseeritakse [18, 22–25]. Daidzeiini imendumise, biosaadavuse, jaotumise ja eritumise uuringud on endiselt piiratud [15, 26, 27], seni saadud andmed näitavad väikese piigi tekkimist plasmas umbes 1 tund pärast allaneelamist, kusjuures daidzeiin imendub peensooles. [28]. Konjugaatide ringlussevõtu ja käärsoole neeldumise tõttu ilmneb suurem tipp 5-8 h pärast. Huvitaval kombel võib daidzeiini leida plasmast enamasti konjugeeritud kujul ja väikese osa aglükooni kujul [29]. Kliiniline uuring näitas, et daidzeiini allaneelamine glükosiidi kujul annab suurema biosaadavuse kui aglükooni vormi tarbimine [30], samas kui eelmine uuring näitas vastupidiseid andmeid [31]. Neid vastuolulisi tulemusi võib seletada tüübi erinevustegaglükosiididvõi teiste isoflavoonide mõju nende ainevahetusele [32]. Vaatamata nendele uuringutele näib, et daidzeiin saavutab maksimaalse kontsentratsiooni plasmas ligikaudu 7 tundi pärast allaneelamist [33], mis näib olevat otseselt seotud selle keerulise imendumisprotsessiga. Lõpuks Setchelli jt uuring. [33] viitas sellele, et peaaegu kogu daidzeiin imendub ja metaboliseerub kiiresti, kuna eritumine väljaheite ja uriiniga oli minimaalne, kuigi kuni 30 protsenti tarbitud daidzeiinist võib uriiniga tuvastada. Mis puudutab daidzeiini ja ka teiste isoflavoonide bioloogilist aktiivsust, siis see sõltub suuresti nende biotransformatsioonist ning daidzeiini metabolismis on leitud suuri erinevusi inimeste, rottide ja hiirte vahel, mis viitab sellele, et mitte kõik daidzeiini ja selle mõju käsitlevad uuringud ei ole oksüdatiivsed. Meditsiin ja raku pikaealisus.

saab ekstrapoleerida inimestele. Inimestel on glükuroniidid peamised plasma II faasi metaboliidid ning plasma daidzeiini ja teiste aglükoonide osakaal (0.5-1,3 protsenti) on teiste loomadega võrreldes märkimisväärselt madal [21]. On kirjeldatud mitmeid tegureid, nagu vanus, sugu või toitumine, mis mõjutavad isoflavoonide biosaadavust inimestel. Näiteks Aasia elanikkonna hulgas on isoflavoonide peamiseks allikaks kääritatud sojatooted, mis sisaldavad isoflavone aglükoonide kujul ja mida saab otse omastada. Teisest küljest on lääne dieedis peamiseks allikaks keedetud sojaoad, sojapiim ja taimsed valgud, mis sisaldavad glükosiidivormi [34]. Huvitav on see, et daidzeiini suurenenud tarbimine või pikaajaline tarbimine ei muuda selle biosaadavust ega farmakokineetikat (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Nechemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting ja [3]). Teine oluline tegur, mis määrab daidzeiini biosaadavuse, on erinevad kasutatavad toidumaatriksid [26, 35]. Cas-uuring jt. [36] näitas, et daidzeiini imendumine on sojapiima tarbimisel kiirem glükosiidkonjugaatidega kui tahke soja toiduga, märkimisväärse erinevusega 2 tundi. Teises uuringus leiti, et lahustumatud kiudained, nagu inuliin, võivad suurendada daidzeiini imendumist [37, 38], osaliselt bakterite kasvu stimuleerimise tõttu [9]. Siiski on daidzeiini metabolismi üks võtmeaspekte, mida tuleb selle potentsiaalsete eeliste uurimisel arvesse võtta. Plasma tase ei korreleeru hästi kontsentratsiooniga, mis võib tõhusalt jõuda erinevatesse kudedesse. Tegelikult ei ole isoflavoonide ja nende derivaatide kvantifitseerimine inimese kudedes tavaliselt kindlaks määratud ja see võib suurel määral varieeruda [24]. Näiteks inimestel on equoli sisaldus rinna rasvkoes vahemikus 22–36 nmol/kg ja näärmekoes 456-559 nmol/kg [23, 39]. Need keerulised daidzeiini farmakokineetilised omadused ning nende lahustumatus vees ja õlis on takistanud nende kasutamist meditsiinis väga levinud ühendina või toitainena. Seega on daidzeiini biosaadavuse suurendamiseks välja töötatud mitmeid strateegiaid, sealhulgas emulgeerivaid