Karnosiini/anseriini toidulisandite terapeutiline potentsiaal kognitiivse languse vastu: süstemaatiline ülevaade metaanalüüsiga

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:Karnosiin on looduslikult esinev endogeenne dipeptiid, mida pakuti vananemisvastase ainena rohkem kui 20 aastat tagasi. Karnosiini võib leida madalates millimolaarsetes kontsentratsioonides aju tasandil ja erinevad prekliinilised uuringud on näidanud selle antioksüdantset, põletikuvastast ja agregatsioonivastast toimet koos neuroprotektiivse toimega Alzheimeri tõve (AD) loommudelites. Karnosiini selektiivset puudujääki on seostatud ka AD kognitiivse langusega. Karnosiini lisamise mõju hindamiseks eakate ja AD patsientide kognitiivse languse vastu on läbi viidud erinevaid kliinilisi uuringuid. Vastavalt PRISMA juhistele koos PICOS-i lähenemisviisiga tegime metaanalüüsiga süstemaatilise ülevaate, et uurida karnosiini terapeutilist potentsiaali kognitiivse languse ja depressiivsete sümptomite vastu eakatel isikutel. Leidsime viis uuringut, mis vastavad valikukriteeriumidele. Karnosiini / anseriini manustati 12 nädala jooksul annuses 1 g päevas ja see parandas globaalset kognitiivset funktsiooni, samas kui depressiooni sümptomitele mõju ei tuvastatud. Need andmed viitavad esialgsetele tõenditele karnosiini kliinilise efektiivsuse kohta kognitiivse languse vastu nii eakatel isikutel kui ka kerge kognitiivse kahjustusega (MCI) patsientidel, kuigi MCI patsientidel (depressiooniga või ilma) on vaja suuremaid ja pikaajalisi kliinilisi uuringuid, et kinnitada terapeutilist toimet. karnosiini potentsiaal.

Märksõnad:karnosiin; kognitiivne funktsioon; depressiivsed sümptomid; vanusega seotud kognitiivne langus; Alzheimeri tõbi; neuropõletik; oksüdatiivne stress

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Karnosiin on looduslikult esinev endogeenne dipeptiid, mille Gulewitsch ja Amiradzibi avastasid lihaekstrakti analüüsimisel rohkem kui 100 aastat tagasi [1]. Selle molekuli sünteesi, alustades selle moodustavatest aminohapetest -alaniinist ja L-histidiinist, läbi ensüümi katalüüsitud reaktsiooni, mis nõuab Mg pluss ja adenosiintrifosfaat (ATP), kirjeldati esmakordselt 1950. aastatel [2,3]. Karnosiini on leitud selgroogsete [4] kudedest ja elunditest, aga ka mõnede selgrootute liikide kudedest [5,6].puritaanid c-vitamiinMis puutub imetajatesse, siis see laialt levinud molekul esineb erinevates organites, nagu põrn ja neer [7], ning seda võib leida madalal millimolaarsel (mM) kontsentratsioonil aju tasemel [8], samas kui see saavutab kõrge mM kontsentratsiooni. (kuni 20 mM) südame- ja skeletilihastes [9]. Fonteh jt uuringus on karnosiini selektiivne defitsiit seotud tõenäolise Alzheimeri tõvega (pAD) patsientide kognitiivsete funktsioonide langusega[10]. Selles uuringus, kus analüüsiti vabade aminohapete ja dipeptiidide muutusi pAD-i subjektide kehavedelikes, oli karnosiini tase pAD-s oluliselt madalam (328,4±91,31 nmol/dl) kui tervete isikute plasmas (654,23±100,61 nmol/). dl); see karnosiini defitsiit korreleerus globaalse kognitiivse funktsiooni vähenemisega, mida mõõdeti vaimse seisundi miniuuringu (MMSE) ja Alzheimeri tõve hindamise skaala kognitiivse alamskaala (ADAS-cog) abil.

Karnosiini taseme langust AD korral soodustab ka vanusega seotud seerumi tsirkulatsiooni (CNDP1 või CN1) aktiivsuse suurenemine teatud ajupiirkondades [11]. Tegelikult reguleerib karnosiini kontsentratsiooni inimese kudedes ja bioloogilistes vedelikes kahe dipeptidaasi aktiivsus: CNDP1 [12] ja tsütosoolne (CNDP2 või CN2) karnosinaas [13], mis mõlemad kuuluvad M20 metalloproteaasi perekonda [14]. ]. Nagu Perry ja tema kolleegid on esimest korda näidanud, on karnosinaasi puudulikkusega patsientidel, mida nimetatakse ka karnosineemiaks, karnosiini liig uriinis (karnosinuuria) ja neil tekib progresseeruv neuroloogiline häire, mida iseloomustavad rasked vaimsed ja intellektuaalsed defektid. puue [15-17].

