Põletiku roll diabeetilise neeruhaiguse korral

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung ja Ju-Young Moon jt

Diabeetiline neeruhaigus (DKD) on olnud kroonilise neeruhaiguse peamine põhjus üle 20 aasta. Kuid selle kahe aastakümne jooksul ei ole selle seisundi kliiniline lähenemine palju paranenud peale glükoosisisaldust alandavate ainete, reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokaatorite vererõhu kontrollimiseks ja lipiidide taset langetavate ainete manustamise. Diabeediga patsientide osakaal, kellel tekib DKD ja areneb lõppstaadiumis neeruhaigus, on jäänud peaaegu samaks. See rahuldamata vajadus DKD-ravi järele on põhjustatud diabeetilise neeruhaiguse keerulisest patofüsioloogiast ja ravi pingilt voodisse ülekandmise raskusest, mis suurendab veelgi kasvavat argumenti, et DKD ei ole homogeenne haigus. DKD täieliku spektri paremaks hõlmamiseks meie ravirežiimide kavandamisel vajame täiustatud diagnostikavahendeid, mis suudavad haigusseisundis paremini eristada alarühmi. Näiteks paigutatakse DKD tavaliselt mittepõletikuliste neeruhaiguste laia kategooriasse. Kuid genoomi hõlmavad transkriptoomianalüüsi uuringud näitavad järjekindlalt põletikulise signaaliraja aktivatsiooni DKD-s. Selles ülevaates kasutatakse inimeste andmeid, et arutada potentsiaali uuesti määratleda põletiku roll DKD-s. Kommenteerime ka sihipärase põletikuvastase ravi terapeutilist potentsiaali diabeetilise neeruhaiguse korral.

Märksõnad:diabeetilised nefropaatiad; patogenees; Põletik

draakoni ürdid cistanchejaoks Diabeetilised nefropaatiad

SISSEJUHATUS

Immuno-onkoloogia (IO) ravimite arv kasvas 2020. aastal väljatöötamisel 4720-ni, mis on 22 protsenti rohkem kui 3876 2019. aastal ja 233 protsenti rohkem kui 2017. aastal [1]. Üllatuslikult kasvas ka kavandatavate haiguste sihtmärkide arv 265-lt 2017. aastal 504-le 2020. aastal. See IO-ravimite kvanthüpe on tingitud histoloogilise analüüsi edusammudest. Viimase kümnendi jooksul on teadlased suutnud vähioperatsioonide ajal hankida kasvajaproovidest ja normaalsetest külgnevatest kudedest vajaliku andmemahu, et nüüd jätkata multi-omika analüüsiga olulisel määral. IO sihtmärkide haigusspetsiifiline ekspressioon isegi sama vähitüübi piires on nüüdseks muutunud nähtavaks tänu sellele tehnikale, mis omakorda võib sillutada teed tõeliselt isikupärastatud onkoloogilisele ravile.

Kliinilisi leide, nagu hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) ja albumiini eritumine uriiniga (UAE), saab kasutada diabeetilise neeruhaiguse (DKD) diagnoosimiseks diabeetilistel patsientidel, kellel pole neerubiopsiat [2-5]. Need DKD kliinilised näitajad aitavad DKD ära tunda; sellel on aga piirangud. Neeru biopsia võib diagnoosi täpsustada, kuid olemasolev diabeetilise nefropaatia klassifikatsioon annab ainult neeru organkahjustuse raskusastme skaala [6], mitte DKD patogeneesiga seotud erinevate mehhanismide viiteid. See on põhjus, miks meie arusaam DKD-st ja ravivõimalused on piiratud ning DKD on neeruasendusravi peamine põhjus [7-10].

DKD mitmekesised patofüsioloogilised rajad aktiveerivad laias valikus rakusiseseid signaaliülekande- ja transkriptsioonifaktoreid, nagu tuumafaktor kappa-B (NF-κB), Januse kinaasi signaalimuundurid ja transkriptsiooni aktivaatorid (JAK/STAT) ja mitogeen-aktiveeritud kinaas (MAPK). ). Millised ja kuidas need patofüsioloogilised tegurid hõlmavad DKD progresseerumist, millisel sündmustejada hetkel on ebaselge. Kuigi DKD tuleneb metaboolsetest häiretest, kaasneb DKD patofüsioloogilise tunnusega diabeedihaigetel krooniline ja steriilne põletik, näiteks põletikuliste rakkude olulise infiltratsiooni jälgimine neeru biopsia tulemustes. Põletik on jätkuvalt oluline patofüsioloogiline tegur, mida tuleb uurida selle potentsiaali põhjusliku tegurina, mitte lihtsalt ebaolulise kõrvalsaadusena. Selles ülevaates käsitleme põletiku rolli DKD initsieerimisel ja progresseerumisel inimese DKD-s. Kommenteerime ka sihtmärgiks olevaid terapeutilisi potentsiaaleanti-põletikulineravi DKD korral.

