Soolestiku mikrobiota roll vananemises ja vananemisega seotud neurodegeneratiivsetes häiretes: ülevaated Drosophila mudelist, 2. osa

Epigeneetiline mehhanism aitab kaasa ka mikrobiota rollile vananemisel [31]. Epigeneetilised modifikatsioonid sisaldavad DNA metüülimist, histooni modifikatsiooni (atsetüülimine ja metüleerimine) ja mittekodeerivaid RNA-sid.

Viimastel aastatel on üha enam uuringuid näidanud, et epigeneetiliste mehhanismide ja mälu vahel on tihe seos.

Epigeneetilised mehhanismid viitavad geneetilisele mehhanismile, mille abil geenide ekspressiooniseisund edastatakse järglasrakkudele keemiliste markerite, näiteks metüülimise ja histooni modifitseerimise kaudu, ilma DNA järjestust ennast muutmata. Epigeneetiliste mehhanismide uurimine on pannud aluse paljude inimeste haiguste ja erinevate käitumisilmingute mõistmisele, millest üks on mälu.

Mälu on meie igapäevaelus üks asendamatuid võimeid, mille omandame õppimise ja kogemuste kogumise kaudu. Inimeste ja loomade mälu võivad mõjutada epigeneetilised mehhanismid. Näiteks õppimine, mälu, assotsiatsioon, emotsionaalne reaktsioon ja muud kognitiivsed protsessid hõlmavad paljusid erinevat tüüpi keemilisi modifitseerimisprotsesse.

Epigeneetilised mehhanismid võivad muuta neuraalset aktiivsust ajupiirkondade vahel, reguleerides geenide transkriptsiooni aktiivsust, mõjutades seeläbi mälu moodustumist ja säilitamist. Uuringud on näidanud, et mõned metüülimise ja histooni modifitseerimise ensüümid võivad reguleerida mälu ja õppimisega seotud geenide ekspressiooni. Seetõttu aitab epigeneetiliste mehhanismide põhjalik uurimine meil paremini mõista mälu kujunemist ja säilimist.

Lisaks paraneb mälu kujunemise ja säilitamise protsessis oluliselt neuronitevaheline sünaptiline ühendus. Epigeneetilised mehhanismid võivad sünaptilist funktsiooni reguleerides soodustada mälu sünapside teket ja stabiliseerimist. Neuronite lokaalne metülatsiooniseisund võib samuti avaldada sügavat mõju varajaste liikide sisekeskkonnale, õppimisele ja evolutsioonile.

Kokkuvõttes mängivad epigeneetilised mehhanismid mälu kujunemise ja säilimise reguleerimisel üliolulist rolli, mis aitab pakkuda uusi võimalusi mäluhaiguste raviks ja edendada paremini meie mälu suurema potentsiaali saavutamiseks. On näha, et me peame oma mälu parandama ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada meie mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina meditsiin, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Histooni demetülaas KDM5 vastutab histooni H3K4me3 demetüleerimise eest ja reguleerib transkriptsiooniliselt aktiivsete geenide geeniekspressiooni [32]. KDM5 kogu keha või soolespetsiifiline katkestus kahjustab soole epiteeli barjääri ja vähendab liikide arvu soolestiku mikrobiotas.

KDM5 mutantsed kärbsed näitavad palju lühemat eluiga [33]. KDM5 mutatsioon Drosophilas suurendab proteobakterite taset ja vähendab Firmicutes'i taset.

Järjekordade tasemel domineerivad Sphingomonadales, Enterobacteriales ja Xanthomonadales, samas kui Lactobacillales, Bacteroidales ja Bifidobacteriales on KDM5 mutantsetes kärbestes vähem levinud.

Antibiootikumravi suurendab, samas kui probiootiline ravi L. plantarum L168-ga päästab need fenotüübid. RNA sekveneerimine näitab KDM5 kriitilist rolli IMD raja aktiveerimisel ja allavoolu tegurite tootmisel, sealhulgas dipteritsiin A (DptA), attatsiin-B (AttB) ja peptidoglükaani äratundmisvalgu LC (PGRP-LC-RE) RE isovorm. 32].

Need uuringud näitavad, et mikrobiota saab reguleerida ja töötada koos epigeneetiliste mehhanismidega vananemisprotsessis.

2.4. Vananemisvastane teraapia, mis on suunatud mikrobiootusele Drosophilas

Paralleelselt vananemise mikrobiota molekulaarsete mehhanismide uurimisega on teadlased pühendunud mikrobiotale suunatud vananemisvastaste ravimite tuvastamisele Drosophila mudeli abil (tabel 1).

Mere punavetikatest saadud karrageeni oligosahhariid (CAO) parandas tõhusalt pikaealisust, liikuvust ja viljakust, suurendades soolestiku mikrobiota mitmekesisust ja Commensalibacter'i arvukust isastel Drosophilal [34].

Agar oligosahhariid (AOS) on mere prebiootikum, mis soodustab pikaealisust ja tervist. Drosofilamodelis ei aktiveeri AOS mitte ainult märkimisväärselt soolestiku immuunsüsteemiga seotud IMD-teid, vaid suurendab ka eluiga ja vastupanuvõimet oksüdatiivsele stressile [35].

