Ketogeense dieedi terapeutiline roll neuroloogiliste häirete korral 1. osa

Abstraktne:

Ketogeenne dieet (KD) on kõrge rasvasisaldusega, madala süsivesikute ja piisava valgusisaldusega dieet, mis on viimasel ajal populaarsust kogunud neuroloogiliste haiguste (ND) kontekstis.

Seoses muutustega tänapäevases elustiilis on rasvarikas dieet muutunud üha enamate inimeste igapäevaseks valikuks. Paljud inimesed muretsevad, et rasvarikas dieet kahjustab mälu, kuid tegelikult pole rasvarikka dieedi ja mälu seos must-valge.

Esiteks peab olema selge, et rasval on teatud mõju meie kehale ja ajule. Rasvad annavad energiat, soodustavad keha kasvu ja säilitavad rakumembraanide terviklikkust. Lisaks on rasv ka aju tervise jaoks ülioluline. Suurem osa ajust koosneb rasvast, mis kaitseb neuroneid kahjustuste eest ja aitab säilitada head neurotransmissiooni.

Kuid rasvarikas dieet mõjutab keha ja võib mälu kahjustada. Uuringud näitavad, et rasvarikas dieet võib põhjustada insuliiniresistentsust, mis mõjutab veresuhkru töötlemist organismis ja seega ajutegevust. Lisaks võib rasvarikas dieet mõjutada ka verevoolu ja hapnikuga varustamist, vähendada ajutegevust ning seeläbi mõjutada keskendumisvõimet ja mälu.

See aga ei tähenda, et peaksime rasva täielikult vältima. Rasv on meie igapäevases toidus hädavajalik toitaine ning õige rasvade tarbimine aitab säilitada keha ja aju tervist. Seetõttu peame järgima põhimõtet "kõigepealt sobiv kogus", tarbima sobivas koguses rasva ja vältima liigset tarbimist, eriti ebatervislikke kõrge rasvasisaldusega toite.

Lisaks näitavad mõned uuringud, et mõned rasvhapped on kasulikud mälule. Näiteks võivad oomega{0}} rasvhapped soodustada neuronite moodustumist ja säilimist, parandades aju kognitiivseid ja õppimisvõimeid. Mõned toidud on rikkad oomega-3-rasvhapete poolest, nagu lõhe, tursk, linaseemned jne, ja saate nende toitude tarbimist asjakohaselt suurendada, et sellest kasu saada.

Üldiselt on rasvarikka dieedi ja mälu vaheline seos keeruline ning me ei tohiks kõiki rasvarikkaid toite lihtsalt kahjulikuna käsitleda. Mõõdukas eine, rasvatüüpide ja -koguste hoolikas valimine ning mõne kasuliku toidu lisamine aitavad hoida mälu tervena. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake valikul Tea, kuidas mälu parandada

Nende haiguste patogeneesi keerukus tähendab, et tõhusad ravivormid on endiselt puudulikud. Tavateraapiat seostatakse sageli tolerantsuse ja/või ravimiresistentsuse suurenemisega.

Sellest tulenevalt otsitakse tõhusamaid ravistrateegiaid olemasolevate ravivormide tõhususe suurendamiseks ja patsientide elukvaliteedi parandamiseks. Praegu tundub, et KD võib pakkuda terapeutilist kasu neuroloogiliste probleemidega patsientidele, kontrollides tõhusalt pro- ja antioksüdantsete protsesside ning ergastavate ja inhibeerivate neurotransmitterite vahelist tasakaalu ning moduleerides põletikku või muutes soolestiku mikrobiomi koostist.

Selles ülevaates hindasime KD potentsiaalset terapeutilist efektiivsust epilepsia, depressiooni, migreeni, Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõve korral. Meie arvates tuleks KD-d pidada mõnede neuroloogiliste haiguste abistavaks terapeutiliseks võimaluseks.

Märksõnad: ketogeenne dieet; neuroloogilised häired; epilepsia; depressioon; migreen; Alzheimeri tõbi; Parkinsoni tõbi.

1. Ketogeenne dieet

Ketogeenne dieet (KD) on kõrge rasvasisaldusega, piisava valgusisaldusega ja madala süsivesikute sisaldusega dieet [1]. Sellised makrotoitainete osakaalu muutused põhjustavad glükoosi säästmist ja ketogeneesi paranemist [2]. Seda metaboolset seisundit tuntakse kui "toitumisketoosi".

