HECT E3 ubikvitiini ligaaside NEDD4 alamperekonna rollid närvide arengus ja neurodegeneratsioonis, 2. osa

HECT, C2 ja WW domeenid, mis sisaldavad E3 ubikvitiini valgu ligaasi 1 (HECW1) ja 2 (HECW2), tuntud ka kui NEDD4-, nagu ubikvitiini valgu ligaas 1 (NEDL1) või 2 (NEDL2), on kõige hiljutisemad avastatud. NEDD4 alamperekonna liikmed.

Biotehnoloogia pideva arenguga on inimesed üha enam huvitatud rakuvalkude ja mälu vahelistest suhetest. Uuringud näitavad, et valk on rakkude kõige elementaarsem biomolekul ja mängib olulist rolli inimkeha erinevates kudedes ja organites ning selle mõju mälule ei saa tähelepanuta jätta.

Valgud eksisteerivad inimkehas erinevates vormides, millest olulisemad on neuronaalsed valgud. Neuronaalsed valgud on valkude klass, mida leidub neuronites suurtes kogustes ja mis on neuronite aktiivsuse oluline komponent. Uuringud näitavad, et neuronaalsete valkude ja mälu vahel on tugev seos. Neuronaalsete valkude süntees ja lagunemine on mälu aluseks. Ainult siis, kui valgusünteesi kiirus rakus on kiirem kui selle protsessi lagunemise kiirus, saab moodustada ja säilitada häid mälestusi. Seetõttu on neuronaalsete valkude stabiilsuse säilitamine inimeste mälu jaoks ülioluline.

Lisaks neuronaalsetele valkudele võivad mälu mõjutada ka teised organismi valgud. Näiteks ATP-sõltuv proteiinkinaas (AMPK) raku energia metabolismi rajal on rakusisese energia metabolismi peamine regulaator. Uuringud on näidanud, et AMPK aktiivsuse soodustamine võib suurendada valkude sünteesi kiirust ajukoes, parandades seeläbi mälu.

Samas võib mõne kvaliteetse valgurikka toidu tarbimine inimorganismis soodustada ka valkude sünteesi kiirust rakkudes, parandades seeläbi mälu. Näiteks valgurikas kala, liha, munad ja muud toiduained võivad pakkuda inimorganismile kvaliteetset valku.

Kokkuvõtteks võib öelda, et raku valkude ja mälu vahel on tihe seos. Neuronaalsete valkude stabiilsuse säilitamine ja valkude sünteesi kiiruse soodustamine rakkudes on inimeste mälu parandamiseks väga oluline. Tähelepanu tuleks pöörata toitumisele, süüa kvaliteetseid valke sisaldavaid toite ja tugevdada kehalisi harjutusi, et kiirendada rakkude ainevahetust, mis aitab parandada meie mälu taset. On näha, et peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seega närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimist ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Nende kahe valgu funktsionaalsed uuringud on alles algamas. NEDL1 osaleb Wnt signalisatsioonirajas Dishevelled-1 (Dvl1) ubikvitineerimise ja lagunemise kaudu [5,52,53].

Hiljutised leiud kinnitavad, et NEDL1 on samuti seotud TGF-i signaaliülekande rajaga Smad4 ubikvitineerimisega [54]. Need kaks valku, HECW1 ja HECW2, näivad häirivat erinevaid füsioloogilisi mehhanisme, nagu enteraalne närvisüsteem ja neerude areng [55,56].

Nagu ülalpool kirjeldatud, saab NEDD4 E3 ligaaside alamperekonda reguleerida mitmel viisil. Need ensüümid võivad seostuda erinevate valkudega nende kolme domeeniga interaktsiooni kaudu, mis viib positiivse või negatiivse regulatsioonini. Positiivse regulatsiooni näide on adaptorvalkude (nt Smads) toime, mis hõlbustab TGF-beeta raja alampiiride seondumist kahe SMURF-valgu, NED, D4-2, WWP1 ja ITCH ligaasidega. [47,57–61].