PÕLETIKU ROLL DKD PATOFÜSIOLOOGIAS

DKD patogenees on keeruline ja mitu rada hõlmavad mitu aastat enne DKD kliinilist diagnoosimist. Põletikueelsed ja profibrootilised protsessid DKD arengu ja progresseerumise ajal tulenevad metaboolsetest muutustest, hüperfiltratsioonist, reaktiivsest oksüdatiivsest stressist (ROS), immuunsüsteemi ja põletiku aktivatsioonist ning sellele järgnevast fibroosist [11-15]. DKD klassifitseeritakse tavaliselt mittepõletikuliseks glomerulaarhaiguseks; genoomi hõlmavad transkriptoomianalüüsi uuringud näitavad aga järjekindlalt põletikuliste signaaliradade tugevat olemasolu [16]. Seda tõendit toetavad hiljutised ühetuumalise RNA sekveneerimise tulemused II tüüpi diabeedi (T2D) patsiendi neeru biopsia proovidega. Diabeedihaigete neerudes suurenes leukotsüütide arv ligikaudu 7- kuni 8- korda võrreldes kontrollrühmaga ning kokku 347 immuunrakku koosnes 49 protsendist T-rakkudest, 21 protsendist B-rakkudest, 23 protsendist monotsüütidest ja 7 protsendist. plasmarakud. TNFRSF21 ekspressioon oli infiltreeruvas diabeetilises CD14 pluss monotsüütide alamrühmas ülesreguleeritud, interleukiin 1 retseptori tüüp 1 (IL1R1) suurenes CD16 pluss monotsüütides ning antigeeni esitlevad rakud ja interleukiin 18 retseptor 1 (IL18R1) suurenes CD4 pluss ja CD8 puhul. pluss T-rakud [17]. Naatrium-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid ja inkretiinravi, sealhulgas glükagoonitaolise peptiidi 1 retseptori (GLP-1R) agonistid ja dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP4) inhibiitorid, ei alanda mitte ainult glükoosi taset, vaid ka blokeerides kaasasündinud immuunrakkude aktiveerimise ja põletikulise vastusega seotud neerukahjustuse mehhanismi [18-21]. Põletiku rolli paremaks mõistmiseks DKD patofüsioloogias käsitleme DKD patsientide immuunaktivatsiooni, sealhulgas kaasasündinud ja adaptiivseid immuunvastuseid. Samuti käsitleme inimuuringutest saadud DKD põletikulist vastust (joonis 1).

Joonis 1. Põletiku aktiveerumine diabeetilise neeruhaiguse korral. Põletiku aktiveerimine diabeetilise neeruhaiguse korral. Erinevad põletikulised tegurid, nagu mustrituvastuse retseptor (PRR), põletikulised tsütokiinid, kemokiinid, kaasasündinud immuunrakud, komplemendi rajad ja adaptiivsed immuunrakud, on seotud immuun- ja põletikuliste reaktsioonide aktiveerimisega diabeetilise neeruhaiguse korral. ATP, adenosiintrifosfaat; AGE, täiustatud glükatsiooni lõpptoode; CSF-1, kolooniaid stimuleeriv tegur-1; TLR, Toll-like retseptor; NLRP, nukleotiidi siduv oligomerisatsioonidomeen, leutsiinirikas korduv- ja püriinidomeen; IL, interleukiin; TNF-, tuumori nekroosifaktor; IFN-, interferoon-; TGF-, transformeeriv kasvufaktor-; EC, endoteelirakk; TEC, tubulaarne epiteelirakk; CCL, CC motiivi kemokiini ligand; CX3CL1, CX3-C motiiv kemokiin 1; eGFR, hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus.

Mustri tuvastamise retseptorid

Teemaksutaolised retseptorid

Membraantolli sarnased retseptorid (TLR) ja tsütoplasmaatilised sõlmelaadsed retseptorid (NLR) on kaks peamist immuunrakkude andurit, millel on keskset rolli kaasasündinud immuunvastuse algatamisel, tuvastades patogeeniga seotud molekulaarmustreid (PAMP) ja kahjustustega seotud molekulaarmustrid (DAMP). TLR-e ekspresseeritakse erinevates immuunrakkudes, nagu makrofaagid, dendriitrakud, T-rakud, B-rakud ja looduslikud tapjarakud. TLR-e ekspresseeritakse ka mitteimmuunsetes rakkudes, sealhulgas neeru tubulaarsetes epiteelirakkudes, endoteelirakkudes, podotsüütides ja mesangiaalrakkudes [22]. TLR1, 2, 4, 5 ja 6 paiknevad rakupinnal ja tuvastavad PAMP-e ja DAMP-e, nagu bakteriaalne lipopolüsahhariid, lipopeptiidid, flagelliin, bakteriaalne DNA, kaheahelaline RNA ja suure liikuvusega rühmakasti 1 valgud [23]. Pärast käivitamist annavad TLR-id signaali MyD88/interleukiini (IL) retseptoriga seotud kinaaside 1 ja 4 kaudu, aktiveerides MAPK, NF-κB ja interferooni reguleerivaid tegureid. DKD patsientidel on teatatud, et TLR2 ja TLR4 aitavad kaasa põletikulisele patogeneesile. Süsteemsetel monotsüütidel on kõrgem TLR2 ja TLR4 ekspressioonitase I tüüpi diabeedi (T1D) ja T2D patsientidel ning need TLR ekspressioonid on positiivses korrelatsioonis hemoglobiini A1C ja insuliiniresistentsuse tasemetega [24-26]. Neerutubulaarne TLR4 on üleekspresseeritud ja seotud interstitsiaalse makrofaagide infiltratsiooniga T2D patsientidel [27]. See torukujuline TLR4 ekspressioon korreleerub negatiivselt neerufunktsiooniga. Glomerulaarne TLR4 on suurenenud AÜE või ilmse DKD-ga T2D patsientidel ja sellel on prognostiline väärtus kroonilise neeruhaiguse (CKD) progresseerumisel [28].