Üha enam uuringuid näitavad, et ketogeenne dieet võib avaldada positiivset mõju aju funktsioonidele ja perifeersetele organitele ning seega pakkuda terapeutilist kasu paljudele neuroloogilistele seisunditele [3,4]. Kuigi ketogeense dieedi molekulaarsed toimemehhanismid on ebaselged, näitavad kasvavad uuringud, et KD võib olla oluline element kesknärvisüsteemi (KNS) haiguste ravis täiendavas ravis.

Hiljuti on näidatud, et KD võib mõjutada haiguste kulgu, moduleerides põletikku [5–10], kontrollides tasakaalu pro- ja antioksüdantsete protsesside vahel [11–14] ja/või muutes soolestiku mikrobiomi koostist [15]. .

1.1. Ketogeense dieedi ajalugu

Ketogeenne dieet on alguse saanud paastumisest, mida on epilepsia raviks iidsetest aegadest kasutatud. 1921. aastal avastas Woodyatt, et nii nälgimine kui ka rasvarikas dieet põhjustavad ketoosi seisundit.

Samal aastal rakendas Russell Wilder Mayo kliinikus KD-d epilepsia raviks [16]. Sel ajal arvati, et enam kui pooled epilepsia all kannatavatest lastest parandasid oma seisundit. Seda dieeti kasutati selles patsientide rühmas laialdaselt kuni esimese epilepsiaravimi difenüülhüdantoiini (1938) avastamiseni [16].

Eelmise sajandi lõpus taastasid teadlased huvi KD vastu selle potentsiaalse rolli pärast neuroloogilistes häiretes. Vining et al. [17] uurisid KD efektiivsust krampide vähendamisel lastel (vanuses 1–8 aastat), kes seni ei ole kahe krambivastase ravimiga ravile allunud.

Pärast üheaastast dieedi järgimist täheldas 40% patsientidest krambihoogude vähenemist enam kui 50% võrra ja 10% patsientidest krampide täielik puudumine.

Freemani jt poolt läbi viidud uuringu. [18] 150 ravimiresistentse epilepsiaga patsiendil vanuses 1–16 aastat kinnitas KD neuroprotektiivset toimet. Uurijad täheldasid, et pärast üheaastast dieeti järgimist vähenes 27% patsientidest krampide arv rohkem kui 90%. 10 aasta pärast leidsid Neal et al. [19] viisid läbi randomiseeritud kontrollitud uuringu, mis kinnitas KD olulist rolli epilepsiahoogude kontrolli all hoidmisel.

Pärast 3-kuulist dieedipidamist täheldati epilepsiahoogude vähenemist üle 50% 38% patsientidest vanuses 2–16 aastat. Lisaks näitavad hiljutised uuringud, et KD-l võib olla soodne mõju teiste neuroloogiliste haiguste, sealhulgas Alzheimeri tõve (AD) kulgemisele. ) ja Parkinsoni tõve (PD) [20–22].

1.2. Ketogeensete dieetide tüübid ja omadused

Tänapäeval on mitut tüüpi ketogeenseid dieete, mis erinevad makrotoitainete osakaalu poolest, mis võimaldab kohandada dieeti vastavalt patsiendi konkreetsetele vajadustele. Joonisel 1 on näidatud ketogeense dieedi valitud modifikatsioonide ja nende makrotoitainete vahekordade võrdlus.

1.2.1. Klassikaline ketogeenne dieet (CKD)

Klassikalist ketogeenset dieeti iseloomustab kõrge rasvasisaldus, mõõdukas valgusisaldus ja madal süsivesikute tarbimine, makrotoitainete suhe on 4:1 [23]. Ketogeenne dieet piirab süsivesikute tarbimist 10% -ni päevasest kalorikogusest. Sellest järeldub, et inimene, kelle päevane energiavajadus on 2000 kcal, võib tarbida kuni 50 g süsivesikuid.

Dieedi algfaasis tuleks aga piirata süsivesikute tarbimist umbes 20 g-ni päevas. Selline vähene süsivesikute varu tagab keha kohanemise ja suunab ainevahetuse ümber, kasutama rasvhappeid peamise energiaallikana.