On tuvastatud erinevad mehhanismid, mis võivad seletada karnosiini oletatavat kaitsvat toimet kognitiivse languse vastu [18]. Tegelikult võib see toimida neurotransmitterina [19], immuunsüsteemi tugevdajana [20], lämmastikoksiidi metabolismi modulaatorina [21,22], raskmetallide kelaadina [23,24], raku energia metabolismi tugevdajana [25.26], antiglükatsiooni, ja vananemisvastane aine [27,28]. Samuti on näidatud, et karnosiin moduleerib glutamatergilist süsteemi, reguleerides üles glutamaadi transporterit 1 ja vähendades glutamaadi kontsentratsiooni kesknärvisüsteemis [29].

Cistanche on vananemisvastane toime

Üha ilmsemaks muutub, et neuropõletik [30-32] ja oksüdatiivne stress [33,34] koos valkude ebanormaalse kuhjumisega aju tasandil [35,36] aitavad oluliselt kaasa erinevate patoloogiatega seotud kognitiivsete funktsioonide langusele. KNS. Selle stsenaariumi kohaselt vaadati hiljuti uuesti läbi karnosiini tuntud antioksüdantne, põletikuvastane ja agregatsioonivastane toime [37l, et paremini mõista selle peptiidi terapeutilist potentsiaali kognitiivsete häirete ravis. Herculano jt prekliinilises uuringus suutis ravi karnosiiniga (5 mg/päevas kuue nädala jooksul) päästa kognitiivsed häired ning taastada oksüdatiivse stressi ja mikrogliia aktivatsiooni, mis oli põhjustatud kõrge rasvasisaldusega dieedist transgeense hiire hipokampuses. AD mudel[38]. Kognitiivse defitsiidi päästmist karnosiini abil demonstreeriti ka streptosototsiini indutseeritud diabeetilistel rottidel [39], samuti subkortikaalse isheemilise vaskulaarse dementsusega 【40】 ja transgeensetel 3 × Tg-AD hiirtel, kellel on nii amüloid-beeta (Aß) ja tau-sõltuv patoloogia [41]. Prekliinilised uuringud hiirtega on näidanud, et see dipeptiid on põhimõtteliselt mittetoksiline[42]; lisaks on see inimestel hästi talutav[43,44] ilma teadaolevate ravimite koostoimete ja ohtlike kõrvalmõjudeta.

Hiirtelt inimestele liikudes on läbi viidud erinevaid kliinilisi uuringuid, et uurida karnosiini terapeutilist toimet kognitiivsete häirete korral. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud 12-nädalase annuse suurendamise uuringus, milles osales 25 Lahesõja tõvega isikut, avaldas karnosiin (1500 mg päevas) kasulikke kognitiivseid toimeid[45]. Masuoka jt läbiviidud uuringus näidati anseriini/karnosiini (3:1) täiendamise võimalikku kaitsvat toimet kognitiivse languse vastu APOE4( pluss) kerge kognitiivse kahjustusega (MCI) patsientidel, mis võib olla takistatud üleminekut MCI-st. kuni AD [46]. Kognitiivse funktsioneerimise paranemist on täheldatud ka kahes erinevas uuringus, kus kasutati eakatel täiskasvanutel karnosiini sisaldavat pillil põhinevat toitainet (NT-020) [47] või karnosiini sisaldavat preparaati (valem F), mida manustati koos donepesiiliga kuni mõõdukalt. tõenäolised AD subjektid [48].

Karnosiini pakuti vananemisvastase ainena rohkem kui 20 aastat tagasi [28]. Järgnevate aastate jooksul on läbi viidud mitmeid inimuuringuid, et testida selle võimalikku positiivset mõju eakatele. On näidatud, et toidulisand karnosiini (250-350 mg/päevas) kombinatsioonis selle metüülitud analoog-anseriiniga (-alanüül-1-N-metüül-L-histidiin) (650-750mg/ iga päev) umbes 13 nädala jooksul on võimeline parandama kognitiivset funktsiooni[49,50] ja füüsilist aktiivsust [50], säilitama verbaalset episoodilist mälu ja aju perfusiooni [49,51] ning moduleerima kognitiivse funktsiooniga seotud võrguühenduse muutusi [49]. ] eakatel inimestel.

