Astrotsüütide mitokondrid valgeaine vigastuses, 4. osa

Astrotsüütide mitokondrite roll gliiarakkude interaktsioonis ja valgeaine funktsioonis

Düsfunktsionaalsete mitokondrite rolli gliiarakkude funktsioonis ning selle mõju neuronaalsele homöostaasile ja valgeaine funktsioonile on suuresti alauuritud. Üks põhjus on väärarusaam, et kuna valgeaine ja gliiarakud on vigastuste suhtes vastupidavamad kui neuronid, ei sure nad ega saa vigastusi.

Düsfunktsioon seoses mäluga Füüsiline või psühholoogiline düsfunktsioon võib mälu kahjustada. Sest mälu on inimese aju toimimise oluline osa ja talitlushäired on märk sellest, et aju ei tööta korralikult.

Näiteks füüsilise düsfunktsiooni alla kuuluvad unepuudus, alatoitumus, vähene liikumine jne, mis kõik on tegurid, mis mõjutavad inimese füüsilist ja vaimset tervist. Need tegurid võivad põhjustada selle, et inimese keha on koormatud ega suuda loomulikul teel taastuda. Pärast keha koormamist mõjutab see ka aju. Selle tulemusena võivad need talitlushäired põhjustada keskendumisvõimetust, otsustusvõimet ja paindlikkust, mis võib mõjutada mälu.

Psühholoogilised häired hõlmavad ärevust, depressiooni, stressi jne. Need emotsioonid võivad põhjustada negatiivseid emotsioone ja negatiivseid mõtteid. Kui inimesed on sellistes emotsioonides, mõjutab aju neuronite ühendusi ja dopamiini tootmist, mis põhjustab mälukaotust.

Hea tervise ja parema mälu tagamiseks peame järgima tervislikku eluviisi, mis hõlmab tervislikku toitumist, piisavat und, mõõdukat treeningut ja stressi vähendamist. See aitab ajul paremini toimida, parandab mälu ja kognitiivset funktsiooni ning parandab elukvaliteeti ja õnnetunnet.

Lühidalt öeldes on hea füüsiline ja vaimne tervis hea mälu säilitamise võti. Kohanedes positiivse ja tervisliku elustiili ja mentaliteediga, saame paremini ennetada ja ületada düsfunktsiooni negatiivseid mõjusid ning hoida oma aju terve ja tõhusana töökorras. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb paljudest selles sisalduvatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea, kuidas oma mälu parandada

Tõepoolest, oligodendrotsüüdid, astrotsüüdid ja mikroglia ei degenereeru mitokondriaalse funktsiooni kahjustuse korral, kuna need sõltuvad energia tootmiseks peamiselt glükolüüsist ja neil on suurem antioksüdantne võime kui neuronitel. Kuid oligodendrotsüüdid, aksonid ja müeliin säilitavad Ca2+ signaalide muutuste, põletiku ja oksüdatiivse stressi tõttu pikaajalisi vigastusi, mille tulemuseks on valgeaine funktsiooni halvenemine.

Lisaks toovad hiljutised tõendid esile mitokondriaalse metabolismi ja signaalimise rolli gliiarakkude funktsioonis ja lähedalasuvas neuronaalses toes. Tabel 1 annab ülevaate peamistest leidudest astrotsüütide mitokondri füsioloogilise, patofüsioloogilise seisundi või vananemise rolli kohta.

Astrotsüüdid ja oligodendrotsüüdid pärinevad embrüonaalsest ektodermist, mikroglia aga pärineb mesodermist ja siseneb selgroogsete ajju embrüogeneesi ajal. Advancesini loendusmeetodid on näidanud, et kuigi neuronite ja glialrakkude üldine suhe aju erinevates piirkondades on erinev, eksisteerib kogu inimese ajus glia ja neuronite suhe ~1:1 [170].

Oligodendrotsüüdid vastutavad aksonite müeliniseerumise eest, pakkudes aksonitele "isolatsioonikatet", mis suurendab närviimpulsside juhtivust, mida korrapäraste ajavahemike järel katkestavad müeliini sõlmedevahelised segmendid, mida eraldavad tühimikud (Ranvieri sõlmed) [171].