preparaate või kapseldamist tsüklodekstriinidega [9]. Näiteks Peng et al. [40] kavandas sulfoonhappe esterdamise teel rasvlahustuvaid derivaate ja väitis, et need on võimelised parandama nii daidzeiini rakkude omastamist kui ka selle bioloogilist aktiivsust. Arendatakse mitmeid looduslike ühendite modifitseerimise tehnikaid ja neid arutatakse teistes ülevaadetes [41, 42]. Equol (4′, 7-isoflflavandiool) on daidzeiini metaboliit, millel on kõige tugevam bioloogiline aktiivsus. Ainult väike protsent maailma elanikkonnast suudab soolestiku bakterite abil metaboliseerida daidzeiini ekvooliks [43]. Equoli mittetootjad, mille levimus inimestel on 80–90 protsenti, muudavad suure osa daidzeiinist O-DMA-ks [18]. Equoli ja O-DMA-d toodavad tõenäoliselt erinevad bakteritaksonid. Lu ja Anderson [44] dokumenteerisid, et ainult 30 protsendil nende uuritavast populatsioonist esines pärast soja manustamist uriinis ekvooli konjugaate ning toitumise tüübi osas erinevusi ei täheldatud. Lisaks viis pikaajaline soja tarbimine väikese osa equoli mittetootvatest naistest equoli tootmiseni. Sellega seoses on mõned teadaolevad tegurid, mis piiravad võrdõiguslikkuse tootmist, etniline kuuluvus ja toitumisharjumused [18]. Näiteks kuni 50-70 protsenti Aasia elanikkonnast on võrdsed tootjad, võrreldes ainult 20-30 protsendiga lääne inimestest [45]. Brown et al. [46] väitsid, et equoli tootmise võime areneb esimestel eluaastatel ja see näib olevat seotud toitumise koostisega esimestel eluaastatel, kuna nad täheldasid, et rinnaga toidetavatel imikutel oli equoli tootjate protsent madalaim. Mõned teised uuringud on püüdnud parandada ekvooli tootmist toitumisharjumuste muutmise teel. Näiteks Kruger et al. [47] analüüsis isoflavoonide ja kiivide lisamise mõju, lootes näha ekvooli tootmise paranemist. Üllataval kombel ei mõjutanud kiivide lisamine ekvooli tootmist ja tegelikult nõrgendas isoflavooni lisamise mõju kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) taseme vähendamisele menopausijärgses eas naistel. Frukto-oligosahhariidi lisamine ei suurendanud ka menopausijärgses eas Jaapani naiste ekvooli tootmist [48]. Seni kuulub enamik equoli tootvaid bakteritüvesid Coriobacteriaceae perekonda ja nende hulka kuuluvad Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter collates, Enterorhabdus mucosicola ning Slackia isoflavoniconvertens ja Slackia equolifaciens. Tuvastatud on ka teisi ekvooli tootvaid tüvesid, nimelt Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus ja Proteus liigid [18]. Soolestiku mikrobiota kaasamine daidzeiini metabolismi rõhutab, kui oluline on analüüsida, kuidas toitumine ja täpsemalt, kuidas sojatooted võivad selliste mikroorganismide tasakaalu mõjutada, ja mõista individuaalsete erinevuste käivitajaid [43]. Näiteks näitas hiljutine uuring, et isoflavooni manustamine ei muutnud Coriobacteriaceae liikide koopiate arvu väljaheites sõltumata toitumisest [18]. Iino jt. [49] teatas, et daidzeiini tarbimine suurenes koos vanusega, nagu ka võime toota ekvooli. Huvitav on see, et nii equoli tootjatel kui ka mittetootjatel oli ekvooli tootvaid baktereid, kuigi kahe liigi, nimelt A. relates ja S. isoflavoniconvertens'i suhteline arvukus oli equoli tootjatel oluliselt kõrgem.

Daidzeini farmakoloogilised tegevused: rõhk kliinilistel tõenditel

Epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et isoflavooni tarbimine võib avaldada kasu tervisele ja vähendada teatud vanusega seotud haiguste, sealhulgas osteoporoosi, südame-veresoonkonna haiguste ja mitut tüüpi vähi riski, ning samuti vähendada menopausiga seotud sümptomeid [18]. Tabelis 1 jätkatakse erinevaid inimuuringuid, mis näitavad daidzeiini või isoflavoonide toimet mitme häire korral.