Vaatamata arvukatele läbi viidud prekliinilistele ja kliinilistele uuringutele ei ole karnosiini lisamise mõju inimeste kognitiivse languse ennetamisel ja/või tõkestamisel veel täielikult mõistetud. Hiljutised ülevaated annavad põhjaliku ülevaate karnosiini rollist neuroloogilistes, neurodegeneratiivsetes ja psühhiaatrilistes häiretes [52], kuigi karnosiini kliinilise efektiivsuse analüüsimiseks erinevates topeltpimedates randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes ei ole läbi viidud spetsiifilisi metaanalüüse.

Käesoleva uuringu eesmärk oli kõrvaldada see konkreetne lünk teadmistes karnosiini terapeutilise potentsiaali kohta kognitiivse languse vastu, viies läbi süstemaatilise ülevaate koos metaanalüüsiga vastavalt PRISMA juhistele koos PICOS-i lähenemisviisiga, et uurida mõjusid. selle multimodaalse farmakodünaamilise profiiliga peptiidi kognitiivse funktsiooni ja depressiivsete sümptomite suhtes eakatel isikutel.

2. Meetodid

Selle uuringu ülesehitus, analüüs ja aruandlus järgisid süstemaatiliste ülevaatuste ja metaanalüüsi (PRISMA) eelistatud aruandlusüksusi (täiendav tabel S1)[53]. Lisaks määrati kindlaks otsingu ja metaanalüüside sobivuskriteeriumid, kasutades PICOS-meetodit: populatsiooni määramine (P), sekkumine (I), võrdlus (C), tulemused (O) ja uuringu ülesehitus (S) (tabel 1). ).

2.1.Õpingute valik

Süstemaatiline otsing saidil PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(kasutatud 4. märtsil 2021)), EMBASE'is (http://www.embase.com/(kasutatud 4. märtsil 2021)) ) ja Web of Science (www.webofknowledge.com (juurdepääs 4. märtsil 2021)) kuni 2020. aasta aprillini avaldatud uuringute andmebaasid viidi läbi järgmise otsingustrateegia abil: (karnosiin ORl-karnosiin VÕI n-atsetüülkarnosiin VÕI n- atsetüül-1-karnosiin VÕI histidiin VÕI beeta-alanüül-1-histidiin VÕI b-alanüül-1-histidiin VÕI L-histidiin VÕI l-alfa-alanüül-1-histidiin VÕI beeta-alaniin VÕI -alaniin VÕI beeta-alanüül 3 metüülhistidiin VÕI 3-aminopropioonhape VÕI anseriin) JA (kognitiivne VÕI tunnetus VÕI vaimne VÕI meeleolu VÕI mälu VÕI õppimine VÕI tähelepanu VÕI depressioon VÕI depressiivne VÕI skisofreenia VÕI Alzheimer VÕI Alzheimeri VÕI autism VÕI uni) JA (randomiseeritud kliiniline uuring VÕI kontrollitud kliiniline uuring VÕI randomiseeritud VÕI platseebo VÕI kliiniline uuring VÕI uuring VÕI juhuslikult VÕI sekkumine VÕI kaasatud). Otsing piirdus inimestega läbiviidud uuringutega. Uuringud olid abikõlblikud, kui need vastasid järgmistele kaasamiskriteeriumidele: (i) olid sekkumisuuringud kontrollrühmaga; (ii) need viidi läbi täiskasvanutel; (ii) hinnati karnosiini lisamise mõju kognitiivsele funktsioonile ja/või depressioonile; iv) karnosiini pikaajalisi mõjusid, mitte ägedaid mõjusid. Uuringud, mis hindasid karnosiini mõju kognitiivsele jõudlusele, jäeti välja. Lõpuks kaaluti metaanalüüsi jaoks täiendavalt uuringuid, mis andsid piisavalt statistilisi andmeid.sistancheSobivate uuringute viiteloendeid skaneeriti täiendavate uuringute jaoks, mida varem ei tuvastatud. Kui samade isikute kohta esitati tulemusi rohkem kui ühes uuringus, kaasati metaanalüüsi ainult uuring, mis hõlmas suuremat valimit, pikima jälgimisperioodi või kõige põhjalikumaid statistilisi andmeid. Süstemaatilise otsingu ja uuringuvaliku viisid läbi kaks sõltumatut autorit (.G. ja GC).