Oligodendrotsüüte leidub nii hall- kui ka valgeaines, kuid need moodustavad suure osa kõigist valgeaine rakkudest. Mikrogliia rakud on residentmakrofaagid, mis on jaotunud kogu kesknärvisüsteemis (KNS) [172].

Kaasasündinud immuunrakkudena aktiveeruvad mikroglia infektsioonid, koekahjustused või ksenobiootikumid. Pärast aktiveerimist tõmbavad mikrogliia oma tsütoplasmaatilised pikendused tagasi ja migreeruvad vigastuskohta, kus nad vohavad ja muutuvad antigeeni esitlevateks rakkudeks. Astrotsüütides suurendab IFN-i stimuleerimine MHCII ekspressiooni, samas kui endotsütoosi inhibeeritakse, et pikendada antigeenide pinnapeetust [173].

Mikrogliia fagotsütoosi degenereerivad rakud toimivad immunoregulatoorsete ja neuromoduleerivate tegurite, nagu tsütokiinid, kemokiinid ja neurotroofsed faktorid, allikatena. Mikrogliat võivad aktiveerida endotoksiinide, tsütokiinide, kemokiinide, valesti volditud valkude, seerumifaktorite ja ATP rakupinna retseptorid. Kuigi kerge aktiveerimine on võtmetähtsusega adaptiivne immuunvastus, arvatakse, et mikrogliaiside pidev aktiveerimine või üleaktiveerimine aitab kaasa neurodegeneratsioonile [174–176].

Hoolimata teadetest apoptoosi inastrotsüüdid ja mikrogliia kohta erinevates katsetingimustes, on vähe teavet nende gliiarakkude kadumise või degeneratsiooni kohta inimese häirete kohta. Vastupidi, oligodendrotsüüdid degenereeruvad teadaolevalt demüeliniseerivate häirete (nt hulgiskleroos) korral ja enamik neist mõjutab neid otseselt või kaudselt. teadaolevad kesknärvisüsteemi häired, sealhulgas isheemia, trauma ja neurodegeneratsioon.

Glutamaadi/Ca{0}} eksitotoksilisus, põletik (tsütokiinid) ja oksüdatiivne stress on nendes patoloogilistes olukordades oligodendrotsüütide kahjustuse tavalised käivitajad. Oligodendrotsüütide kõrge lipiidi- ja rauasisaldus muudab need vastuvõtlikuks ka tsütokiinide põhjustatud oksüdatiivsetele kahjustustele [177].

Oluline on see, et mitokondriaalne hingamine/ainevahetus näib olevat peamiselt seotud oligodendrotsüütide diferentseerumisega, samas kui glükolüüs näib olevat piisav müeliniseerunud (diferentseerunud) oligodendrotsüütide säilitamiseks [178]. Sellest tulenevalt näivad tomitokondriaalse düsfunktsiooniga seotud demüelinisatsioonihäired olevat peamiselt seotud suurenenud oksüdatiivse kahjustuse ja vabade rasvhapete (FFA) metabolismi muutustega, kuid mitte energiapuudulikkusega [179–181].

Gliaalsete mitokondrite düsfunktsioon võib kahjustada valgeaine funktsiooni ning vallandada ja osaleda mitmesugustes neurodegeneratiivsetes haigustes. Mitokondriaalne Ca2+ signaalimuster ja võime algatada põletikku ja oksüdatiivset stressi ning kaasa aidata nende tekkele hõlmavad peamisi vigastusmehhanisme, mis aitavad kaasa erinevate haiguste patoloogiatele. Siiski on väga vähe teada mitokondriaalse Ca2+ homöostaasi mõjust gliia signaaliülekandele.

Nagu teistegi rakutüüpide puhul, reguleerivad funktsionaalsed mitokondrite inastrotsüüdid ja oligodendrotsüüdid Ca2+ laineid, mis tekivad inositool1,4,5-trifosfaadi (IP3) retseptorite (IP3R) aktiveerimisel ja Ca{{6} vabanemisel. } endoplasmicreticulum (ER) [182–184]. Samuti on näidatud, et mitokondriaalne Ca2+ reguleerib vesikulaarse glutamaadi vabanemist astrotsüütidest, mis moduleerib sünaptilist suhtlust ja erutuvust[185].