mis on cistanche

Nod-tüüpi retseptorid

NLR-id ekspresseeritakse tsütoplasmas ja tajuvad rakusiseseid PAMP-e ja DAMP-sid. NLR-id, sealhulgas nukleotiide siduvad oligomerisatsioonidomeeni, leutsiinirikka kordusdomeeni ja püriini domeeni sisaldavad 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 ja NLRC4 (C CARD, kaspaasi aktiveerimise ja värbamisdomeeni jaoks), oligomeriseeruvad, moodustades põletikukompleksid adaptervalguga ASC (apoptoosiga seotud täpitaoline valk, mis sisaldab kaspaasi aktiveerivat värbamisdomeeni) ja efektorvalgu pro-kaspaas 1. Need käivitavad põletikulised kaskaadid, mis viivad kaspaas 1 aktiveerimiseni ja IL{{ sekretsioonini. 17}} ja IL-18 [29]. NLRP3 on kõige paremini uuritud näide diabeedi ja DKD NLR-idest. Hüperglükeemia ja sellega seotud metaboolne ümberkorraldus võib toimida NLRP3 poolt tuvastatud DAMP-idena [30, 31]. NLRP3 aktiveerivad mitmed ligandid, sealhulgas rasvhape, kusihape, uromoduliin, ekstratsellulaarne adenosiintrifosfaat, hüperglükeemia, seerumi amüloid A ja mitokondriaalsed reaktiivsed hapniku liigid [32-35]. Neeru mononukleaarsed rakud (MNC-d), nagu makrofaagid ja dendriitrakud, sisaldavad kõiki NLRP3 põletikulisi osi ja on võimelised sekreteerima küpseid põletikueelseid tsütokiine; seetõttu läbivad neerude MNC-d kaspaasist{29}sõltuva püroptoosi [36,37]. Lisaks MNC-dele sisaldavad neerude mitteimmuunrakud, sealhulgas tubulaarsed epiteelirakud, podotsüüdid, glomerulaarsed endoteelirakud ja mesangiaalrakud, märkimisväärses koguses NLRP3 [30, 38-40]. Ilus uuring, milles hinnati NLRP3 rolli mittehematopoeetilistes rakkudes, millele tehakse kimäärse luuüdi siirdamine, näitas, et NLRP3 on oluline diabeetilise nefropaatia ägenemisel [38]. NLRP3 põletikuliste komponentide ja põletikueelsete tsütokiinide transkriptid suurenesid T2D-ga patsientide süsteemsetes monotsüütides ja metformiinravi vähendab neid transkriptsioonitasemeid [41, 42]. Inimese diabeetilise neeru korral suurenes NLRP3, kaspaasi-1, IL-1 ja IL-18 glomerulaarne mRNA [43]. Podotsüüdid ja endoteelirakud tuvastati inimese DKD glomeruloskleroosi peamise IL{50}} allikana. Huvitav on see, et IL-1 inhibeerimine anakinra, IL-1 retseptori antagonisti poolt, et vältida podagrahoogusid, parandas seerumi kreatiniinisisaldust vähesel arvul mõõduka kuni raske kroonilise kroonilise neeruhaigusega diabeedihaigetel [44].