NEDD4 perekonna proteiinisisaldusega valk 1 ja 2 (NDFIP1 ja NDF hõlbustavad ITCH ja NEDD4-1 [62,63] toimet. WW linkerpeptiidid, väikesed järjestused kahe WW piirkonna vahel, interakteeruvad nendes E3 ligaasides HECT katalüütilise domeeniga, mis viib NEDD4 alamperekonna valkude eneseregulatsioonile Need interaktsioonid takistavad katalüütilise domeeni aktiivsust ja põhjustavad mõnikord autoubikvitinatsiooni [64].

NEDD4 alamperekonna liikmeid saab reguleerida ka translatsioonijärgsete modifikatsioonidega. Oleme juba maininud fosforüülimist näiteks NEDD4-2 jaoks. Uuringutes täheldati ka SMURF2 SUMOüülimist ja SMURF ligaaside I, TCH, NEDL1 ja NEDL2 neddüülimist [65].

4. NEDD4 E3 ligaasid neurodevelopmentis

Paljud uuringud kinnitavad, et E3 ubikvitiini ligaasidel on kesknärvisüsteemi arengus otsustav roll, alates tüvirakkude ja eellasrakkude proliferatsioonist kuni neuronite diferentseerumise, küpsemise ja funktsioneerimiseni [2,66].

NEDD4 alamperekonna liikmed näivad olevat aktiivselt kaasatud nendesse kesknärvisüsteemi arengu erinevatesse etappidesse. Kesknärvisüsteemi arengu esimene etapp on diferentseerumata ajurakkude vohamine. Selles etapis on tugevalt seotud mitmed raku signaaliülekande teed, näiteks luu morfogeneetiline valk BMP, TGF- ja Wnt signaalirajad, mida kõiki reguleerivad osaliselt HECT E3 SMURF1 ja SMURF2, nagu ülalpool kirjeldatud [48, 57, 67].

On teada, et NEDD4-1 soodustab rakkude proliferatsiooni [68], nagu ka WWP2, mille vaigistamine vähendab oluliselt rakkude proliferatsiooni kiirust in vitro [69]. NEDD4-1 seob oma kolmanda WW domeeni kaudu FGFR1 mittekanoonilise järjestuse (mitte-PY motiiv), mille tulemuseks on selle ubikvitinatsioon [70].

FGF/FGFR1 (fibroblasti kasvufaktor/retseptor 1) signaalirada koosneb teisest kesknärvisüsteemi arengu olulisest rajast. See on vajalik näiteks hipokampuse kasvuks kesknärvisüsteemis, kuna see soodustab hipokampuse eellasrakkude ja tüvirakkude proliferatsiooni hiirte arengu ajal [71]. Neuraalsete tüvirakkude kogumi säilitamine ja iseeneslik uuenemine nõuab ka Hedgehogi signaalirada.

Hedgehog transkriptsioonifaktor Gli1 on suunatud valgu Numb poolt ITCH-sõltuva ubikvitinatsiooni jaoks, mis pärsib Hedgehogi signaali [72]. Huvitav on märkida, et ITCH-i kärbivaid mutatsioone on tuvastatud lastel, kellel on multisüsteemsed autoimmuunhaigused, düsmorfsed tunnused, suhteline mac, mikrotsefaalia ja närvisüsteemi arengu kõrvalekalded, sealhulgas arengupeetus ja kognitiivsed häired [73].

Kesknärvisüsteemi arengu teine ​​etapp seisneb aju- ja seljaaju rakkude migratsioonis ning nende diferentseerumises teatud tüüpi neuroniteks ja gliiarakkudeks. WWP1 ja WWP2 väljatõrjumise tulemuseks on aksoni defektid – dendriidi polaarsus püramidaalneuronites ja ebanormaalne laminaarne kortikaalne jaotus, mis näitab, et need NEDD4-sarnased E3ligaasid on arenevate neuronite õigeks polariseerimiseks hädavajalikud [74].