AOS vähendab oluliselt mikrobiota mitmekesisust vanuses Drosophilas. Soolestikus domineerivate mikroobide hulgas suureneb glükonobakterite arvukus 28,99%-lt 69,18%-le, samas kui Lactobacillus ja Acetobacter on palju madalam.

Furbelow vesiekstraktid (pruunvetikad, Saccorhiza polüshiidid) võivad samuti suurendada mikrobiota liigirikkust ja pikendada eluiga, eriti kõrge rasvasisaldusega ja põua dieedid [36].

Glükomannaani hüdrolüsaadid (GMH) saadakse Amorphophallus konjac taime juurtest. On leitud, et GMH pikendab Drosophila soolestiku mikrobiota eluiga ja suurendab pigem arvukust kui mitmekesisust [37].

Inuliin on kääritav kiudaine, mis sisaldub puuviljades, köögiviljades ja maitsetaimedes. Inuliin pikendab ainult isaskärbeste eluiga, mõjutades soolestiku mikrobiootat. Lactobatsillaceae on tavatoidul domineeriv isaskärbs, samas kui Streptococcaceae on rikastatud isastel, keda toidetakse insideuliiniga [38].

Lisaks sahhariididele on ursoolhape (UA), looduslik triterpenoid, kasulik Drosophila isaste ronimisvõimele ja elueale [39]. UA mõjutas mikrobiota bakterite koostist ja populatsiooni jaotust. Aktinobakterid on sugukonnad, millel on pärast UA lisamist arvukuses olulisi erinevusi.

Kui Drosophila kasvatatakse akseenilistes tingimustes, kaotatakse pikem eluiga ja liikumine, mis kinnitab, et UA vananemisvastane toime sõltub soolestiku mikrobiootast. Samad tähelepanekud on leitud ka litokoolhappe (LCA), sekundaarse sapphappe kohta, mis tekib soolestiku mikrobiota poolt primaarsetest sapphapetest. Antibiootikumid pärsivad selle kasulikku mõju eluea pikendamisele [40].

"Mis ei tapa, teeb tugevamaks." Vastsefaasis töötlemine väikestes annustes oksüdantidega, sealhulgas tert-butüülhüdroperoksiid (tBH) ja parakvaat, pikendavad Drosophila eluiga [41]. Mehhanismi uuring näitab, et need vähendavad A.

äädikhappe, Komagataeibacterhaptics ja Acetobacteraceae, mitte Lactobacillus liiki soolestikus. G418, antibiootikum, mis on suunatud A. aceti'le ja rikastab L. plantarum'i, soodustab samuti pikaealisust.

Kasulikke mõjusid saab edasi kanda järgmisele põlvkonnale. Edasised katsed näitavad, et A. äädikhape aktiveerib vananemise ajal IMD raja ja soolestiku düsfunktsiooni, mis BDH-raviga kaob.

Lisaks keemilisele töötlemisele mõjutavad ka füüsikalised tegurid, näiteks nähtav valgus. Töötlemine 12-tunnise valguse ja 12-tunnise pimedusega värvispetsiifilise LED-iga intensiivsusega 600 lx ja 100 lx, roheline tuli (550 ± 68 nm), mitte sinine (457 ± 30 nm) või punane valgus (675 ± 75 nm) pikendab Drosophila eluiga [42].

Doksütsükliin (DOX), kemikaal, mis pärsib bakterite arvu ja mitmekesisust, kaotas rohelise valguse vananemisvastase toime. Tulevikus võib füüsilisel stimulatsioonil põhinevat mitteinvasiivset ravi välja töötada toidu otsimise ja vananemisega seotud häirete korral.

Kuigi vananemisvastase sekkumise uuringud on edenenud kiiresti, tuleb märkida, et mitmed uuringud näitavad mikrobiota mitmekesisuse ja/või arvukuse muutumist ainult paralleelselt eluea pikenemisega pärast ravi [34–38].

Tuleks teha täiendavaid katseid, milles kasutatakse aksenikultuuri, antibiootikumravi ja mikroobipopulatsioonide taastoomist, et selgitada välja, kas nende ravimeetodite vananemisvastane toime sõltub mikrobiota sihtimisest.

3. Soolestiku mikrobiota Drosophila AD mudelis

3.1. Mikrobioota inimese AD-s

Alzheimeri tõbi (AD) on eaka elanikkonna kõige levinum dementsuse põhjus [43]. AD patoloogiliste tunnuste hulka kuuluvad amüloidnaastud, tau-valgu hüperfosforüülimine ja neuronite kadu [44].

Tau on mikrotuubulitega seotud valk ja võib AD-patsientidel olla hüperfosforüülitud, mis viib selle agregeerumiseni sasipundardesse. Amüloid (A) saadakse APP järjestikusest töötlemisest BACE ja sekretaaside poolt.