Kaasasündinud immuunrakud

Lühidalt öeldes infiltreeruvad makrofaagid ja dendriitrakud diabeetilise neeru ning makrofaagide ja dendriitrakkude arv korreleerus histoloogiliste kahjustuste ja kliiniliste meetmetega, nagu AÜE ja neerufunktsiooni langus [45, 46]. Selle protsessi hindamisel seisame silmitsi kriitiliste küsimustega. Esiteks, kuidas need kaasasündinud immuunrakud aktiveeritakse metaboolse muutuse ja glomerulaarse hüperfiltratsiooni tõttu diabeetilistes tingimustes? Põletikulist vastust võivad indutseerida diabeedi korral mitmed kõrvalekalduvad ainevahetusproduktid, sealhulgas hüperglükeemiast põhjustatud rakusurm, mitokondriaalne ROS, hüperurikeemia ja lipiidide metaboliidid, mis toimivad DAMP-dena, mida TLR-id ja NLR-id tajuvad kaasasündinud immuunrakkude käivitamiseks [47, 48]. Düsreguleeritud metaboolsed tooted võivad immuunrakke otseselt esile kutsuda ja mõjutada mitmesuguseid mitteimmuunseid rakke neerudes, et sekreteerida kemokiine ja tsütokiine või värvata immuunrakke kaudselt. Teine küsimus puudutab laienenud kaasasündinud immuunrakkude allikat diabeetilises neerus. MNC-de vohamiseks ja säilitamiseks on vaja kolooniaid stimuleerivat faktorit -1 (CSF-1), mis toimib eranditult c-FMS-i retseptori kaudu. Seerumi makrofaagide CSF tase on hemodialüüsi saavatel patsientidel kõrgenenud [49] ja CSF-1 eritub kroonilise neeruhaiguse mudelis proksimaalsetest tubulaarsetest epiteelirakkudest, sealhulgas DKD-st [50-52]. Arvestades neid leide, aitab suurenenud süsteemne ja neerude CSF-1 diabeedi korral kaasa neerude MNC-de proliferatsioonile ja aktiveerumisele. DKD puhul on probleem ka ringlevate makrofaagide suunamine neerudesse. Vastus adhesioonimolekulide, näiteks rakkudevahelise adhesioonimolekuli 1 (ICAM-1) ja monotsüütide kemoatraktandi valgu 1 (MCP-1)/CC motiivi kemokiini ligand 2 (CCL2) suurenenud ekspressioonile soodustab immuunraku teket. infiltratsioon diabeetilises neerus [53-55]. Viimane kaalutlus on kaasasündinud immuunrakkude mitmekesisus ja raskused immuunrakkude seisundi määratlemisel. Neerude MNC-de populatsiooni ei jaotata lihtsalt makrofaagideks ja dendriitrakkudeks, kuna klassikalised spetsiifilised pinnamarkerid, nagu CD11b, F4/80 ja CD68 makrofaagide jaoks või CD11c, müosiini raske ahel II ja CD80/86 dendriitrakkude jaoks mida ekspresseeritakse neerude MNC-del. See viitab raskustele makrofaagide ja dendriitrakkude funktsiooni eristamisel. Seda seetõttu, et in vivo keskkonda reguleerivad keerulised ja plastilised kemokiinid, tsütokiinid ja rakkudevaheline risträäkimine. Inimese neerude MNC-de alamidentifitseerimist ja funktsionaalset iseloomustamist piirab teabe puudumine diferentseeriva alamhulga spetsiifiliste retseptorite kohta. See takistab neerude ja süsteemsete MNC-de ravi eesmärgi väljatöötamist DKD korral [56].

luteoliin

Põletikulised tsütokiinid

Põletikulised tsütokiinid on polüpeptiidmolekulid, mida toodavad immuunrakud, endoteelirakud, epiteelirakud ja fibroblastid autokriinsel, parakriinsel ja jukstakriinsel viisil. IL-1, IL-18, IL-6, tuumori nekroosifaktor (TNF) ja IL-17 on peamised põletikueelsed tsütokiinid, mida on uuritud DKD arengus ja progresseerumises. [57,58]. Steriilne põletikuline reaktsioon sõltub IL-1 signaaliülekandest IL-1 retseptori kaudu. IL-1 ja IL-18 võimendavad immuunvastust, toimides T- ja B-rakkude kostimuleerivate molekulidena. Uriini ja plasma IL-1 tase T2D patsientidel on seotud podotsüütide ja proksimaalsete tubulaarsete epiteelirakkude vigastuse markeritega [59]. IL-18 on IL-1 superperekonna liige ja stimuleerib interferooni (IFN-) vabanemist ning moduleerib kaasasündinud ja adaptiivseid immuunrakke. 2. tüüpi DKD patsientidel suurenes märkimisväärselt nii IL-18 sisaldus seerumis kui ka uriinis [60,61]. Neerutuubulite IL-18 ekspressioon suurenes 2. tüüpi DKD patsientidel ja selle üleekspressiooni kutsus esile kasvufaktori - -vahendatud MAPK raja aktiveerimine [62]. Seerumi IL-18 tase normoalbuminuuriaga Jaapani diabeedihaigetel näitas ennustavat rolli albuminuuria tekkes ja eGFR kiires kadumises [63].

IL-6 toimib kostimuleeriva molekulina ja akuutse faasi reagendina T- ja B-rakkude sihtimisel aktiveerimiseks. Seerumi IL-6 tase on kõrgenenud DKD-ga patsientidel [64,65] ja korreleerub diabeetilise glomerulopaatia korral glomerulaarse basaalmembraani laiusega [66]. T2D-ga patsientide rühmas korreleerus tsirkuleeriva IL-6 tase aterosklerootiliste muutustega ja uriini IL-6 seostati DKD progresseerumisega [67]. Kuseteede põletikulised tsütokiinid, eriti IL-6 ja IL-10, võivad aidata tuvastada DKD-d T2D patsientidel isegi AÜE puudumisel [68]. IL-6 mRNA ekspresseerub 2. tüüpi DKD patsientidel glomerulaarrakkudes ja interstitsiaalsetes rakkudes ning selle ekspressioon võib olla seotud mesangiaalse proliferatsiooni ja neerukahjustusega [69].