SMURF1, Rho GTPaasi reguleerimine, soodustab neuriitide väljakasvu [75]. Lisaks soodustab selle fosforüülimine treoniinil 306 proteiinkinaasi A poolt aksonite moodustumist. Selle fosforüülimise vältimine põhjustab kortikaalsete neuronite polarisatsiooni muutumist in vivo [76].

NEDD4-1/small GTPase Rap2A signaalirada reguleerib neuriitide kasvu ja arboriseerumise neuroneid [77]. NEDD4-2 soodustab ka aksonite kasvu [78]. NEDD4-2geneetilisi variante on täheldatud periventrikulaarse nodulaarse heterotoopia, polümikrogüüria, makrotsefaalia, suulaelõhe ja sündaktüüliaga patsientidel [79], mis viitab NEDD4-2 rollile neuronaalses migratsioonis.

HECW2 koosneb teisest neuroarengus olulisest NEDD4 HECT E3 ligaasist. See stabiliseerib p73, [80] neurogeneesi ja neuroarengu jaoks üliolulist tegurit. Mitselaktiivne p73 ekspressioon näitab hipokampaldüsgeneesiga tõsiseid neuroarengu kõrvalekaldeid [81]. Hiljuti on tuvastatud de novo mutatsioonid HECW2 geenis neurodegeneratiivsete haigustega patsientidel, sealhulgas epilepsia, intellektuaalne d, efektiivsus ja makrotsefaalia [82–85].

Kesknärvisüsteemi arengu kolmas etapp hõlmab lugematute ühenduste moodustumist neuronite vahel nii piirkondade sees kui ka nende vahel. Fosfataasi ja tensiini homoloog (PTEN) on NEDD4-1 teadaolev sihtmärk ubikvitineerimiseks, millele järgneb lagunemine.

PTENi ja NEDD{0}} vastastikune mõju näib olevat seotud sünaptiliste ühenduste loomisega. NEDD4-1 ekspresseeritakse Xenopuse võrkkesta ganglionrakkudes, kus E3 ligaasi düsfunktsioon põhjustab terminaalse hargnemise tugevat pärssimist. Arvatakse, et selle pärssimise põhjuseks on NEDD4-1 vahendatud PTEN-i alareguleerimine. Tõepoolest, PTENini düsfunktsionaalsete NEDD4-1 rakkude vähenemine päästis hargnemisdefektid [86].

Huvitaval kombel näidati ka, et NEDD{0}} ubikvitineeris AMPA retseptoreid, soodustades nende endotsütoosi [87]. Hiljutine uuring seostas NEDD4-1 geeni polümorfseid hisme skisofreenia ja kognitiivse düsfunktsiooniga [88]. NEDD4-2 nimetatakse ioonikanalite ja transporterite E3 ligaasiks, kuna on näidatud, et Xenopuse munarakkudes pärsib see tugevalt mitme Nav-kanali aktiivsust.

Kortikaalsetes neuronites kontrollib see naatriumi intratsellulaarset kontsentratsiooni, toimides pingepõhistel kanalitel. Seda demonstreeriti NEDD{1}} puudulikkusega hiirte loote kortikaalsetes neuronites [89]. Inimestel läbi viidud uuring viitas geeni NEDD4-2 rollile valgustundliku generaliseerunud epilepsia korral, kuid seda tuleb veel tõestada [90]. Üldiselt on praeguseks kolm NEDD4 E3 ligaaside perekonna geeni (IT, CH, HECW2, ja NEDD4-2) ​​on olnud seotud sündroomsete neuroarenguhäiretega.

Huvitaval kombel näib makrotsefaalia olevat pidev kliiniline ilming, peale neuroarengu tunnuste. Tuleb märkida, et makrotsefaaliat on täheldatud ka teiste E3 ligaasi kodeerivate geenidega, näiteks HUWE1 [91] seotud närvisüsteemi arenguhäirete korral.