Aasia elanikkonnas, kelle dieedis on ülekaalus sojatooted, võib isoflavooni tarbimine olla kuni 50 mg päevas, samas kui lääneriikides on see alla 2 mg, kuigi menopausis naistel võib see olla suurem [109]. Fütoöstrogeenina võib daidzeiin oma toimet esile kutsuda koostoime kaudu ER-idega, kuna sellel on tugev sarnasus 17- -östradiooliga (E2), peamise naissuguhormooniga. Kirjeldatud on kahte ER alatüüpi, nimelt ER ja ER , millel on erinev koe jaotus ja ligandi sidumise afiinsus. ER-i leidub peamiselt rinna- ja emaka kudedes ning seda on seostatud rakkude suurema proliferatsiooniga. Teisest küljest on ER ajus, luudes ja veresoontes domineeriv isovorm ning see on seotud rakkude diferentseerumisega. Seega tuleb daidzeiini või mõne muu fütoöstrogeeni üldise toime hindamiseks arvestada ER/ER suhet, kuna raku reaktsioon võib koeti oluliselt erineda [110, 111]. Nii daidzeiin kui ka equol on ER ja ER agonistid, millel on viimase suhtes suurem afiinsus ja need võivad häirida nende signaalirada. Siiski on kirjeldatud ka teisi ER-sõltumatuid signaaliülekandemehhanisme, sealhulgas proteiinkinaasi regulatsiooni, ensümaatiline inhibeerimine, kasvufaktori modulatsioon, antioksüdantne aktiivsus või epigeneetilised muutused [111]. 3.1. Daidzein ja allergiad. Kuigi teadaolevalt reguleerivad östrogeenid immuunvastust, on epidemioloogilised uuringud, mis hindavad seost toiduisoflavoonide ja allergiliste häirete vahel, endiselt piiratud. Miyake et al. [50] väitsid, et soja tarbimine ja daidzeiin võivad jaapanlastel vähendada allergilist riniiti, kuigi puudus annuse-vastuse mõju. Teisest küljest ei näidanud muud tooted, nagu tofu või fermenteeritud sojaoad, allergilise riniidi levimuses mingit erinevust. Sellegipoolest tuleb arvestada, et soja on tugev toiduallergeen, mistõttu võib selle tarbimine olla allergiliste häirete puhul kahjulik. Smith et al. [51] hindas soja isoflavooni lisamist halvasti kontrollitud astmahaigetel ja ei leidnud erinevusi kopsufunktsioonis kontrollpatsientide ja isoflavoonilisandiga patsientide vahel. 3.2. Daidzeini mõju osteoporoosile ja menopausi sümptomitele. Osteoporoosi esinemissagedus on menopausis naistel kõrge, kuna östrogeenid reguleerivad luu ainevahetust ja takistavad lõpuks luude hõrenemist. Seega on östrogeenide vähenemine seotud suurema osteoporoosiriskiga ning sellise riski vähendamise lahendusena on pakutud välja hormoonasendusravi [112]. Sellega seoses on uuritud ka soja isoflavoonide kasutamist osteoporoosi ennetamiseks. Tõepoolest, isoflavooni lisamine 4 ja 6 kuud oksüdatiivse meditsiini ja raku pikaealisuse valdkonnas.

Cistanche väsimuse vastu

postmenopausis naistel suurenes luutihedus ning paranes luu resorptsiooni ja biomarkerite moodustumine [52, 53]. Abdi et al. [57] teatasid oma süstemaatilises ülevaates, et isoflavoonid võivad menopausis naistel parandada luude tervist ja ennetada mineraalse tiheduse vähenemist. Östrogeenid avaldavad ER-sõltumatute mehhanismide kaudu ka otsest mõju kaltsiumi homöostaasile. Tegelikult on kirjeldatud korrelatsiooni östradiooli ja kaltsiumi taseme vahel, mis on pöördvõrdelises korrelatsioonis osteoporoosiga seotud luumurdudega inimestel [113]. Hiljuti on Lu et al. [54] ei teatanud, et isoflavooni pillide, mis sisaldasid 60 mg genisteiini ja daidzeiini, võtmisel 5 päeva nädalas 2 aasta jooksul, ei täheldatud seerumi kaltsiumitaseme muutusi. Siiski pakuti välja võimalik seos daidzeiini uriiniga eritumise ning seerumi kaltsiumi ja kloriidi taseme vahel. Pawlowski et al. [55] näitas, et ravi 105,23 mg