TNF-l on DKD-s mitmeid põletikuvastaseid toimeid, sealhulgas põletikuliste rakkude esilekutsumine ja diferentseerumine, tsütotoksilisus neerurakkudele, apoptoosi aktiveerimine, muutunud glomerulaarne hemodünaamika, suurenenud veresoonte endoteeli läbilaskvus ja suurenenud oksüdatiivne stress. TNF- aktiveerib bioloogilise signaaliülekande TNFR1 ja TNFR2 kaudu. DKD-ga patsientidel tõid inimese neerude kogu genoomi DNA metüülimise kaardid esile koordineeritud muutused immuunsignalisatsioonis metüülimise ja geeniekspressiooni, sealhulgas TNF-i kaudu, ning muutused TNF-i metüülimises korreleerusid neerufunktsiooni langusega [70]. DKD-ga patsientidel on TNF-i kontsentratsioon seerumis ja uriinis märkimisväärselt kõrgenenud ja on tihedas korrelatsioonis AÜE-ga [71,72]. Glomerulaarne TNF ekspressioon, kuid mitte tuumori nekroosifaktori retseptori 1 (TNFR1) ega TNFR2 ekspressioon, korreleerus pöördvõrdeliselt eGFR-iga NEPTUNE uuringusse kaasatud DKD patsientidel [73]. Huvitaval kombel ei olnud seerumi TNF-i tase korrelatsioonis glomerulaarse TNF-i ekspressiooniga, mis viitab intrarenaalsele TNF-i tootmisele. Normaalse ja mikroalbuminurse T1D patsientide rühmas (2. Joslini neeruuuring) olid seerumis lahustuvad TNFR1 ja TNFR2 tugevalt seotud eGFR vähenemisega, sõltumata AÜE-st [74]. 2. tüüpi DKD (ACCORD) ja progresseeruva 2. tüüpi DKD (VA-Nephron-D) kohordid näitasid TNFR1 ja TNFR2 kahekordistumise seoseid neerukahjustuse molekuli -1 (KIM-1) tasemetega; neerukahjustuste risk oli mõlema kohorti puhul märkimisväärne [75].

IL-17 on võtmetsütokiin, mida toodavad CD4 pluss IL-17 pluss rakud, mida tuntakse T-abistaja 17 rakkudena ja mis seondub IL-17 retseptoriga. IL-17 mängib olulist rolli bakteriaalsete ja seennakkuste kõrvaldamisel. Düsreguleeritud IL-17 autoimmuunhaiguste korral aktiveerib mitmeid signaaliülekandekaskaade, mis viivad IL-6, TNF-, CCL2 ja CCL5 esilekutsumiseni. Need tsütokiinid ja kemokiinid, toimides kemoatraktantidena, värbavad immuunrakke, nagu monotsüüdid ja neutrofiilid, põletikukohta. IL{11}} rolli T1D arendamisel on hästi uuritud. T1D-ga patsientidel on IL-17 kõrgenenud plasmatase, suurendas tsirkuleerivaid IL-17- tootvaid T-rakke ja saarekese antigeenispetsiifilisi Th17 rakke [76]. Plasma IL-17 tase langes normaalse glükoositaluvuse progresseerumisel DKD-ga T2D-le [77]. Siiski leiti T2D-patsientide neerudest CD4 pluss IL-17 pluss T-rakud ning CD4 pluss IL-17 pluss T-rakkude arv oli positiivses korrelatsioonis eGFR-i halvenemisega [78]. Selles aspektis võib süsteemne ja kohalik IL-17 tootmine DKD puhul erineda.

Kemokiinid ja nende retseptorid

Nimetus kemokiin tuleneb nende väikeste tsütokiinide või signaalvalkude võimest värvata rakke kemotaksise abil. Kemokiinid avaldavad bioloogilist toimet, sidudes sihtrakkude pinnal olevaid retseptoreid. Kemokiinid aktiveeritakse mitteimmuunsetes neerurakkudes vastusena hemodünaamilistele ja metaboolsetele muutustele ning neil on oluline roll põletikuliste rakkude värbamisel, migratsioonil ja rakkude adhesioonil DKD korral [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) ja CX3-C motiivi kemokiini 1 (CX3CL1, Fractalkine) on uuritud peamiste põletikuvastaste kemokiinidena DKD korral. CCL2, mida toodavad neerutuubulaarsed epiteelirakud ja podotsüüdid diabeetilistes neerudes, värbab mononukleaarseid rakke ja mälu T-rakke põletikukohtadesse [80]. Uurisime CCL2 polümorfismi (-2518 A/G genotüüp, A kandur) mõju DKD progresseerumisele T2D patsientidel [81]. Logistilises regressioonianalüüsis säilitas A-alleeli kandmine olulise seose progresseerumisega lõppstaadiumis neeruhaiguseks (ESRD). Uriini CCL2 tase T2D patsientidel oli oluliselt kõrgem kui tervetel täiskasvanutel ja tõusis järk-järgult kroonilise neeruhaiguse staadiumiga [82, 83]. Tubulointerstitsiaalne CCL2 ekspressioon suurenes märkimisväärselt T2D neerudes. Lisaks oli CCL2 tase uriinis hästi korrelatsioonis CD{25}}positiivsete infiltreeruvate rakkude arvuga interstitsiumis. Seevastu seerumi CCL2 tase jäi sarnaseks tervete vabatahtlike omadega. CCL2 retseptor, CC kemokiini retseptor 2 (CCR2), ekspresseeritakse MNC-del ja diferentseerunud podotsüütidel. CCL2 avaldab podotsüütidel CCR2 kaudu mõju aktiini tsütoskeletile, mõjutades jala protsessi kadumist ja sellele järgnevat albuminuuria arengut [84, 85]. CCL5 värbab monotsüüte ja T-rakke ning mängib aktiivset rolli leukotsüütide suunamisel põletikulistesse kohtadesse. Soome diabeedi ennetamise uuringus oli ülekaalulistel ja nõrgenenud glükoositaluvusega isikutel T2D progresseerumine kõrgeima RANTES-i kontsentratsiooniga isikutel ja madalam kõrgeima makrofaagide migratsiooni inhibeeriva faktori tasemega isikutel [86]. T2D ja ilmse nefropaatiaga patsientide biopsiaproovid näitasid CCL2 ja CCL5 tugevat ülesreguleerimist, peamiselt torukujulistes rakkudes. Nende kemokiinide ekspressiooni ja NF-κB aktivatsiooni vahel samades rakkudes oli tugev korrelatsioon [87]. CX3CL1-CX3CR1 telje aktivatsiooni T2D patsientidel on uuritud seoses aterogeensete kemokiinidega, kuna neid seostatakse angiogeneesi, kardiovaskulaarse suremuse ja monotsüütide adhesiooniga adipotsüütidega [88, 89]. Plasma CX3CL1 tase oli T2D patsientidel oluliselt kõrgem võrreldes mittediabeetikutega [90, 91]. Lisaks korreleerusid plasma CX3CL1 tasemed positiivselt põletikuliste kemokiinide ja tsütokiinidega T2D patsientidel.