Nagu eespool mainitud, interakteeruvad E3 ligaasid PTEN-i ja teiste PI3K-AKT-mTOR signaalirajas osalevate valkudega. Selle raja mitme geeni patogeensed variandid põhjustavad neuroarenguhäirete ja makrotsefaaliaga ülekasvusündroome [92].

5. NEDD4 E3 ligaasid neurodegeneratsioonis

Üha rohkem tõendeid näitab, et defektubikvitiini-proteasomeroteasoom patinitsieerib või aitab kaasa neurodegeneratsiooni süvenemisele mitmesuguste neurodegeneratiivsete haiguste korral.

Oluliseks on muutunud HECT E3 ligaaside (valgud, mis ekspresseeruvad tugevalt neuronites ja osalevad neurodegeneratsiooniga seotud protsessides, nagu valkude agregatsioon, oksüdatsioon, apoptoos ja glutamatergilise ülekande kõrvalekalded) rollide uurimine. Valguagregaatide moodustumist peetakse patofüsioloogiaga otseselt seotud. paljude neurodegeneratiivsete haiguste puhul.

Teadlased on viidanud TDP{0}} valkude agregatsioonile amüotroofse lateraalskleroosi (ALS), amüloi-Alzheimeri Alzheimeri tõve (AD), -synParkinsoni tõve (PD) või polüglutamiiniga laienenud HuntingtinpHuntingtoni Huntingtoni tõve (HD) korral [93–95]. , näiteks. NEDD4-1 on seotud -sünukleiini sisenemisega endosomaalsesse sektsiooni ja -sünukleiini lüsosomaalsesse lagunemisse [96,97].

Samuti on näidatud, et see kaitseb sünukleiinist põhjustatud toksilisuse eest Drosophilas ja PD näriliste mudelites. NEDD4-1 üleekspressioon Drosophilabraini pääste-sünukleiinist põhjustatud lokomotoorsete defektide korral [98].

Lisaks on NEDD4-1 seotud amüloidpeptiidi regulatsiooniga P-glükoproteiini ubikvitineerimise kaudu [99]. ITCH roll on näidustatud ka mitmete neurodegeneratiivsete haiguste korral.

Seda leidub ataksiini-3 perinukleaarsete agregaatide polüglutamiiniga paisutatud huntingtiinis ja interakteerub nendega. Selle üleekspressioon vähendab stressitingimustes rakkudes valesti volditud valgu agregatsiooni [100]. ITCH, nagu WWP1, teine ​​NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, valk, mida kodeerib SPG20 geen, mis on muteerunud päriliku düspastilise parapleegia autosomaalses retsessiivses vormis [15].

ITCH, WWP1 ja NEDL1 ubikvitineerivad ja võimaldavad ErbB4 valgu lagunemist rinnavähi rakumudelis [101]. ErbB4 geeni mutatsioonid, mis kodeerivad epidermaalse kasvufaktori retseptori liiget, häirivad neureguliin-ErbB4 rada, põhjustades amüotroofset lateraalskleroosi (ALS), neurodegeneratiivset haigust, mida iseloomustab ülemiste ja alumiste motoorsete neuronite kadu [102].

ALS-i neurodegenereeruvad motoneuronid näitavad TDP{0}} positiivseid agregaate, mis sisaldavad HECT E3 SMURF2 ja mõningaid selle substraate, Smad2/3 [103]. NEDL1 seostati ka ALS-iga, mis oli põhjustatud superoksiidi dismutaas 1 (SOD1) geeni toimest.

Seda kirjeldati kui E3 ubikvitinligaasi, mis on võimeline ubikvitineerima ja vahendama mutant-metsiktüüpi SOD1 valkude proteasomaalset lagunemist [53]. Huvitav on see, et hiirtel, kes olid üle vajutanud NEDL1 kodeeriva inimese HECW1 geeni, ilmnes motoorsete neuronite degeneratsioon ja lihaste atroofia, nagu täheldati ALS-is [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com