1.2.2. Klassikalise ketogeense dieedi modifikatsioonid

Kõrge valgusisaldusega ketogeenne dieet (MAD)

Kõrge valgusisaldusega ketogeenset dieeti tuntakse ka kui modifitseeritud Atkinsi dieeti (MAD) [24]. Induktsioonifaas kestab lõputult ja selle faasi jooksul ei ole süsivesikute tarbimine suurem kui 20 g päevas. MAD eeldab, et rasvade, süsivesikute ja valkude suhe kokku on 1–2:1 [24,25]. See dieet ei hõlma tarbitavate valgu- ega kalorikoguse piiramist, muutes selle säilitamise ja ka hõlpsamini juhitavaks [25].

Keskmise ahelaga triglütseriidide dieet (MCTD)

MTCD on KD tüüp, kus domineerivad keskmise ahelaga triglütseriidid (MTC) [26]. MTCD tagab triglütseriidide kiirema imendumise vereringesse. Pika ahelaga rasvhapete asendamine lühikese ahelaga rasvhapetega, mis metaboliseeruvad kiiremini, annab rohkem ketoonkehasid kilokalori kohta.

Selle protsessi suurem tõhusus toob kaasa väiksema rasvavajaduse, võimaldades seega tarbida suuremas koguses süsivesikuid ja valke [27]. See on põhimõtteline erinevus, mis määrab dieedi pikaajalise säilitamise, kuna see on vähem range kui klassikaline KD [28, 29]. Lisaks parandab seda tüüpi dieet mitokondrite funktsiooni [30].

Keskmise ahelaga triglütseriidide dieet (MCTD)

MTCD on KD tüüp, kus domineerivad keskmise ahelaga triglütseriidid (MTC) [26]. MTCD tagab triglütseriidide kiirema imendumise vereringesse. Pika ahelaga rasvhapete asendamine lühikese ahelaga rasvhapetega, mis metaboliseeruvad kiiremini, annab rohkem ketoonkehasid kilokalori kohta.

Selle protsessi suurem tõhusus toob kaasa väiksema rasvavajaduse, võimaldades seega tarbida suuremas koguses süsivesikuid ja valke [27]. See on põhimõtteline erinevus, mis määrab dieedi pikaajalise säilitamise, kuna see on vähem range kui klassikaline KD [28, 29]. Lisaks parandab seda tüüpi dieet mitokondrite funktsiooni [30].

Väga madala kalorsusega ketogeenne dieet (VLCKD)

Selle dieedi süsivesikute tarbimine varieerub vahemikus 20–50 g päevas või võib-olla alla 10% 2000 kcal päevas [31]. Individuaalsete erinevuste tõttu ei saa iga patsient nende makrotoitainete vahekordadega ketoosi saavutada. Seda modifikatsiooni saab kasutada kõrgema valgusisaldusega toketogeense dieedi esilekutsumiseks.

Madala glükeemilise indeksi ravi (LGIT)

Madala glükeemilise indeksi ravi (LGIT) on alternatiiv ketogeensele dieedile. See on kõrge rasvasisaldusega dieet, mille puhul on ülimalt oluline kõrge glükeemilise indeksiga (GI) toiduainete asendamine madala GI-ga toiduainetega.

GI näitab, kui palju toit tõstab vere glükoosisisaldust võrreldes sama koguse võrdlussüsivesikutega [32]. Kuigi see dieet ei põhjusta pidevat ketoosi, avaldab see positiivset mõju süsivesikute ainevahetusele. Patsientidel on seda lihtsam hooldada ja seetõttu on see populaarne haiglaravi ajal nooremate patsientide seas [1].

Tsükliline ketogeenne dieet (CKD)

See koosneb klassikalise ketogeense dieedi tsüklilistest perioodidest ja kõrge süsivesikute sisaldusega dieedist (45–65% süsivesikuid). Viimane on suunatud lihaste glükogeenivarude täiendamisele [33].

Sihtotstarbeline ketogeenne dieet (TKD)

Seda tüüpi ketogeenne dieet võimaldab inimesel tarbida rohkem süsivesikuid intensiivse füüsilise tegevuse ajal, et säilitada jõudlust, mõjutamata seejuures ketoosi seisundit [33].

2. Ketogeense dieediga seotud metaboolsed muutused ajus

Kuigi aju moodustab vaid umbes 2% kehakaalust, on see kehas kõige energiamahukam organ. On teada, et aju energiaallikaks ei saa olla mitte ainult glükoos, vaid ka ketoonid, mis suudavad katta kuni 60% aju kogu energiavajadusest [34].