Ca2+ akumuleerumine mitokondrites moduleerib ka oksüdatiivset fosforüülimist ja energia tootmist. Ca2+ vabanemine ER-st stimuleerib mitokondritest sõltuvat energiatootmist astrotsüütides [186]. Hiljutine aruanne näitas, et Ca2+ vabanemine NCX-ide kaudu on seotud poest juhitava Ca2+ sisenemisega (käivitub Ca2+ ammendumisest ER-varudest) ning reguleerib astrotsüütide proliferatsiooni ja eksitotoksilise glutamaadi vabanemist [72, 187, 188].

Seetõttu ei reguleeri mitokondrid mitte ainult Ca2+ kogunemist ja dünaamikat, vaid ka selle vabanemist. Ultrastruktuurianalüüs on näidanud, et valgeaine astrotsüütide mitokondrid on piklikumad kui hallaine astrotsüütides [189], kuid kuidas see kaasa aitab. rakkudevahelise interaktsiooni ja funktsiooni kohta on veel uurimata.

Pange tähele, et lisaks kohalikule mõjule võib astrotsüütide võrgustik süvendada ja levitada mitokondriaalset Ca{0}} signaali kahjustuse keskusest eemale, värbades rohkem rakke ja soodustades valgeaine neurodegeneratiivsete haiguste progresseerumist.

On kindlaks tehtud, et mitokondriaalne düsfunktsioon vallandab põletikulisi reaktsioone, mis on tingitud peamiselt muutustest mikrogliia mitokondriaalses metabolismis pärast aktiveerimist. Järelikult teatati hiljuti, et mikrogliia (M1-sarnane fenotüüp) klassikaline aktiveerimine on paralleelne metaboolse üleminekuga mitokondriaalselt OXPHOS-lt glükolüüsile. mis suurendab süsinikuvoogu pentoosfosfaadi rajale (PPP) [190–192].

Huvitaval kombel aktiveerib kompleksi I aktiivsuse pärssimine mikrogliiarakke [193–195], samas kui mitokondriaalse lõhustumise kahjustus vähendab põletikueelsete signaalide tootmist [196]. M2--sarnase fenotüübi indutseerimine ei põhjusta jälgitavaid muutusi mitokondriaalses hapnikus tarbimine või laktaadi tootmine [191]. Mitokondriaalsed toksiinid, nagu 3-nitropropioonhape ja rotenoon, kahjustavad aga üleminekut IL-4 poolt indutseeritud M2-sarnasele fenotüübile [197].

Need tulemused viitavad sellele, et mikrogliia mitokondriaalne düsfunktsioon võib süvendada põletikueelset M1 fenotüüpi ja põhjustada neurotoksiliste põletikuvastaste tsütokiinide vabanemist ja tugevdada ROS / RNS moodustumist [198]. Mikrogliiast vabanevad põletikueelsed tsütokiinid "aktiveerivad" ka astrotsüüte, mis võivad samuti toota TNF-i, et võimendada mikrogliia aktivatsiooni. Põletik on enamiku neuroloogiliste häirete peamine põhjus.

Selle tulemusena toodavad mikrogliia ja astrotsüütide kaaskultuurid rohkem neurotoksilisi tegureid kui kumbki aktiveeritud rakutüüp eraldi [199]. Kas astrotsüüte saab aktiveerida ka mikrogliia puudumisel, on endiselt ebaselge, kuna enamik uuringuid, milles kasutati astrotsüütide primaarseid kultuure, sisaldab ka vähemalt 5% mikrogliat, mis aitab oluliselt kaasa astrotsüütide aktivatsioonile [200, 201].

Täheldatakse astrotsüütide suurenenud resistentsust oksüdatiivsete kahjustuste suhtes, kuigi astrotsüütide mitokondritel on puudulik mitokondriaalne hingamine ja suurenenud ROSformatsioon võrreldes neuronitega [202]. Huvitaval kombel näitas võrdlev uuring, et astrotsüüdid on oksüdatiivsete kahjustuste suhtes vastupidavamad kui mikrogliia või oligodendrotsüüdid[203].