koguisoflavoonidega päevas, sealhulgas genisteiin, daidzeiin ja glütsitiin, suurendas kaltsiumi peetust luudes, kuigi ekvooli tootjate ja mittetootjate võrdlemisel erinevusi ei täheldatud. Teisest küljest on Nayeem et al. [56] leidsid korrelatsiooni uriini isoflavoonitaseme ja madala kaltsiumisisaldusega naiste mineraalse tiheduse vähenemise vahel. Mitmed uuringud on analüüsinud daidzeiini ja equoli mõju menopausi sümptomite vähendamisele naistel, nagu kuumahood ning lihas- ja liigesevalu [2, 58]. Täiendus 10 mg equoliga 3 korda päevas vähendas menopausijärgses eas naistel selliseid sümptomeid nagu ärevus, depressioon ja väsimus [59]. Teised uuringud on samuti näidanud mõningate sümptomite, sealhulgas kuumahoogude sageduse, lihaste jäikuse, higistamise ja neerufunktsiooni paranemist [58, 60, 63]. Huvitav on see, et mitmes uuringus näitasid equoli produtseerivad naised ärevuse [59] ja kuumahoogude skooride, samuti higistamise ja väsimuse [61] ning kuumahoogude intensiivsuse [62] vähenemist võrreldes equoli mittetootvate naistega. Kuid teised uuringud ei ole näidanud, et daidzeiini või isoflavooni lisamine menopausi sümptomite vähendamisel oleks kasulik [64]. Sellise poleemika lahendamiseks on tehtud mõned metaanalüüsid. Chen et al. [65] ei teatanud fütoöstrogeeniravi saavate naiste menopausi sümptomite küsimustiku Kuppermani indeksi paranemisest. Saadud andmete põhjal näitasid autorid, et fütoöstrogeenid näivad vähendavat kuumahoogude sagedust ilma märkimisväärsete kõrvalmõjudeta. Teises metaanalüüsis teatati isoflavoonidega kuuma FL-hoogude sellisest vähenemisest, aga ka muudest kasulikest mõjudest veresoonte tervisele, kuigi need ei suutnud urogenitaalseid sümptomeid parandada [66]. Seega kokku võttes on sellised vastuolulised tulemused daidzeiini ja teiste isoflavoonide võimalike mõjude kohta arvatavasti tingitud standardiseeritud protokolliravi puudumisest, kuna tulemuste määramiseks kasutatakse erinevaid annuseid, uuringuperioode, toidulisandi koostist ja meetodeid. Teine väljapakutud tulemuste lahknevuse põhjus on see, et enamik uuringuid ei suuda eristada equoli tootjaid mittetootjatest ega määrata vaba, konjugeerimata equoli taset, mis on oletatavasti peamine efektor [114]. 3.3. Daidzein ja vähk. Hormoonsõltuvate kasvajate, nagu rinna-, eesnäärme- ja munasarjavähi esinemissagedus ja suremus on Aasias lääneriikidega võrreldes tunduvalt madalam. Seda asjaolu on seostatud Aasia elanikkonna suurema sojaisoflavooni tarbimisega, mis on suurendanud huvi sojaisoflavoonide vastu nii seda tüüpi vähi ennetamiseks kui ka raviks [115]. Mõned probleemid on aga veel lahendamata, näiteks nende ühendite biosaadavus sihtkoes. Enamik uuringuid näitavad isoflavoonide kahekordset mõju vähile sõltuvalt nende kontsentratsioonist. Seega tuleb kindlaks määrata kudede jaotus ja kontsentratsioon, et mõista, kas daidzeiinil või teistel ühenditel võib olla vähi korral kasulik või kahjulik mõju [116]. Näiteks Bolca et al. [23] analüüsisid isoflavoonide kontsentratsiooni normaalses rinnakoes pärast dieeti, mis suurendas isoflavooni tarbimist, ja avastasid, et isoflavoonid võivad saavutada rinnas märkimisväärse taseme, et avaldada kasulikku mõju. Mitmed in vitro uuringud on kirjeldanud daidzeiini vähivastast toimet erinevat tüüpi kasvajate korral [117–121]. Kirjeldatud mehhanismide hulgas teatati, et daidzeiin kutsub SKOV3 munasarjavähi rakuliinis esile apoptoosi ja rakutsükli seiskumise [122] või indutseerib epigeneetilisi muutusi in vivo [123]. Lisaks võib daidzeiin moduleerida pikka