Üha suurem hulk uuringuid näitab, et biokeemiliste radade muutuste kaudu toimuv ketogeenne dieet võib avaldada positiivset mõju ajufunktsioonidele ja pakkuda terapeutilist kasu paljude neuroloogiliste seisundite korral. Rasvarikka dieedi eesmärk on tekitada kehas ketoosiseisund, mida iseloomustab suurenenud lipolüüs ja ketogenees [35].

Nagu on näidatud joonisel 2, oksüdeeruvad rasvhapped maksas intensiivselt, mille tulemusena moodustuvad märkimisväärsed kogused ketoonkehasid (KB), nagu atsetoatsetaat (ACA), D(-)3-hüdroksübutüraat (D-HB, - HB) ja atsetoon. Esimesed kaks võivad siseneda sidrunhappe tsüklisse (trikarboksüülhappe tsükkel, TCA tsükkel) ja neid kasutatakse neuronite ATP saamiseks.

Leino jt. [36] näitasid, et monokarboksülaadi transporteri (MCT), mis vastutab KB-de transpordi eest läbi hematoentsefaalbarjääri (BBB), tase on kõrgem KD-dieediga toidetud loomadel võrreldes valdavalt süsivesikute dieediga toidetud loomadega. Ketoonkehade suurenenud transporti kinnitasid ka Bentourkia jt. [37] kasutades positronemissioontomograafiat (PET) ja 11C-märgistatud ACA-d.

See uuring näitas 11C-ACA aju omastamise seitsme- kuni kaheksakordset suurenemist KD-st või nälgimisest tingitud ketoosi seisundis võrreldes süsivesikuterikka dieediga kontrollidega. Seejärel muudetakse toodetud KB-d ekstrahepaatilistes kudedes atsetüül-CoA-ks ja osalevad energiaallikana sidrunhappetsüklis [38].

Nagu on näidatud loomkatsetes, on ketoonkehadest energia saamisel palju kasu, mis on seotud närvisüsteemi funktsioonidega. Muuhulgas suurendab nende muundumine kogu energiakogumit, mida neuronid kasutavad neurotransmitterite tootmiseks [39]. Huvitaval kombel inhibeerib -HB lipolüüsi, kontrollides seega hemostaasi ja ketogeneesi [5] hüdroksükarboksüülhappe retseptori 2 (HCA2, PUMA-G) aktiveerimise kaudu. , GPR109A).

Selle retseptori mitselüüs näitab suuremat lipolüüsi ja ketogeneesi intensiivsust, mis näitab, et see retseptor on oluline -HB lipolüüsi pärssimiseks [40]. Viimased uuringud näitavad, et KD võib muuta NAD+/NADH suhet, suurendades NAD+ kättesaadavust. ajus, millel on oluline mõju rakulistele radadele, mis on seotud põletikulise reaktsiooni, DNA kahjustuste parandamise ja ööpäevase rütmi reguleerimisega [14,41].

See muudab ketogeense dieedi võimeliseks leevendama nende haiguste sümptomeid, mille patogenees on seotud eelnevalt mainitud protsessidega.

2.1. Ketogeense dieedi mõju glükoosi metabolismile]

Kui toidust saadav süsivesikute hulk on ebapiisav, omandab aju energiat ketogeneesi teel. Mitmed uuringud näitavad, et aju metabolismi nihkumine glükoosi oksüdatsioonilt ketoonkehade kasutamisele nõuab kohanemist [42–44].

Kui organism on kohanenud kasutama KB-sid peamise energiaallikana, suudab see katta kuni 60–70% aju nõuetekohaseks toimimiseks vajalikust energiast [34,45]. Zhangi jt poolt läbi viidud uuring ja metaanalüüs. [46] tõestasid, et aju kohanemise kiirus sõltub nii ketoosi kestusest kui ka raskusastmest. Zilberter et al. [2] analüüsis jõuti järeldusele, et KB-d toimivad glükoosi säästmise, mitte glükolüüsi pärssimise kaudu.

Selle mehhanismi tõttu täidab glükoos muid funktsioone, mida ei saa asendada, st teiste ühendite, nagu alaniini [47] ja glutamaadi [48] biosüntees, glükogenees ja antioksüdantide kaitse [2]. Glükoosi transpordib ajus kolm glükoosi transporterite (GLUT) isovormid: (1) 55 kDa GLUT 1, mida ekspresseerivad endoteelirakud, (2) 45 kDa GLUT 1, mida ekspresseerivad astrotsüüdid, (3) GLUT 3, mida toodavad neuronid [49].