Astrotsüüdid sisaldavad kõrgemal tasemel endogeenseid antioksüdante ja antioksüdantide süsteeme, mille hulka kuuluvad NADPH ja G6PD (glükoosi-6-fosfaatdehüdrogenaas). Astrotsüütide tähtsus neuronaalse redoks-homöostaasi jaoks tehti kindlaks hiljutise uuringuga, mis näitas, et astrotsüütide tingimuslik ammendumine soodustab oksüdatiivse stressi põhjustatud neuronite kahjustusi [204].

See uuring tõstatab küsimuse, milline on mitokondrite roll redoks-homeostaasiini astrotsüütides ja neuronites. GSH kadumine selle neuronitesse eksportimisel või elektrofiilide detoksifitseerimise tõttu sunnib astrotsüüte eeldatavasti täiendama GSH prekursoreid. Huvitaval kombel reguleerib GSH vähenemine mitokondriaalset aktiivsust astrotsüütides [205], kuid täpsed mehhanismid, mis seda nähtust reguleerivad, on endiselt ebaselged.

See lühike ülevaade mitokondrite rollist gliiarakkude funktsioonis, mis hõlmab ainevahetust, redoks-homöostaasi, Ca2+ signaaliülekannet, põletikku ja rakusurma, näitab selgelt mitokondrite tervise tähtsust gliiarakkudes ja selle olulisust neuronaalse funktsiooni jaoks. Kuid see ülevaade tõstab esile ka meie piiratud arusaama mitokondrite funktsioonist gliiarakkudes ja vajadust täiendavate uuringute järele selles kiiresti laienevas piirkonnas.

Mitokondrite neuroloogiliste häirete rolli kohta tuleb vastata paljudele küsimustele, mis viitavad sellele, et on aeg mõelda mitokondrite tervisele ja düsfunktsioonile kaasavamas kontekstis väljaspool neuronaalseid rakke. On saanud selgeks, et mitokondriaalne mtPTP mängib võtmerolli paljudes inimeste haigustes, mille tavaline patoloogia võib põhineda mitokondriaalsel düsfunktsioonil, mille käivitab Ca{0}} ja mida võimendab oksüdatiivne stress [206].

Reaktiivsed hapnikuliigid põhjustavad aksonite degeneratsiooni ja aksonite transpordi vähenemist, mis põhjustab aksonite düstroofiat ja neurodegeneratsiooni, sealhulgas Alzheimeri tõbi [207], amüotroofne lateraalskleroos [208], Parkinsoni tõbi [209] ja Huntingtoni tõbi [210].

Arvestades aksonaalse transpordi tähtsust aksonite terviklikkuse säilitamisel, on üllatavalt vähe teada, kuidas oksüdatiivne stress mõjutab aksonite transporti ja kas see aitab kaasa kõrgenenud ROS-i tasemete kahjustavale toimele. Hiljutised edusammud mtPTP väikesemolekuliliste inhibiitorite uurimisel on kõrge terapeutilise väärtusega ühendeid. kuna mtPTP aktiveerimine ja avanemine moodustavad paljude haiguste ühise sihtmärgi [206].

Sellest tulenevalt edeneb sihipäraste väikesemolekuliliste ravimite otsimine mõnede kõige levinumate ja terapeutiliselt raskete inimeste haiguste, nagu hulgiskleroos, amüotroofne lateraalskleroos, Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, Huntingtoni tõbi ja insult, jaoks.

Näiteks isheemia-reperfusioonikahjustus on võtmehäire, mille puhul mtPTP avanemisel on oluline roll mis tahes koe isheemilises kahjustuses, mis on kõige enam väljendunud südame ja aju isheemilise kahjustuse korral. Eksitotoksilisust, mis on isheemia-reperfusioonikahjustuse peamine viis, iseloomustab Ca2+ liigne sisenemine neuronitesse, mida võib peamiselt vallandada glutamaadi ja NMDA-retseptori aktiveerimine, mis kutsub esile mtPTP avanemise.