mittekodeeriva RNA (lncRNA) ekspressiooni mõnes vähitüübis, kuna on teatatud, et mitmed isoflavoonid on nende molekulide sihtmärgiks [124]. Soja mõju rindade kantserogeneesile on laialdaselt hinnatud. Chi jt poolt läbi viidud metaanalüüs. [81] näitas, et soja isoflavoonid võivad olla seotud väiksema rinnavähi esinemissagedusega ja et ER-negatiivse rinnavähiga patsiendid võiksid isoflavooni lisamisest kasu saada. Postmenopausis naistel on kirjeldatud rinnavähi kordumise vähenemist nii soja tarbimise [67] kui ka daidzeiini lisamise [68] puhul. Huvitaval kombel on soja tarbimist seostatud ka vähenenud Tabel 1: Jätkub. Farmakoloogiline aktiivsus Uuringu tüüp Annus/ravi tüüp Tulemused Viited Ei avalda kasulikku mõju diabeedihaigete glükeemilisele kontrollile RCT 50 mg daidzeiini päevas, 12, 24 nädalat Ei avalda kasulikku mõju diabeedihaigete glükeemilisele kontrollile ega insuliinitundlikkusele [107] RCT 10 mg equol /päev, 12 nädalat Võimalik paranenud glükeemiline kontroll ülekaalulistel patsientidel [108] CT: kliiniline uuring; LDL: madala tihedusega lipoproteiin; RCT: randomiseeritud kontrollitud uuring; SR: süstemaatiline ülevaade; TC: üldkolesterool; TG: triglütseriidid. 7 Oksüdatiivne meditsiin ja rakuline pikaealisus HER2/neu ja PCNA ekspressioon kasvajates, mis on otseselt seotud proliferatiivsema pahaloomulise kasvaja fenotüübiga [125]. Teisest küljest on Shike et al. [71] kirjeldas geenisignatuuri, mis on seotud rinnavähiga naiste suurema rakkude proliferatsiooniga sojavalgu lisandiga, hoiatades sojalisandite võimaliku kahjuliku mõju eest rinnavähiga patsientidele. Sellegipoolest soovitab Ameerika Vähiuuringute Ühing soja tarbida naistel, sealhulgas neil, kellel on diagnoositud rinnavähk [2]. Metaanalüüsis näitasid isoflavoonid mitteolulist seost rinnavähi riski vähenemisega, aga ka üksikute ühenditega nagu genisteiin, daidzeiin ja glütsiiin [69]. Soja isoflavooni tarbimist on seostatud ka endomeetriumi [77, 78] ja munasarjavähi [79, 80] riski vähenemisega. Teised uuringud ei ole aga leidnud, et soja manustamine mõjutaks endomeetriumi tervist ja vähki [72, 73]. Hiljutises metaanalüüsi käsitlevas ülevaates väitsid autorid, et fütoöstrogeenid võivad mängida rolli rinnavähi haiguses, kuigi teiste vähivormide puhul on tõendid selle järelduse tegemiseks liiga piiratud [70]. Eesnäärmevähi esinemissagedus ja suremus on Põhja-Ameerika ja Euroopa meeste seas oluliselt kõrgem kui Aasia meestel. See erinevus on osaliselt tingitud võimest toota ekvooli, mis on Aasia elanikkonna hulgas oluliselt kõrgem [82]. Mõned uuringud on kirjeldanud madalamat eesnäärmevähi riski soja isoflavooni tarbimise korral, kuigi lühiajalise ravi korral ei täheldatud muutusi eesnäärmespetsiifilise antigeeni (PSA) tasemes [2, 8, 74–76, 83, 126–128]. Zhang et al. [84] teatasid, et kuigi isoflavoonide kogusisaldus ja ekvool ei olnud korrelatsioonis eesnäärmevähi riskiga, võivad daidzeiin ja teised isoflavoonid vähendada seda tüüpi vähi tekkeriski. Epidemioloogilised andmed näitavad, et soja tarbimine võib olla kasulik ka teist tüüpi vähi puhul. Näiteks võib fütoöstrogeenide manustamist seostada kolorektaalse vähi väiksema riskiga [85, 86]. On kirjeldatud, et fütoöstrogeenid suurendavad inimestel ER ekspressiooni normaalses käärsoole limaskestas [129], mis võib seletada kaitset seda tüüpi vähi vastu. Kuna aga soja tarbimine on tavaliselt seotud tervislikuma toitumise valikuga, ei pruugi see riski vähendamine olla täielikult tingitud daidzeiinist ja teistest sojakomponentidest. Huvitaval kombel Jiang et al. [34] avastasid, et isoflavooni manustamisega näib kolorektaalse vähi risk vähenevat ainult juhtumikontrollis, mitte kohortuuringutes. 