Leino jt. [36] näitas, et ketoosi sattunud rottide endoteelirakkudes ja neuropiilides on GLUT1 tase kõrgem, võrreldes rühmaga, keda toideti kõrge süsivesikute sisaldusega dieedil. Suurenenud glükoosi transport ajju võib olla seotud ka insuliinitaolise kasvufaktori (IGF1) toimega.

Rottidel, kellele toideti ketogeenset dieeti koos energiapiiranguga, ilmnes suurenenud (1) insuliinitaoliste kasvufaktori IGF1 retseptorite ekspressioon igas ajuosas, (2) IGF1-d siduv valk, mis inhibeerib IGF1 proteolüüsi, Purkinje rakkudes ja (3) GLUT 1, GLUT. 3 mRNA [50].

Eksperimentaalsed uuringud IGF1 mõju kohta hiire ajule on näidanud, et see toimib sünergistlikult insuliiniga glükoosi transporteri GLUT1 translokatsioonil astrotsüütide rakumembraanile, aidates kaasa glükoosi suurenenud transpordile ajju [51].

Samal ajal suurendab astrotsüütide metabolismi KD [52]. Astrotsüüdid aktiveerivad glükolüüsi ja glükogenolüüsi, mis annavad energiat nende rakkude oluliste funktsioonide säilitamiseks, näiteks liigse glutamaadi ja K+ioonide eemaldamiseks sünaptilisest pilust [53].

2.2. Ketogeense dieedi mõju aminohapete metabolismile ja neurotransmitterite sünteesile; glutamaadi-glutamiini tsükkel

Glutamaat on ergastav aminohape ja seetõttu tuleb selle kontsentratsioon sünaptilises vahes hoida madalal tasemel. Seda transporditakse vesikulaarsete glutamaadi transporterite (VGLUT) kaudu. Nende toime sõltub Cl− ioonidest, mis toimivad allosteeriliste modulaatoritena.

Nende ioonide puudumine pärsib glutamatergilist transporti [54]. Juge et al. [55] näitasid, et ketoonkehad põhjustavad glutamaadi transpordi pöörduvat inhibeerimist hipokampuse neuronites, seondudes Cl-iooni saidiga. ACA-l oli tugevam toime kui teistel rakkude metabolismi vaheühenditel, nagu -HB ja püruvaat.

Pikaajaline rasvapõhise dieedi tarbimine koos samaaegse süsivesikute vähendamisega suurendab voolu läbi TCA tsükli atsetüül-CoA võimendatud tootmise ja atsetüül-CoA reaktsiooni oksaloatsetaadiga suurenenud aktiivsuse kaudu [52].

Glutamaadi saamise teed intensiivistavad ka oksaloatsetaadi kättesaadavuse vähenemine võrreldes füsioloogilise seisundiga, mis on tingitud selle ühendi suurenenud kasutamisest reaktsioonis atsetüül-CoA-ga sidrunhappe tsüklis [52].

See põhjustab glutamaadi vähenenud konversiooni aspartaadiks reaktsioonis glutamaat + oksaloatsetaat=aspartaat + -ketoglutaraat [56] (vt joonis 3). Uuringud ketooniliste hiirtega on näidanud, et leutsiini kontsentratsioonid olid kõrgemad nii veres kui ka nende loomade eesajus, samas kui glutamaadi ja glutamiini kontsentratsioonid ei erinenud valdavalt süsivesikute sisaldava dieediga kontrollidega võrreldes [56].

Selle tulemuseks võib olla glutamaadi suurenenud transport astrotsüütide poolt neuronitesse, mis nõuab ammoniaagi molekuli [57] kohaletoimetamist, mis on peamiselt toodetud leutsiinist [58]. Need uuringud näitavad saadaoleva glutamaadikogumi suurenemist, mis võib soodustada inhibeeriva neurotransmitteri gamma-aminovõihappe (GABA) sünteesi, nagu kinnitasid uuringud sünaptosoomide kohta, kasutades ACA kõrgeid kontsentratsioone [59].

Veelgi enam, uuringud, milles kasutati 13C-märgistatud glükoosi ja atsetaati, näitasid, et ketoosiseisundis GABA-s leitud süsinik pärineb atsetaadist [52]. Täheldati ka GABA/glutamiini suhte suurenemist.

For more information:1950477648nn@gmail.com