2.2.Andmete ekstraheerimine

Andmed ekstraheeriti standardse väljavõtmisvormi abil. Koguti järgmine teave: (i) esimese autori nimi ja avaldamisaasta; (ii) uuringu ülesehitus ja riik; (i) valimi suurus ja sekkumise kestus; (iv) osalejate sugu ja keskmine vanus; (v) sekkumise tüüp ja selle põhiomadused;vi) tulemuste skoorid, sealhulgas keskmised ja standardhälbed või standardvead või 95-protsendilised usaldusvahemikud (Cis) iga skoori kohta algtasemel ja pärast iga rühma järelkontrolli (sekkumine ja kontroll) või p-väärtus selle muutuse olulisus (paaritud t-testist või Wilcoxoni testist).

2.3. Uuringu kvaliteet ja eelarvamuste riski hindamine

Iga sobiva uuringu kvaliteeti hinnati vastavalt NIH kontrollitud sekkumisuuringute kvaliteedihinnangule (täiendav tabel S2). See tööriist võimaldab hindajal määrata kolmetasemelise kvaliteediskoori ("hea", "õiglane" või "nõrk"), võttes aluseks 14 üksust. Kontrollitud sekkumisuuringute tööriist hindab järgmist: adekvaatne randomiseerimine, ravi jaotamine ja pimestamine, rühmade sarnasus algtasemel, väljalangemise määr, ravist kinnipidamine, muude sekkumiste vältimine, tulemusnäitajate hindamine, valimi suurus ja võimsuse arvutamine. , eelnevalt määratletud tulemused ja ravikavatsuse analüüs. Kaasatud uuringute kallutamise riski hinnati Cochrane'i kallutamise riski vahendiga randomiseeritud uuringute jaoks (RoB-2)[54].

2.4. Statistiline analüüs

Kõigil süstemaatilise otsingu käigus tuvastatud uuringutel oli sõltumatu rühma eel-testi-järgne ülesehitus (st tulemust mõõdeti enne ja pärast sekkumist ning erinevad rühmad said eksperimentaalset sekkumist või toimisid kontrollrühmana)[55]. . Kasutasime standardiseeritud keskmist erinevust (SMD), kuna oli vaja ühtlustada erinevaid skoori, mis mõõdavad sama tulemust erinevate vahenditega. Kasutasime rühmade erinevustele keskendumiseks nn töötlemata skoori mõõdikut (st SMD efekti suurus igas sekkumisrühmas määrati sarnasuse tõttu testieelse ja testijärgse muutusena jagatuna testieelse standardhälbega on uuringutes järjepidevam, kuna eksperimentaalsed manipulatsioonid ei mõjuta seda)[56]. Efekti suuruste teisendamine töötlemata skoori mõõdikuteks nõudis populatsiooni korrelatsiooni hinnangut enne ja pärast testi, mis oli [55]. Vähese arvu katsete tõttu kasutati kõigi metaanalüüside tegemiseks fikseeritud efektiga mudeleid, sõltumata heterogeensusest. Skaala suuna erinevustega tööriistade võrdlemiseks korrutati ühe uuringute komplekti keskmised väärtused -1-ga. Lõpuks, selleks, et testida, kas uuringute varieeruvus mõju suuruses oli seotud erinevustega uuringute metoodikas või osalejate omadustes, viidi läbi meta-regressioonianalüüsid, võttes arvesse vanust, sugu, valimi suurust, uuringu pikkust ja lähtejoont. hinded väärtus. SMD võrdluse olulisuse tasemeks määrati kahepoolne p-väärtus 0,05. Andmeid analüüsiti R tarkvara versiooniga 3.6.1 (Development Core Team, Viin, Austria).

3. Tulemused

3.1. Uuringu identifitseerimis- ja valikuprotsess

Süstemaatiline otsing andis tulemuseks 516 uurimust, millest 403 ja 77 jäeti välja vastavalt pealkirja ja abstraktse hinnangu alusel. 36 artiklit hinnati täisteksti versiooni põhjal ja 31 uuringut ei vastanud eelnevalt kindlaksmääratud kaasamiskriteeriumidele. Eelkõige jäeti välja uuringud, kuna need (i) teatasid karnosiini lisamise ägedast mõjust, (ii) esitasid tulemusi laste kohta, (iii) teatasid muudest tulemustest, nagu kognitiivse jõudluse elukvaliteet, (iv) ei uurinud huvipakkuvaid tulemusi ja (v) viidi läbi osaliselt samadel patsientidel (seega kaasati ainult viimane aruanne). Lõpuks lisati süstemaatilisele ülevaatele viis uuringut [4648,50,57,58],