Täiendamise süsteem

Komplemendi süsteem on kaasasündinud immuunsüsteemis võimas efektor ja osaleb mitmesugustes nakkus- ja põletikulistes haigustes, nagu autoimmuunhaigus, atüüpiline hemolüütiline ureemiline sündroom ja paroksüsmaalne öine hematuuria. Komplemendi süsteem koosneb paljudest lahustuvatest ja membraaniga seotud valkudest, enamasti proteaasidest, mis reageerivad ohusignaalidele ja tekitavad liigseid immuunefektoreid. Neerudes ekspresseerivad proksimaalsed tubulaarsed epiteelirakud komplemendi C3 ja membraaniga seotud C3 konvertaasi, mis võib erinevate neeruhaiguste korral aktiveerida intrarenaalse komplemendi raja [92-94].

Komplemendi raja kaks kriitilist rolli DKD patogeneesis on lektiini raja aktiveerimine vastuseks glükeeritud valkudele rakupinnal ja düsfunktsionaalsetele komplementi reguleerivatele valkudele glükatsiooni teel pikaajalise hüperglükeemia korral [95]. Kohortuuring, milles osales 95,2{26}}2 inimest üldpopulatsioonist, mida jälgiti 10 aastat, näitas, et komplemendi C3 kõrge algkontsentratsioon oli seotud diabeetilise retinopaatia, nefropaatia ja neuropaatia suurenenud riskiga. [96]. Varasemate diabeetiliste neerude ja sobivate mittediabeetiliste kontrollide diferentsiaalne transkriptoomianalüüs näitas viit erinevat kanoonilist rada. Nendest radadest muutus komplemendi rada kõige olulisemalt varases DKD-s [97]. 326 T2D patsiendist koosnevas kohordis, keda jälgiti 15 aastat, seostati kõrgemat mannoosi siduva lektiini (MBL) väärtust proteinuuria ja neerufunktsiooni languse tekke riskisuhtega 2,6 [98]. Sama rühm avaldas andmed 1564 T1D patsiendi kohta, kelle jälgimisperiood oli keskmiselt 5,8 aastat; MBL väärtused korreleerusid oluliselt AÜE-ga ja ennustasid lõppstaadiumis neeruhaiguse algust [99]. Proteinuuriaga T2D-patsientide uriiniproove analüüsiti sihtmassispektromeetria abil ja need näitasid madalat ESRD riski kõrge uriini CD59-ga, mis on terminaalse komplemendi kompleksi moodustumise inhibiitor (riskisuhe [HR], 0,50; 95-protsendiline usaldus). intervall [CI], 0,29 kuni 0,87) [100]. T2D patsientide biopsiaproovides seostati C1q ladestumist interstitsiaalse fibroosi ja tubulaarse atroofia (IFTA), interstitsiaalse põletiku ja vaskulaarsete kahjustustega. Võrdluseks, C3c ladestustega patsiendid said kõrged tulemused IFTA ja globaalse skleroosi korral [101]. C1q ladestumisega patsientidel oli uriini valgu tase oluliselt kõrgem ja eGFR oluliselt madalam. Neerutuubulite C5a ekspressioon suurenes DKD patsientidel ja C5a ekspressiooni intensiivsus korreleerus DKD progresseerumisega [102].

Adaptiivsed immuunrakud

T-rakkude ja B-rakkude infiltratsiooni diabeetilises neerus ei ole täheldatud nii laialdaselt kui kaasasündinud immuunrakkude infiltratsiooni. Hiljutised uuringutulemused on valgustanud adaptiivsete immuunrakkude rolli metaboolsete haiguste, sealhulgas DKD korral; eriti Th1 ja Th17 rakkude suurenemine ja Treg rakkude vähenemine vastuseks hüperglükeemiale on DKD adaptiivsete immuunrakkude erinevad tunnused. Proteinuuriaga T2D-ga patsientidel teatati vereringe Th1 ja allasurutud Th2 profiilide suurenenud aktiveerumisest [103]. T2D-ga inimestel suurenes tsirkuleeriv Th1 ja Th17 proportsionaalselt albuminuuriaga. Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) ja Th17 (IL-17) alarühmadele iseloomulikud seerumi tsütokiinid suurenesid DKD-ga inimestel korrelatsioonis albuminuuriaga [104]. Näitasime, et CD4 pluss, CD8 pluss ja CD20 pluss rakkude märkimisväärne suurenemine glomerulaar- ja tubulointerstitsiaalses piirkonnas ning CD4 pluss ja CD20 pluss rakkude arv korreleerus proteinuuria hulgaga T2D patsientidel (joonis 2) [105]. . Juxtaglomerulaarne T-rakkude infiltratsioon näib mängivat rolli T1D hemodünaamilistes muutustes, mis on seotud lokaalse angiotensiinisüsteemi aktiivsusega [106, 107].