3.4. Daidzein ja südame-veresoonkonna haigused. Loommudelites suutis daidzeiin vähendada trombotsüütide agregatsiooni ja lämmastikoksiidi tootmist, mis viitab kardioprotektiivsele toimele [130]. Sellega seoses on teatatud, et daidzeiin häirib indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS) ekspressioonirada, mille tulemuseks on selle ensüümi alareguleerimine (joonis 3) [131]. Esimesed teated sojatoodete kasulikust mõjust inimese CV tervisele koostati enam kui kaks aastakümmet tagasi ning metaanalüüs näitas, et sojavalgu tarbimine vähendas üldkolesterooli (TC) ja madala tihedusega lipoproteiini (LDL-) kolesterooli taset. [93]. On leitud, et isoflavoonid parandavad endoteeli funktsiooni ja piiravad ateroskleroosi progresseerumist [92], samuti alandavad vererõhku, parandavad lipiidide profiili ning vähendavad oksüdatiivset stressi ja põletikku [132]. Daidzeiini manustamine alandas ainult seerumi triglütseriide (TG) ja kusihapet, samas kui ülejäänud lipiidide profiil ja glükoos jäid muutumatuks. Huvitav on see, et konkreetse ER genotüübiga osalejad said sellest sekkumisest kõige rohkem kasu [43]. Lisaks on equol näidanud potentsiaali antiaterogeense ainena ja võib ära hoida südame isheemiatõbe [45]. Epidemioloogilistes uuringutes, milles analüüsiti isoflavoonide mõju südame isheemiatõvele, on kirjeldatud vastuolulisi tulemusi. Shanghai naiste terviseuuring [87] ja Jaapani kohortuuring [88] teatasid pöördvõrdelisest korrelatsioonist südamehaiguste ja toidust saadava soja tarbimise vahel, samas kui Singapuri Hiina terviseuuring [89] ja Euroopa prospektiivne uuring vähi ja toitumise kohta [90] näitasid. ei mingit assotsiatsiooni. Zhang et al. [91] kirjeldasid olulist pöördkorrelatsiooni südame isheemiatõve ja equoli vahel, kuid soja isoflavoonidele või nende metaboliitidele mõju ei avaldatud. Teisest küljest viitas teine ​​​​aruanne, et kasu südame-veresoonkonna tervisele ilmneb equoli tootjatel ainult pärast 6-kuulist soja lisamist, kuid mitte puhastatud daidzeiini kasutamisel [63]. Lõpuks Glisici jt poolt läbi viidud metaanalüüs. [94] analüüsisid fütoöstrogeeni mõju kehakaalule ja keha koostisele postmenopausis naistel. Fütoöstrogeenide manustamine ei põhjustanud nendes parameetrites mingeid muutusi, kuigi nendel osalejatel, kellel olid sellised seisundid nagu diabeet või hüperlipideemia, suurenes kehakaal. Lisaks võib daidzeiini seostada ebasoodsate mõjudega keha koostisele. Miller et al. [133] väitsid, et soolestiku mikrobiota võib mõjutada rasvumise esinemissagedust, kuna nad teatasid, et nii peri- kui ka postmenopausis naistel, kes ei tootnud O DMA metaboliiti, esines suurem ülekaalulisuse ja rasvumise määr. 3.5. Daidzeini mõju vananemisele ja kognitiivsele tegevusele. Vananemist seostatakse tavaliselt lihasmassi ja -jõu vähenemisega. Thomson et al. [95] analüüsisid sojatarbimise mõju treeningukindlusele vanematel täiskasvanutel. Huvitaval kombel teatasid nad, et need osalejad, kes said sojavalku, ei saavutanud nii palju lihasjõudu kui täiskasvanud, kes tarbisid regulaarselt valku või piimavalku. Seevastu Orsatti jt. [96] teatasid menopausijärgses eas naiste lihasjõu olulisest suurenemisest pärast 16-nädalast treeningvastupanu ja soja lisamist. Teine vananemise tunnus on kerge kognitiivne langus õppimise, mälu ja taju osas. Samuti kasvab eakate seas kiiresti neurodegeneratiivsete haiguste ja dementsuse esinemissagedus. Mõned uuringud on pakkunud välja östrogeenravi kui ravi, mis parandab mälu ja ennetab Alzheimeri tõbe menopausijärgses eas naistel [134]. Samuti võib isoflavooni manustamine parandada kognitiivseid funktsioone ja mälu [97–100]. Kuigi hiirtel on kirjeldatud kaitsvat toimet Alz-heimeri tõve vastu [135],