mis on cistanche

Üks uuring viidi läbi USA-s [48], kolm Aasias [46, 57, 58] ja üks Euroopas [50]. Uuringutes uuritud tulemusnäitajad hõlmasid vaimse seisundi miniuuringut (MMSE)[46,48,50,57], Alzheimeri tõve hindamisskaala (ADAS)[46,57l kliinilise dementsuse hinnangut (CDR)[46,50], vanemaealist depressiooni. Skaala (GDS)[46,50], Becki depressiooni inventar (BDI)[57], Wechsleri mäluskaala loogiline mälu (WMS-LM)[46,49], meeleolu skaala profiil (POMS)[58], vaimse tervise komponent Kokkuvõte (MCS)[57] ja vaimse seisundi lühitest (STMS)[50]. Valimi suurus ja katse pikkus olid vastavalt 48 kuni 72 isikut ja kuus kuni 13 nädalat.

Vananemisvastane cistanche

3.2. Õppekvaliteedi hindamine

NIH kontrollitud sekkumise uuringute kvaliteedihinnangu põhjal saavutasid neli uuringut "hea" kvaliteediskoori, samas kui üks hinnati "õiglaseks". Peamine piirang oli see, et uuringutes ei kasutatud ravikavatsuse analüüsi ja mitmel juhul ei olnud valimi suurus piisavalt suur, et oleks võimalik tuvastada erinevust põhitulemustes vähemalt 80-protsendilise võimsusega rühmade vahel.

3.3. Eelarvamuse oht

Cochrane'i RoB{0}} kohaselt oli enamikul uuringutest selektsiooni ja hõõrdumise kõrvalekalde risk madal (joonis 2, täiendav joonis S1).

Üks uuring näitas aga, et pimestamise puudumise tõttu on suur risk jõudluse kallutatuseks [58], ja ühes uuringus oli suur aruandluse kallutatus, kuna osa andmeid käsikirjas ei esitatud [48].

3.4. Karnosiini lisamine ning kognitiivne ja mälufunktsioon

Neljas individuaalses uuringus uuriti, kas karnosiini lisamine mõjutas kognitiivset funktsiooni [46, 48, 50, 57]. Cornelli uuringus[48] osales 52 mõõduka tõenäolise Alzheimeri tõvega patsienti (keskmine vanus umbes 75 aastat), keda juba raviti donepesiiliga (5 mg päevas vähemalt kahe kuu jooksul); autorid teatasid, et MMSE püsis stabiilsena standardravi ja platseeboga ravitud rühmas, samas kui sekkumisrühmas, kus manustati donepesiili ja 100 g karnosiini (muude antioksüdantide hulgas) sisaldav valem, leiti olulisi paranemisi. Uuringus Szczesniak et al. [50] 56 tervele isikule (vanuses 65+ aastat) manustati 13-nädalase toidulisandina kanalihaekstrakti, mis sisaldas 40 protsenti anseriini ja karnosiini komponente, või platseebot; Vaimse seisundi lühitesti (STMS) skooride keskmised väärtused näitasid sekkumisrühmas olulist tõusu, eriti konstrueerimise/kopeerimise, abstraktsiooni ja meeldetuletamise alaskoorides. Katakura jt uurimus.[57] kaasatud 60 tervet eakat vabatahtlikku, kellele manustati kolme kuu jooksul 1 g karnosiini/anseriini või platseebot; WMS-LM-i poolt hinnatud verbaalse mälu säilimist täheldati sekkumisrühmas (eriti vanemate osalejate seas), samas kui teistes kognitiivse funktsiooni mõõtmises olulisi muutusi ei täheldatud. Märkimisväärne korrelatsioon leiti ka verbaalse mälu säilimise ja CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; põletikuline kemokiin) ekspressiooni allasurumise vahel 70ndates eluaastates. Viimane avaldatud uuring Masouka jt poolt. [46] 54 MCI-ga isikul, kes randomiseeriti aktiivsesse rühma, kes said 1 g päevas karnosiini/anseriini või platseebot 12 nädala jooksul, näitasid aktiivse rühma kliinilise dementsuse hinnangu paranemist võrreldes platseeboga. , kuid teistes psühhomeetrilistes testides, sealhulgas MMSE ja ADAS, olulisi tulemusi pole. Autorid ei tuvastanud verbaalse episoodilise mälu paranemist, kuid huvitaval kombel täheldati APOE4-positiivsete (APOE4 (pluss)) või negatiivse (APOE4 (-)) subjektide eraldamisel kliiniliselt olulist muutust mõlemal APOE4 (pluss) subjektil. MMSE ja gloCDR skoorides.