Joonis 2. Neeru lümfotsüütide infiltratsioon 2. tüüpi diabeediga inimese neerudes. Immunovärvimine CD4 pluss, CD8 pluss T-rakkude ja CD20 pluss rakkude jaoks kontrollpatsientidel ja II tüüpi suhkurtõve (DM) patsientidel. Võrdluseks, diabeetilistes neerudes esineb CD4 pluss, CD8 pluss T-rakkude ja CD20 pluss rakkude märkimisväärne infiltratsioon interstitsiumi. Kohandatud Moon et al., Karger Publishersi loal [105].

UUED KATSETUSED PÕLETIKKU REGULEERIMISEKS DKD-s

Pentoksifülliin (PTX) on metüülksantiini derivaat, millel on mitmesugused toimed, sealhulgas trombotsüütide agregatsiooni ennetamine, verevoolu parandamine ja immuunmodulatsioon [108,109]. PTX toimemehhanism inhibeerib fosfodiesteraase 3 ja 4, mis reguleerivad peamiselt intratsellulaarset sekundaarset tsüklilist adenosiinmonofosfaati (cAMP). Suurenenud cAMP PTX poolt aktiveerib proteiinkinaasi A, mis viib põletikuliste tsütokiinide, sealhulgas IL-1, IL-6 ja TNF-i nõrgestamiseni [110,111]. PREDIANi uuringus [112] hinnati PTX ja reniin-angiotensiinsüsteemi (RAS) blokaadi ravi renoprotektiivset toimet 169 valgel patsiendil, kellel oli T2D, 3. või 4. staadiumis krooniline neeruhaigus ja AÜE üle 30 mg päevas 2 aasta jooksul. PTX-i (1200 mg/päevas) ravirühmas oli vähenenud proteinuuria ja TNF-kontsentratsioon uriinis ning aeglustunud eGFR langus (2,1 ml/min/1,73 m2 PTX rühmas vs. 6,5 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas). PTX-i kliiniliste uuringute lahendamata küsimused tulenevad patsientide väikesest arvust ja lühikesest uuringu kestusest. Samuti ei hinnatud rasket neerutulemust, ESRD või neerusurma. Käimasolev kliiniline uuring PTX-ga (NCT03625648) on suunatud kõrge riskiga patsientidele vastavalt neeruhaiguse globaalseid tulemusi parandava "soojuskaardile" T2D ja kroonilise neeruhaiguse 3. või 4. staadiumiga patsientidel [113]. Selle uuringu esmane tulemus on aeg ESRD-ni või üldsuremus 2510 uuringusse kaasatud patsiendil. Tulemused võivad vastata küsimustele PTX-i praeguste probleemide kohta DKD-s (tabel 1).

Hinnati bartsitiniibi, selektiivse JAK-1 ja -2 inhibiitori toimet proteinuuriale T2D patsientidel. Bartsitiniib vähendas proteinuuriat kombinatsioonis RAS-i inhibiitorraviga 2. faasi uuringus 24 nädala jooksul. Annusest sõltuval viisil vähendas bartsitiniib albuminuuriat 20–30 protsenti võrreldes platseeboga, ilma eGFR muutusteta [114]. Põletikuliste biomarkerite, nagu uriini CCL2, seerumi TNFR1, TNFR2, vaskulaarse raku adhesioonimolekuli (VCAM-1), VCAM-2 ja seerumi amüloid A tase langes bartsitiniibiga ravirühmas.

Apoptoosi signaali reguleeriv kinaas 1 (ASK1) on stressile reageeriv mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi kinaasi kinaas, mis annab signaali allavoolu kinaaside kaskaadi kaudu, sealhulgas p38 ja c-Jun N-terminaalne kinaas. ASK1 reguleerib sihtgeeni ekspressiooni, sealhulgas põletikuliste tsütokiinide geene [115, 116]. Selonsertiib on selektiivne väikese molekuliga ASK1 inhibiitor, mille efektiivsust on hinnatud eGFR languse ennetamisel T2D patsientidel 48 nädala jooksul. Kahe rühma keskmine eGFR ei erinenud oluliselt 48. nädalal; kliinilised teadlased leidsid aga, et selonsertiib pärssis kreatiniini sekretsiooni. Pärast post hoc analüüsi vähenes eGFR-i languse määr 18 mg rühmas võrreldes platseeborühmaga 4–48 nädala jooksul 71 protsenti (erinevus 3,11 ± 1,53 ml/min/1,73 m2 aasta jooksul 1 aasta jooksul; 95 protsenti CI , 0,10 kuni 6,13; nimip=0,043). AÜE ei erinenud selonsertiibravi ja platseeborühma vahel [117].