isoflavooni lisandite mõju analüüs Alzheimeri tõvega patsientidel, Gleason et al. [101] järeldas, et märkimisväärset kasu ei olnud. Viimasel ajal on Hernandez jt. [136] ja Schneider et al. [102] testis 12 nädala jooksul perimenopausis naistel PhytoSERM-i, mis koosnes genisteiinist, daidzeiinist ja ekvolist. 50 mg päevase annusega teatasid osalejad menopausi sümptomite vähenemisest ja paremast kognitiivsest funktsioonist ilma kaasnevate kõrvaltoimeteta. Sellega seoses on veel käimas rohkem uuringuid, mis suurendavad osalejate arvu ja analüüsivad PhytoSERM-i mõju kognitiivsele langusele. 3.6. Daidzeini mõju kilpnäärme funktsioonile. Daidzeiin ja teised isoflavoonid on tuntud ensümaatilised inhibiitorid ja teoreetiliselt võivad need häirida kilpnäärme talitlust, kuna inhibeerivad kilpnäärme peroksidaasi. Siiski mõõdeti mitmes uuringus kilpnäärme funktsiooni ja isoflavoonide erilist mõju ei leitud [103, 137]. Sosvorová jt. [104] kinnitas, et nii genisteiin kui ka daidzeiin on kilpnäärme peroksidaasi sihtmärgid, tuvastades nende isoflavoonide jooditud derivaate inimese uriinis, kuigi vabade kilpnäärmehormoonide tasemel ei kirjeldatud mingeid toimeid. Seega puuduvad tõendid selle kohta, et daidzeiini tarbimine võiks kahjustada kilpnäärme häireid. 3.7. Daidzein ja diabeet. isoflavone on uuritud ka diabeedi raviks. Huvitaval kombel on neil ühenditel võime moduleerida soolestiku mikrobiootat, mis on diabeedi korral muutunud, ning praegu analüüsitakse nende võimalikku kasutamist selle haiguse ennetamiseks ja raviks [138]. Mõned uuringud näitavad, et daidzeiin võib suurendada glükoosi ja lipiidide metabolismi, reguleerides glükeemiat ja TC taset loommudelites [139, 140] ning suurendades AMPK aktiveerimise kaudu transporteri GLUT4 aktiivsust [141]. Lisaks on ekvooli tuvastamist uriinis seostatud Hiina populatsiooni 2. tüüpi diabeedi esinemissageduse vähenemisega [105]. Siiski, Gobert et al. [106] teatasid, et isoflavoonid ei avaldanud olulist mõju II tüüpi diabeediga patsientide glükeemilisele kontrollile, ja Ye et al. [107] leidis, et daidzeiin ei parandanud pärast 6-kuulist ravi ei insuliinitundlikkust ega glükeemiat. Sellegipoolest võib kehakaalu kontrollimisest olla abi diabeedi juhtimisel. Sellega seoses on isoflavoonid näidanud potentsiaali vähendada rasva kogunemist ja parandada loomade insuliiniresistentsust [2, 142, 143]. Samamoodi võivad isoflavoonid aidata inimestel kaalust alla võtta [2, 108, 144], kuna need ühendid on näidanud suuremat lipolüütilist potentsiaali [145]. Daidzeiini erinevad bioloogilised aktiivsused on näidatud joonisel 3. 3.8. Soja ja sojast saadud metaboliidid lastel. Fotoöstrogeenid võivad teoreetiliselt häirida ER-i signaaliülekannet laste arenevas ajus või põhjustada soolestiku düsbioosi, kuigi need tulemused on vastuolulised [146]. Sojapõhiseid piimasegusid kasutatakse sageli imikutele teatud asjaoludel, nagu allergia ja piimatalumatus, laktoositalumatus või galaktoseemia. Vandenplas et al. [147] hindas nende piimasegude ohutust ja leidis, et kuigi genisteiini ja daidzeiini tase oli piimaseguga toidetud imikutel kõrgem, ei leitud kahjulikku mõju antropomeetrilisele kasvule, immuunsusele, kognitsioonile ega endokriinsetele funktsioonidele.