Neljast uuringust kolm andsid piisavalt andmeid, et olla kõlblikud kognitiivsete tulemuste kvantitatiivseks võrdlemiseks. Metaanalüüs hõlmas kahte uuringut, mis testisid kognitiivset funktsiooni MMSE [46, 50] ja ühte ADAS tööriista [57] kaudu. Kuigi üksikute uuringute tulemused ei näidanud olulisi erinevusi sekkumis- ja kontrollrühmade vahel, näitasid metaanalüüsi tulemused (esitatud joonisel 3), et karnosiini lisamine viis SMD-ni -0,25 (95 protsenti CI). =-0.46,-0.04) pooldab sekkumist võrreldes kontrollrühmaga, mis näitab kognitiivse funktsiooni paranemist.

Võimalike moderaatorite rolli kohta tulemustes meta-regressioonianalüüsi kohta ei tule mingeid leide (täiendav tabel S3).

3.6. Karnosiini lisamine ja meeleolu

Ainult ühes abikõlblikus uuringus uuriti karnosiini lisamise mõju meeleolule (mõõdeti POMS-i küsimustiku abil). Uuringusse kaasati 72 tervet täiskohaga kontoritöötajat ja nad randomiseeriti kas ravirühma, kes said igapäevaselt 200 g karnosiiniga lisajooki koos arvutipõhise kognitiivse käitumise raviga (CCBT), või platseeborühma. Pärast kuuenädalast jälgimisperioodi näitas uuring, et karnosiini ja CCBT rühmad näitasid märkimisväärselt väsimuse paranemist [58].

4. Arutelu

Karnosiin on looduslikult esinev dipeptiid ja käsimüügis olev toidulisand, millel on näidatud multimodaalne ja neuroprotektiivne toime, sealhulgas vabade radikaalide detoksifitseerimine [59], põletikueelsete markerite [60] allareguleerimine. samuti immuunrakkude (nt makrofaagid ja mikrogliia [25,26,61,62]) moduleerimine, sealhulgas neurotrofiinide süntees ja vabastamine, nagu transformeeriv kasvufaktor beeta-1 (TGF- 1 ) [62].

Huvitav on see, et karnosiin suudab neutraliseerida erinevaid tegureid, nagu neuropõletik, oksüdatiivne stress ja neurotroofsete tegurite defitsiit, mis on tihedalt seotud vananemisega seotud kognitiivsete funktsioonide languse ja dementsuse tekkeriskiga [37] (joonis 6).

cistanche benefícios

On tõendeid selle kohta, et toitumistegurid võivad moduleerida oksüdatiivset stressi, mis omakorda mängib rolli tervete täiskasvanute kognitiivsete funktsioonide languses koos vananemisega [63]. Gore-lick kirjutas ülevaate, mis hõlmas epidemioloogilisi vaatlusuuringuid ja kliinilisi uuringuid, mis viitavad kindlalt sellele, et põletik aitab oluliselt kaasa ka kognitiivsete häirete ja dementsuse tekkele ]64. Lõpuks on taustal näidatud, et immuunsüsteemi düsfunktsioon ja neurotrofiinide signaaliülekande häired, nagu ajust tuletatud neurotroofne faktor (BDNF) ja TGF- 1, võivad soodustada kognitiivset langust [65] ja neurogeneesi [66l , samas kui immuunrakkude (nt 2. rühma kaasasündinud lümfoidrakkude) aktiveerimine leevendab vananemisega seotud kognitiivset langust [67].

Tugevatest prekliinilistest tõenditest lähtuvalt on hiljuti kaalutud karnosiini terapeutilist potentsiaali kognitsiooni parandamisel eakatel inimestel ja ajuga seotud häirete all kannatavatel patsientidel [52], kuid küsimus karnosiini kliinilisest mõjust kognitiivsele langusele on endiselt olemas. jääb avatuks.