CCL2 on DKD põletikuvastase sihtmärgina uuritud. Emapticap pegool (NOX-E36), inimese CCL2-vastane blokeeriv aptameer, seob spetsiifiliselt põletikueelset tsütokiini CCL2 ja inhibeerib seda.

Emapticapi hinnati faasi 2a uuringus, et kinnitada selle ohutust ja talutavust, samuti renoprotektiivset ja diabeedivastast toimet albuminuuriaga T2D patsientidel, kes saavad ravi RAS-i inhibiitoritega. 12 nädala pärast vähenes albuminuuria algtasemega võrreldes 29 protsenti (p < 0,05),="" kuid="" platseeboga="" võrreldes="" oluliselt="" ei="" erinenud="" [118].="" post="" hoc="" analüüs,="" mis="" ei="" hõlmanud="" suuri="" protokolli="" rikkunud="" patsiente,="" näitas="" araabia="" ühendemiraatide="" erinevuse="" suurenemist="" kahe="" ravirühma="" vahel="" 32="" protsendini="" 12.="" nädalal="" (p="0,014)" ja="" 39="" protsendini="" 20.="" nädalal="" (p="0).">

CCX140-B on CCR2 selektiivne inhibiitor, mille mõju proteinuuriale hinnati albuminuuriaga T2D patsientidel. Seda inhibiitorit kasutati koos RAS-i inhibiitoritega 2. faasi uuringus 52 nädala jooksul. AÜE muutused võrreldes algtasemega 52 nädala jooksul olid platseebo puhul –2%, 5 mg CCX140-B puhul –18% ja 10 mg CCX140-B puhul –11%. Albuminuuriat alandav raviefekt püsis kogu uuringu 52 nädala jooksul [119].

Vaskulaarne adhesioonivalk {{0}} (VAP-1) on endoteeli pinna sialoglükoproteiin, millel on kaks funktsiooni. VAP-1 indutseeritakse põletikulistes tingimustes ja toimib granulotsüütide ja lümfotsüütide kaubitsemise adhesioonimolekulina [120,121]. VAP-1, tuntud ka kui amiinoksüdaasi vaske sisaldav 3, omab monoamiini oksüdaasi aktiivsust ja interakteerub leukotsüütide adhesioonimolekulidega, sealhulgas Siglec-9 ja -10. Need on aktiivsed neerude vaskulariseerunud kudede endoteelirakkudes. Selle ensümaatilise lõhustamise lahustuvad lõppsaadused on vesinikperoksiid ja reaktiivsed aldehüüdid, mis põhjustavad valkude ristsidumist ja võimalikku oksüdatiivset stressi [122]. ASP8232 on väikese molekuliga VAP{14}} inhibiitor, mille mõju albuminuuria vähendamisele T2D-patsientidel on hinnatud 12-nädalase 2. faasi uuringuperioodi jooksul [123]. AÜE vähenes ASP8232 rühmas 17,7 protsenti ja platseeborühmas suurenes 2,3 protsenti; platseeboga kohandatud erinevus rühmade vahel oli –19,5 protsenti (95 protsenti CI, –34,0 kuni –1,8; p=0,033).

JÄRELDUSED

Põletikule suunatud ained kombinatsioonis RAS-i blokaadraviga on viimaste DKD kliiniliste uuringute suundumus [3124]. Kuid raskused sobivate patsientide valimisel, kes saavad põletikuvastasest ravist kasu, õõnestab enamikku katseid seda ravistrateegiat õigesti hinnata. Lisaks ei saa kõik DKD-ga patsiendid kasu JAK-1, -2 inhibiitorist või inimese CCL2-vastasest blokeerivast aptameerist. Mõned konkreetsed populatsioonid reageerivad DKD teatud staadiumides nendele ravimeetoditele tõhusalt; praegused kliinilised diagnostikameetodid aga selliseid patsiente ei vali. Vajame uusi biomarkereid, mis määravad kindlaks põletikuläve DKD-le progresseerumise ennustamiseks ja on DKD alguse indikaatorid isegi varajastel diabeedihaigetel. Selles ülevaates võtsime kokku põletikuga seotud DKD inimeste andmed. Uuritud patsientide väikese arvu tõttu on tõendite tase madal. Geneetikaandmete integreerimine neerukoe taseme transkriptoomiliste ja proteoomiliste andmetega on võimas vahend biomarkerite ja ravikandidaatide otsimiseks. Sellest seisukohast lähtudes loodame, et tulevased uuringud laiendavad ja täpsustavad meie arusaama DKD arengust ja progresseerumisest, et lõpuks vähendada neeruasendusravi vajadust DKD korral.

cistanche taim

Huvide konflikt

Selle artikliga seotud potentsiaalsest huvide konfliktist ei teatatud.

Tänuavaldused

Seda tööd toetas haridusministeeriumi rahastatud Korea riikliku uurimisfondi kaudu põhiteaduste uurimisprogramm (Grant 2018R1D1A1B05049016).

Su Woong Jungi ja Ju-Young Mooni raamatust "Põletiku roll diabeetilises neeruhaiguses"

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, Vol. 36, nr 4, juuli 2021