Järeldused ja tulevikuväljavaated

Nagu varem mainitud, on daidzeiinil võimas antioksüdantne ja östrogeenne toime, mis on tekitanud laialdast huvi seda ühendit sisaldava funktsionaalse toidu väljatöötamise vastu. Täiskasvanutel on daidzeiin ja teised fütoöstrogeenid hästi talutavad ja madala toksilisuse tasemega, samas kui imikutel on teateid nende kahjulikust mõjust. Viimastel aastatel on sojatoodete tarbimine kasvanud. Selliste sojatoodete omaduste paremaks mõistmiseks oleks vaja lisaks kogusele märkida ka isoflavoonide liik, mida need tooted sisaldavad. Toidutöötlemistehnoloogiad võivad mõjutada nii sojatoodetes esinevate erinevate isoflavooni isomeeride säilimist kui ka jaotumist. Nii mõnede isoflavoonide, eriti genisteiini ja daidzeiini muundumine ja/või kadumine võib mõjutada nende sojatoodete toitainelisi omadusi. Kuigi isoflavoonide, nagu daidzeiin, mõningaid eeliseid on tõestatud, tuleb nende sojatoodete pikaajalise suure tarbimise kõrvalmõjusid (nt võimalikud viljakusprobleemid meeste seas) põhjalikumalt uurida. Tegelikult on kliiniliste uuringute andmed vastuolulised, mis näitavad nii daidzeiini negatiivset kui ka positiivset mõju inimeste tervisele. Seetõttu on nende kliiniliste uuringute korrektne standardimine ja dokumenteerimine hädavajalik, et edendada daidzeiini kasulikku mõju inimeste tervisele. Vaatamata sellele, et kliinilistes uuringutes on võimalik kontrollida kõiki sõltumatuid muutujaid, sõltub iga indiviidi võime daidzeiini metaboliseerida tihedalt indiviidi mikrobiota koostisest, selle mikrobiota võimest omastada manustatud annust ja daidzeiini erinevast biosaadavusest, mis võib mõjutada andmete heterogeensus. Tulevikus võib geneetiliste sõeluuringute meetodite kasutamine olla suur edasiminek personaliseeritud meditsiinis. Üks selliste tehnikate kasutusvõimalusi võiks olla indiviidi geneetilise eelsoodumuse hindamine daidzeiini metaboliseerimiseks, mis võiks esialgu aidata valida kliinilisteks uuringuteks võrreldavad rühmad ja seejärel filtreerida võimalikud daidzeiiniga ravi saajad, olenevalt indiviidi võimest metaboliseerivad seda fütoöstrogeeni. Lisaks peaksid arstid jälgima sojarikaste toodete tarbimist, eriti selliste haiguste puhul, mille puhul daidzeiinil on teadaolevalt oluline roll, näiteks rinnavähk [148].

Viited
[1] D. Prakash ja C. Gupta, "Nutratseutiliste ja funktsionaalsete toiduainete fütofarmatseutilised rakendused", väljaandes Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, USA, 2017.
[2] K. Zaheer ja AM Humayoun, "Täiendatud isoflavoonide ajakohastatud ülevaade: toitumine, töötlemine, biosaadavus ja mõju inimeste tervisele", Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 57, nr. 6, lk 1280–1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Phütoöstrogeenirikaste dieetide võimalikud riskid ja eelised", International Journal for Vitamin and Nutrition Research, vol. 73, nr. 2, lk 120–126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black ja A. Coward, "Phyto-oestrogens: where are we now?", British Journal of Nutrition, vol. 79, nr. 5, lk 393–406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski ja K. Polewski, "Daidzeiini, loodusliku antioksüdandi antioksüdantne aktiivsus ja selle spektroskoopilised omadused orgaanilistes lahustites ja fosfatidüülkoliini liposoomides", Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , vol. 96, nr. 3, lk 242–248, 2009.
[6] Rinnavähi ja keskkonnauuringute keskus, Phytoestrogen daidzein, BCERC COTC teabeleht, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy ja TT Wang, "Toidu fütoöstrogeenide daidzeiini ja equoli erinevus inimese rinnavähi MCF-7 rakkudele", European Journal of Cancer, vol. 33, nr. 14, lk 2384–2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy ja D. Bernard-Gallon, "Genistein and daidzein: different molecular effects on prostate cancer", Anticancer Research, vol. 33, nr. 1, lk 39–44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago ja S. Salomone, "Isofllavoonid: östrogeenne aktiivsus, bioloogiline toime ja biosaadavus", European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 38, nr. 1, lk 15–25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei ja HA Sampson, "Immuunvastuse reguleerimine sojaoa isoflavoonidega", Immunologic Research, vol. 54, nr. 1-3, lk 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak ja KN Leung, "Soja isoflavooni daidzeiini kasvajavastase toime uuringud hiire neuroblastoomirakkudel", Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 61, nr. 9, lk 591–595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová jt, "Isoflavooni aglükooni ja glükosiidide jaotuse hindamine sojataimedes ja sojaubades kiirkolonn-kõrgfektiivse vedelikkromatograafia abil koos dioodirea detektoriga" Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 53, nr. 15, lk 5848–5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman jt, "Isofllavoonid jaemüügis ja asutustes kasutatavates sojatoitudes", Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 47, nr. 7, lk 2697–2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook ja S. Hendrich: Daidzeiin on sojapiima isoflavoon, mis on biosaadavam kui täiskasvanud naistel genisteiin, The Journal of Nutrition, vol. 124, nr. 6, lk 825–832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai jt, "Puhaste isoflavoonide biosaadavus tervetel inimestel ja kaubanduslike sojaisoflavoonilisandite analüüs", The Journal of Nutrition, vol. . 131, nr. 4, lk 1362s–1375, 2001.