Alzheimeri tõbi on eakate vaimse puude kõige levinum vorm ja erinevate Ca2+ düshomeostaasini viivate mehhanismide ühinemine aktiveerib mtPTP, käivitades neuronite ja lähedalasuvate rakkude apoptoosi.

Dopamiinergilised neuronid sõltuvad selgelt pingest sõltuvatest L-tüüpi Ca2+ kanalitest sõltumatuks südamestimulaatoriks ja toonilise dopamiini vabanemiseks [211]. Järelikult on need rakud eriti tundlikud mitokondrite Ca2+ puhverdusvõime häirete suhtes, mis põhjustavad Parkinsoni tõvega patsientidel mtPTP avanemist. Huntingtoni tõbi, progresseeruv geneetiline häire, mis põhjustab motoorseid, kognitiivseid ja psühhiaatrilisi häireid, mis on põhjustatud huntingtiini (Htt) kodeeriva geeni mutatsioonidest, mis lõpuks täiskasvanueas põhjustavad surma, on veel üks näide, mille patogeneesis näib olevat mtPTP-st sõltuvad mitokondriaalsed defektid.

Amüotroofse lateraalskleroosi korral ilmnevad mõjutatud motoorsete neuronite mitokondriaalne turse ja fragmentatsioon ning mitokondriaalne Ca{0}} kutsub esile ebanormaalse membraani depolarisatsiooni, mis viib mtPTP avanemiseni.

Hulgiskleroos on noorte ja keskealiste täiskasvanute kõige levinum puuet põhjustav haigus ning aksonite degeneratsioon on SM patogeneesi kriitiline osa ja peamine püsiva puude määraja. Eeldatakse, et ioonide tasakaalustamatusest ja ROS-ist tingitud aksoplasmaatiline Ca2+ ülekoormus põhjustada tomitokondriaalset düsfunktsiooni ja põhjustada PTP patoloogilist avanemist, mis lõppkokkuvõttes võib olla SM-i aksonite degeneratsiooni jaoks kriitiline [211].

Seetõttu on olemas pikk nimekiri inimese patoloogiatest, milles sellised mtPTP inhibiitorid võivad mängida otsustavat rolli. Pange tähele, et mitokondriaalset düsfunktsiooni on tavapäraselt omistatud neuronitele ja aksonitele.

Glia-aksoni interaktsioonide tähtsust ainevahetuse, signaalimise ja funktsioonide osas on nüüdseks tunnistatud, kuid küsimused selle kohta, milline on astrotsüütide mitokondrite roll nende haiguste patogeneesis, on praegu vastuseta. Neid küsimusi käsitlevad tulevased uuringud näitavad neurodegeneratiivsete haiguste paremat mõistmist ja tuvastavad uusi ravieesmärke.

Tänuavaldused

Seda tööd toetasid riikliku vananemisinstituudi (NIA, AG033720) ja riikliku neuroloogiliste haiguste instituudi (NINDS, NS094881) stipendiumid SB-le. Täname dr Chris Nelsonit selle artikli redigeerimisel abistamise eest.

Viited

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Astroglia füsioloogia. Physiol Rev 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) Neuron-astrotsüütide signaalimine on aju mikrotsirkulatsiooni dünaamilises kontrollis kesksel kohal. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Aju mikrovaskulatuuri gliaalne regulatsioon. Nat Neurosci 10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Astrocyte-mediatedcontrol of cerebral blood flow. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulation of pH by neuron activity. Trends Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Eesaju siirdamine inimese glialprogenitori poolt rakud suurendavad sünaptilist plastilisust ja õppimist täiskasvanud hiirtel. Cell Stem Cell 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) Astrotsüütide odüsseia. Prog Neurobiol 86:342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Aju energia metabolism: keskenduge astrotsüütide ja neuronmetaboolsele koostööle. Cell Metab 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hüpoglükeemia ja valgeaine: aksonikahjustuste patofüsioloogia ja glükogeeni roll. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 arutelu 293–294 [PubMed: 12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com