A ületootmine või ebapiisav kliirens põhjustab seniilse naastu moodustumist. APP ja PS1/2 mutatsioonid leitakse tavaliselt varajase algusega perekondliku Alzheimeri tõve (FAD) korral. Kuna enamik AD juhtumeid on juhuslikud ja algavad hilja, on etioloogia endiselt raskesti mõistetav.

On teatatud, et 85% dementsusega patsientidest on soolestiku mikrobiota muutusi [45]. Soolestiku mikrobiota mitmekesisus on AD patsientidel oluliselt vähenenud [46].

Bakterite, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes ja Bifidobacterium arvukus on vähenenud, samas kui Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes suureneb oluliselt [46–49].

Nende hulgas on tõestatud, et EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus ja Klebsiella kopsupõletik on seotud põletikuliste seisunditega, samas kui Butyrivibrio ja Eubacterium avaldavad põletikuvastast toimet. Bacteroides'i levimuse suurenemist seostatakse kerge kognitiivse häirega (MCI) [50] dementsuseta patsiendid.

AD aluseks olevate mehhanismide selgitamiseks on loodud mitu Drosophila mudelit, sealhulgas elav-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP mudel, elav-Gal4; UASA 42 mudel ja GMR-A 42 mudel, mis hõlbustab mikrobiota panuse uurimist AD patogeneesi.

3.2. elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP mudel

Elav-Gal4 liin ekspresseerib pan-neuronaalselt elav geeni promootori all juhtvalku Gal4. Kui nad ristuvad UAS-BACE/UAS-APP liiniga, lendab saadud F1 genotüübiga left-Gal4; UAS-BACE / UAS-APP toodavad ajus A ja demonstreerivad neurodegeneratsiooni fenotüüpe.

Keefir on looduslik probiootiline jook, mille moodustavad Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0,2%), Acetobacter fabarum (0,17%), Lactococcus lactis (0). {8}}04%) ja Rickettsiales (0,001%) [51].

Keefiriga töödeldud AD nagu Drosophila näitab paremat eluiga ja ronimisvõimet võrreldes veega või piimaga töödeldud rühmaga. Vedelik-vedelik jaotamine jagab keefiri metaboliidid neljaks kasvava polaarsusega fraktsiooniks: heksaan (Hex), diklorometaan (DCM), etüülatsetaat (EtOAc) ja n-butanool (But-OH).

Kõik fraktsioonid parandavad ronimisvõimet ja AD-laadseid vakuolaarkahjustusi, samas kui EtOAc (0,5 mg/mL) ja ButOH (0,5 mg/mL) fraktsioonid pikendavad AD-sarnase Drosophila eluiga.

GC-MS analüüs tuvastab 117 ühendit, mida jagavad kõik fraktsioonid, sealhulgas lühikese ahelaga rasvhapped (SCFA-d), mis on AD Drosophila ja hiirtel alareguleeritud. Sünbiootilise koostise võib saada probiootilise preparaadi (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) ja Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) ja 0,5% TFLA (polüfenool taimeekstrakt seedetrakti toonikust Triphala) pulbriga [52].

Sünbiootiline ravi parandab neurodegeneratsiooni, mida mõõdetakse kärbsepeade ellujäämise, motoorika, A akumulatsiooni ja atsetüülkoliinesteraasi (ACh) aktiivsusega. Mehhanismiuuring näitab, et sünbiootiline ravi vähendab Drosophila insuliinitaolise peptiidi (dip)2, dilp3 ja INR ekspressiooni ning reguleerib allavoolu transkriptsioonifaktorit dFOXO ADkärbeste insuliini signaaliülekandes.

Sünbiootilise söötmise teel kaotatakse AD-kärbestel kaasasündinud immuunfaktori topeltoksüdaasi, IMD ja IMD allavoolufaktorite (tsütokiinitaoline immuunvahendaja Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) ülesreguleerimine.

Sünbiootiline töötlemine vähendab ka oksüdeerijate kogusisaldust ja lipiidide peroksüdatsiooni (LPO) ning päästab ETC komplekside aktiivsust. Sünbiootilise söötmise kasulikud mõjud sõltuvad PPAR-ist, mida tõestab bisfenool A diglütsidüüleeter (BADGE), PPAR-i antagonisti ravi.

3.3. GMR-A 42 mudel

Kui UAS-A 42 neitsid ristatakse klaasmultimeeri reporter-Gal4 (GMR-Gal4) isastega, ilmneb järglastel neurodegeneratsioonina karm silma fenotüüp. Seda kasutatakse laialdaselt AD-ga seotud mehhanismide skriinimistestides.

GMR-A 42 kärbeste silmade väärarengut võivad peamiselt ümber pöörata Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 ja Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), millega kaasnes vähenenud Wolbachia arvukus ning suurenenud Stenotrophomonas ja Acetobamicbio arvukus [4]5,5.

PICRUSt analüüs, tööriist ennustatud funktsionaalsete metagenoomide konstrueerimiseks, näitab, et Wolbachia on positiivses korrelatsioonis neurodegeneratsiooniga, nagu Parkinsoni, Huntingtoni ja Alzheimeri tõbi, samas kui Stenotrophomonas ja Acetobacter omavad vastupidist mõju.

For more information:1950477648nn@gmail.com