Tegime käesoleva süstemaatilise ülevaate koos metaanalüüsiga vastavalt PRISMA juhistele koos PICOS-i lähenemisviisiga, et uurida karnosiini kliinilist efektiivsust kognitiivsele funktsioonile ja depressiivsetele sümptomitele eakatel isikutel. Kõigepealt uurisime karnosiini mõju kognitiivsele funktsioonile. Arvestades kõiki olemasolevaid uuringuid, milles hinnati karnosiini lisamise mõju kognitiivsele funktsioonile, leidsime, et ainult kolm uuringut andsid piisavalt andmeid, et olla sobilikud kognitiivse languse kvantitatiivseks võrdluseks (joonis 1).

Meie metaanalüüsi hõlmatud uuringud hõlmasid osaliselt eakaid patsiente, kellel oli vanusega seotud kognitiivne langus ja MCI-ga patsiente, populatsiooni, kellel oli suur risk haigestuda AD[46,50,57l. Kõik uuringud teatasid erineval määral teatud mõõtmiste paranemisest. kognitiivsest seisundist. Veel kaks uuringut [49,51], mis viidi läbi Masuoka jt alarühma valimiga, mida meie metaanalüüs ei hõlmanud, näitasid sarnaseid tulemusi kui põhiuuringus. Tähelepanuväärne on rõhutada, et kui analüüs piirdub globaalse kognitiivse funktsiooni (st MMSE ja ADAS) hindamiseks mõeldud psühhomeetriliste vahenditega, ei suutnud üksikud uuringud olulisi muutusi kajastada, samas kui üldist mõju oleks võinud täheldada uuringute ühendamisel. tulemused. Sellel tähelepanekul võivad olla erinevad seletused. Esiteks võib olla võimalik, et karnosiin võib mõjutada spetsiifilisi kognitiivseid funktsioone, mis on võib-olla jälgitav kliinilises kontekstis spetsiifilisemate vahenditega, mitte kognitiivse seisundi üldise hinnanguga. Siiski ei õnnestunud meil tuvastada karnosiini kliiniliselt olulisi mõjusid verbaalsele mälule, mida hindas WMS-LM kahes erinevas kliinilises uuringus (Katakura et al. [57], Masuoka jt [46]). Verbaalse mälu defitsiit on seotud vanusega seotud kognitiivse langusega ja, mis kõige tähtsam, MCI-ga [68]. Kui arvestada Masuoka jt poolt APOE4(pluss) MCI-subjektidel [69] tuvastatud suurenenud toimeid, on vaja suuremaid pikaajalisi (st kuus kuud) topeltpimedaid randomiseeritud platseebokontrollitud uuringuid amnestiliste MCI-ga patsientidega, et kinnitavad need esialgsed tõendid karnosiini kliinilise efektiivsuse kohta. Teiseks, kuna üksikud uuringud teatasid sekkumisrühmade üksikisikute kognitiivse funktsiooni paranemisest võrreldes platseeboga, kuid ei näidanud olulisi tulemusi, võib olla võimalik, et individuaalsete sekkumiskatsete statistilise olulisuse saavutamiseks on vaja suuremaid valimeid.

Enamikus käesolevas metaanalüüsis valitud uuringutes said eakad patsiendid segu, mis sisaldas 500 mg karnosiini/anseriini või 1 g karnosiini/anseriini. Anseriin on karnosiini looduslik derivaat, mida tavaliselt kasutatakse, kuna seda ei lõhusta inimese karnosinaas, mida leidub rohkesti inimese seerumis ja mis teadaolevalt vähendab karnosiini biosaadavust [70]. Anseriinil ja karnosiinil on samaväärsed teatatud füsioloogilised funktsioonid [7 l, kuid kõrged prekliinilised tõendid karnosiini prokognitiivse toime kohta viitavad sellele, et täiendavad kliinilised uuringud ainult karnosiiniga (1 g päevas) vs. platseebot on vaja, et paremini mõista karnosiini terapeutilist potentsiaali kognitiivse languse vastu.

Karnosiin võib oma agregatsioonivastase toime kaudu ära hoida ja/või neutraliseerida MCI ja AD patsientidel täheldatud kognitiivset langust [71,72]. MCI ja AD ajus on leitud lahustumatuid valguagregaate [73] ning karnosiin võib avaldada oma prekognitiivset mõju, takistades üleminekut A-monomeeridelt A-oligomeeridele[37]. Lisaks ei saa välistada, et karnosiin võib rakendada oma terapeutilist potentsiaali kognitiivse languse vastu, päästes BDNF ja TGF{5}} signaaliülekande [62,74], kaks neurotrofiini, mille kahjustus on seotud vanusega seotud kognitiivse langusega ja MCI-ga. 65,75,76]. Lisaks hästituntud antioksüdantsele, põletikuvastasele ja agregatsioonivastasele toimele on ka näidatud, et karnosiin on võimeline vähendama kaugelearenenud glükoosi lõppproduktide (AGE) ja kasvaja nekroosifaktori (TNF-) taset patsientidel, kellel on II tüüpi suhkurtõbi (T2DM) [77]. T2DM on teadaolevalt MCI ja AD riskitegur [78] ning T2DM ja AD vahel on tuvastatud erinevad neurobioloogilised seosed, nagu insuliiniresistentsus, madala astme põletik, suurenenud oksüdatiivne stress ja AGE-de kuhjumine [79, 80]. . Arvestades esialgseid tõendeid karnosiini kliinilise efektiivsuse kohta T2DM-i patsientidel insuliiniresistentsuse, AGE-de ja TNF-ga, tuleks tulevased kliinilised uuringud läbi viia MCI-ga T2DM-i patsientidel, et paremini mõista karnosiini terapeutilist potentsiaali kognitiivse languse vastu.

Käesolevas süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis uurisime ka karnosiini mõju depressiivsetele sümptomitele, alustades paljudest tõenditest, mis näitavad tugevat seost depressiooni ja kognitiivsete puudujääkide vahel nii eakatel depressiooniga patsientidel kui ka MCI patsientidel [81]. Käesolevas uuringus ei õnnestunud meil leida karnosiini lisamise mõju depressiivsetele sümptomitele, mida hinnati eakate erinevate ja valideeritud psühhomeetriliste vahenditega, nagu Geriatric Depression Scale (GDS). Neid tulemusi saab seletada valitud uuringutes kasutatud psühhomeetriliste tööriistade suure heterogeensuse ning suure depressiivse häirega (MDD) patsientide väljajätmisega nendest uuringutest. Kognitiivne düsfunktsioon kujutab endast MDD selget bioloogilist ja kliinilist mõõdet, mis mõjutab tugevalt MDD patsientide psühhosotsiaalset funktsioneerimist [82]. Hiljutine uuring, mille viisid läbi Aramiinia jt. [83] leidsid esimesed tõendid L-karnosiini (400 mg kaks korda päevas) kliinilise efektiivsuse kohta afektiivsete sümptomite vastu täiendava ravina MD-ga patsientidel, kuid autorid ei analüüsinud peptiidi mõju kognitiivsetele sümptomitele. Täiendavad topeltpimedad, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringud on vajalikud eakatel MD-ga patsientidel või depressiooniga MCI-ga patsientidel, et hinnata karnosiini kliinilist efektiivsust nii MDD kognitiivsete kui ka afektiivsete sümptomite suhtes.

5. Kokkuvõtted

Selektiivset karnosiini puudujääki on seostatud AD kognitiivse langusega, mida soodustab ka vanusega seotud CN1 aktiivsuse suurenemine ajus. Sellega seoses on erinevad prekliinilised uuringud näidanud karnosiini neuroprotektiivset ja prokognitiivset toimet AD eksperimentaalsetes mudelites. See on; Seetõttu eeldatakse, et karnosiini lisamine võib parandada kognitiivset funktsiooni vanusega seotud kognitiivse langusega eakatel isikutel, samuti MCI patsientidel, kellel on kõrge risk AD tekkeks. Tegime käesoleva süstemaatilise ülevaate koos metaanalüüsiga, et uurida karnosiini terapeutilist potentsiaali kognitiivse languse ja depressiivsete sümptomite vastu eakatel isikutel. Leidsime, et karnosiin/anseriini manustamine 12 nädala jooksul annuses 500 mg-l g/päevas parandas neljas valitud topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus globaalset kognitiivset funktsiooni ja verbaalset mälu, samas kui mingeid mõjusid ei tuvastatud depressiivsed sümptomid. Need andmed viitavad esialgsetele tõenditele karnosiini kliinilise efektiivsuse kohta kognitiivse languse vastu nii eakatel isikutel kui ka MCI patsientidel, kuigi karnosiini terapeutilise potentsiaali kinnitamiseks on vaja suuremaid ja pikaajalisi kliinilisi uuringuid MCI patsientidel (depressiooniga või ilma).

See artikkel on välja võetud ajakirjast Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines