Soolestiku mikrobiota roll vananemises ja vananemisega seotud neurodegeneratiivsetes häiretes: ülevaated Drosophila mudelist, 1. osa

Abstraktne:

Vananemist iseloomustab ajast sõltuv füsioloogilise funktsiooni kahjustus ja suurenenud vastuvõtlikkus surmale. See on neurodegeneratsiooni peamine riskitegur.

Inimeste vananedes vähenevad nende organite ja süsteemi funktsioonid järk-järgult. See vananemisprotsess on vältimatu ja sellel on füüsiliselt ja vaimselt ilmsed omadused. Nende hulgas mõjutab ka mälu.

See on loomulik nähtus, et vananedes mälu järk-järgult halveneb. Sellel mälu langusel võib olla teatud mõju igapäevaelule, näiteks mõne asja unustamine ja uue teabe meeldejätmise võimetus, kuid see ei tähenda, et kõik eakad inimesed oma igapäevaelu tõsiselt mõjutaksid. Eakate seas sõltub mälu languse määr ja kiirus suuresti nende elustiilist ja isiklikest harjumustest. Näiteks kas nad teevad regulaarselt trenni ning kas neil on regulaarne töö- ja puhkegraafik. Need tegurid mõjutavad oluliselt mälu. Seetõttu peaksime säilitama optimistliku suhtumise ning püüdma säilitada head eluharjumused ning regulaarne töö- ja puhkegraafik iga päev.

Samas saavad ka vanurid erinevate meetodite abil oma mälu parandada. Näiteks jalutage sageli, tehke kergeid treeninguid ja sportlikke tegevusi jne. Need tegevused võivad stimuleerida vereringet, suurendada keha hapnikuga varustatust ning parandada aju jõudlust ja mälu. Lisaks saate oma elu rikastada rohkem lugedes, muusikat kuulates, reisides jne ning edendades aju mõtlemist ja paindlikkust.

Meie ümber on palju terveid vanureid. Kuigi mälu on halvenenud, saavad nad siiski elule positiivselt ja optimistlikult vastu astuda, aktiivselt osaleda erinevates tegevustes ning nautida tippaastate poolt kaasa toodud rõõmu ja õnne. Mälukaotus ei tähenda inimeste vaimse elu ja füüsilise tervise mandumist. Vastupidi, see võib inspireerida inimesi igat eluhetke paremini hindama. On näha, et peame mälu parandama. Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche võib reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu suurendamiseks klõpsake valikul Tea toidulisandeid

Neurodegeneratiivsed häired, sealhulgas Alzheimeri tõbi (AD) ja Parkinsoni tõbi (PD), on eakate inimeste dementsuse peamised põhjused. Soolestiku mikrobiota on seedetraktis (GI) koloniseeritud mikroorganismide kooslus.

On tõestatud, et soolestiku mikrobiota muutused on seotud vananemise ja vananemisega seotud neurodegeneratsiooniga. Drosophila on võimas vahend mikrobiota vahendatud füsioloogiliste ja patoloogiliste funktsioonide uurimiseks.

Siin võtame kokku hiljutised edusammud, kasutades Drosophilat mudelorganismidena, et selgitada molekulaarseid mehhanisme ja töötada välja terapeutiline meetod, mis on suunatud mikrobiotale vananemise ja vananemisega seotud neurodegeneratiivsete häirete korral.

Märksõnad: vananemine; neurodegeneratsioon; Drosophila; mikrobioota; Alzheimeri tõbi; Parkinsoni tõbi.

1. Sissejuhatus

Vananemist iseloomustab ajast sõltuv füsioloogilise funktsiooni kahjustus ja suurenenud vastuvõtlikkus surmale [1]. See on paljude inimeste haiguste, sealhulgas vähi, metaboolse sündroomi, südame-veresoonkonna häirete ja neurodegeneratsiooni peamine riskitegur.

Neurodegeneratiivsed häired, sealhulgas Alzheimeri tõbi (AD) ja Parkinsoni tõbi (PD), on eakate dementsuse peamised põhjused [2]. Gutmicrobiota on seedetraktis (GI) koloniseeritud mikroorganismide kooslus, sealhulgas bakterid, viirused, algloomad ja seened [3]. Soolestiku mikrobiota aitab kaasa arengule, metaboolsele homöostaasile ja füsioloogiale [4].

Düsbioosi defineeritakse kui seedetrakti mikroobikoosluste tasakaalustamatust ning seda seostatakse vananemise ja vananemisega seotud neurodegeneratsiooniga [5]. Lühikese eluea ja lihtsa geneetilise manipuleerimise tõttu peetakse Drosophilat võimsaks vahendiks arengu ja haiguste molekulaarsete mehhanismide selgitamiseks. .

Paljudel imetajatel, sealhulgas südamel ja neerudel, on samaväärsed osad Drosophilas, millel puudub C. elegans, teine ​​vananemisuuringutes laialdaselt kasutatav mudelorganism.

On leitud, et kaks kolmandikku inimese haigustega seotud geenidest ja kõik peamised signaalirajad on Drosophilas säilinud [6]. On tõestatud, et insuliin/IGF{3}}sarnane signalisatsioon ja mehhaaniline Rapamycin(mTOR) signaalimine, peamised teed, mis kontrollivad Drosophila pikaealisust, vahendavad imetajate vananemisprotsessi [7].

Drosophila mikroobikogukond koosneb 5–20 erinevast mikroobiliigist, sealhulgas Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus ja Leuconostoc, mis on palju vähem keerukad kui imetajad [8].

Pealegi on mikroobivaba (GF) ehk gnotobiootilist Drosophilat palju lihtsam hankida ja suurtes kogustes kasvatada. Drosophila uuringute tulemused mikrobiota ja peremeesorganismi interaktsiooni kohta võivad kanduda imetajatesse. Näiteks soodustab soolestiku mikrobiota Drosophila ja hiirte noorte kasvu konservatiivselt [9, 10].

Lactobacillus plantarumWJL-iga monokoloniseeritud GF kärbsed ja hiired võtavad kokku mikrobiota kasulikud mõjud sünnijärgsele kasvule [10]. Need eelised muudavad Drosophila ideaalseks mudelorganismiks mikrobiota vahendatud füsioloogiliste funktsioonide uurimiseks vananemises ja neurodegeneratiivsete häirete molekulaarpatoloogias.

2. Mikrobioota vananevas Drosophilas

2.1. Mikrobioota inimese vananemises

Mikroobsed organismid koloniseeruvad seedetraktis pärast sündi ja perekond Bifidobacterium on imikute jaoks domineeriv [11]. Mitmekesisus suureneb pärast esimest aastat. Täiskasvanute mikrobiootides domineerivad Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria ja Actinobacteria [12].

Vananemine vähendab inimese soolestiku mikrobiota bioloogilist mitmekesisust ja bifidobakterite, laktobatsillide ja lühikese ahelaga vabade rasvhapete (SCFA) tootjate, nagu Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. ja Ruminococcus spp., arvukust. [13].

Hiinas ja Itaalias läbi viidud uuringud näitavad eraldi, et mikroobikoosluse rikkus aitab kaasa pikaealisusele [14,15].

Mikrobioota ühist muutust vananemisega võib leida Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia{0}}Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae ja Erysipelotrichaceae puhul.

Uuring kolme sõltumatu kohortiga, mis hõlmas üle 9000 inimese, näitab, et põhiperekondade, peamiselt Bacteroides'e, ammendumine on tervisliku vananemise jaoks kasulik [16].

Samuti on uuritud pikaealiste (üle 90-aastaste) inimeste soolestiku mikrobiootat. Väljaheiteproovide metagenoomilise järjestuse abil on tervetel pikaealistel inimestel suurem bakteroidide arvukus ja mitmed funktsionaalsed metaboolsed rajad [17].

Seevastu ebatervislik pikaealine rühm sisaldab suuremat arvu Streptococcus'e ja ksenobiootikumide biolagunemise funktsionaalsemaid teid. Need inimuuringute aruanded ei ole rassi, elustiili ja toitumise erinevuste tõttu väga järjekindlad. Mikrobioota rolli vananemises selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid, kasutades erinevaid mudelorganisme.

2.2. Mikrobioota muutumine Drosophila vananemisel

Proteobakterid (Acetobacter ja Komagataeibacter) ja Firmicutes (Lactobacillus ja Leuconostoc) moodustavad suurema osa Drosophila soolestiku mikrobiotast [18].

Kesksoole keskosas asuv maolaadne vaskrakkude piirkond (CCR) kontrollib mikrobiota jaotumist ja koostist [19]. Mikroobiliikide arvukus ja rikkus suureneb järsult koos vanusega.

Acetobacter persici ja Lactobacillus brevis on noorte kärbeste puhul domineerivad liigid, samas kui Acetobacter malorum ja Lactobacillus plantarum on domineerivad vanas Drosophilas [20]. Akseenilisi kärbseid võib saada embrüo pleegitamise ja steriilsel toidul kasvatamise teel.

Teine ja kolmas põlvkond kirekärbeseid elavad palju kauem kui tavapäraselt kasvatatud. Seda tähelepanekut korratakse antibiootikumidega töödeldud konventsionaalselt kasvatatud kärbeste puhul.

Täiendavad katsed näitavad, et suurenenud mikroobide arvukus on peremeesorganismi eluea määraja tugevam kui mikroobide koostis [20,21]. Kui mikroobivaba (GF) täiskasvanud Drosophila nakatati bakteriliikide kokteiliga, sealhulgas Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis. ., ja Leuconostoc pseudomesenenteroides, vananemine muudab soolestiku mikrobiota koostist, nagu on näidatud mitmekesisuse ja PCoA analüüsiga [22].

Bakterirakkude koguarvu absoluutne kvantifitseerimine qPCR abil näitab, et bakterite koormus suureneb koos vanusega. Dieedipiirangul (DR) täiskasvanueas on evolutsiooniliselt konserveerunud vananemisvastane toime [23].

Ühe kuu jooksul 2-päevase söötmise ja 5-päevase tühja kõhuga režiimi allutamisel pikeneb Drosophila eluiga märkimisväärselt. Bakterite koormus väheneb ja soolebarjääri funktsioon paraneb 40. päeval pärast vahelduvat tühja kõhuga ravi.

Mikroobsete organismide mõju Drosophila vananemisele ei ole väga järjekindel, mis võib olla seletatav mitme põhjusega. Drosophila mikroobsete organismidega koloniseerimise ajahetk on oluline nende pikaealisuse seisukohalt.

Bakteritel on eluiga pikendav toime, kui see toimetatakse akseenilisele Drosophilale täiskasvanu elu esimesel nädalal [24]. Kuid kokkupuude bakteritega hilisemas elus vähendab ellujäämisaega oluliselt [24].

Mikrobioota rolli analüüsimisel vananemisel tuleks arvestada ka toitumiskeskkonda. Drosophila eluiga võivad mikroobid kas pikendada või lühendada, kui neid kasvatatakse alatoidetud (madala pärmisisaldusega) dieedi või rikkaliku (kõrge pärmisisaldusega) dieedi all [25].

Axenic Drosophila võib saada kas munade valgendamise või antibiootikumravi teel, mis võib põhjustada toksilisi mõjusid ja mõjutada eluiga. Lee et al. teatasid, et naatriumhüpokloritil põhineva pleegitamismeetodi abil saadud akseeniliste kärbeste eluiga on palju lühem kui tavapäraselt kasvatatud kärbeste puhul [20].

Kuid 2. ja 3. põlvkond kirekärbsed elavad pärast 1. põlvkonna pleegitamist palju kauem kui tavapäraselt kasvatatud kärbsed.

Kahjulikku mõju võib täheldada ka antibiootikumidega ravitud aksenilise Drosophila puhul. Lahjendatud antibiootikumikokteil, millel puudub toksiline toime akseenilisele Drosophilale, pikendab tavapäraselt kasvatatud kärbeste eluiga [20].

2.3. Mikrobioota mehhanismid Drosophila vananemisel

Geeniontoloogia (GO) analüüs tuvastab vananemisega seotud peamised kärbeste geeniekspressiooni kategooriad: immuunsus, haistmine/aisting, stressireaktsioon, rütmiline käitumine ja ainevahetus.

70% vananemisest põhjustatud geenide muutumine, eriti stressiresistentsuse (Hsp70, Hsp26 ja Hsp27) ja kaasasündinud immuunsuse aktiveerimise (CecC, DptB ja AttA) geenides, kaob aksenilises Drosophilas, mida kasvatatakse antibiootikumidega söötmel mitmete haiguste korral. põlvkondi [21]. Sellest tulenevalt on akseenilised kärbsed vastupidavamad oksüdatiivse stressi, nälgimise ja Drosophila patogeeni Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Seevastu rütmilise käitumise, kitiinil põhineva küünenaha arengu ja lõhna sensoorse tajumise protsessid on endiselt rikastatud vananenud akseeniliste kärbeste puhul.

Lisaks Toll signaalirajale reguleerib Drosophila immuunvastust immuunpuudulikkuse (IMD) rada, mis kontrollib mitmete antimikroobsete peptiidide (AMP) ekspressiooni. Vananemine suurendab Drosophila soolestikus ja kogu kehas mitmete AMP-de, nagu dipteritsiin, drosotsiin ja attatsiin A, ekspressiooni. Neid mõjusid saab kaotada, lisades A tagasi.

aceticat täiskasvanueas, mis viitab sellele, et mikrobiomi muutused võivad vananemise ajal põhjustada IMD hüperaktiveerumist. Samuti leitakse, et soolestiku mikrobiota mõjutab vananemisprotsessis osalevaid metaboolseid teid.

Puriinide metabolismi lõppsaadus allantoiin suureneb vananedes. Acetobacter persici Drosophila soolestikus võib aktiveerida IMD raja neerutuubulites ja soodustada allantoiini tootmist [26].

Metagenome-wide Association (MGWA) tuvastab tsüsteiini ja metioniini metabolismi, mis aitavad kaasa Drosophila pikaealisusele [27]. Acetobacter labarum'iga nakatatud kärbsed, mis ekspresseerivad ektoopiliselt tsüstationiini beeta-süntaasi (CBS), mis juhivad transsulfuratsiooni ja piiravad metioniini sisaldust, näitavad paremat pikaealisust.

Võrreldes elueaga on tervislik eluiga aeg, mille jooksul inimene püsib tervena ilma neurodegeneratsiooni ja muude vananemisega seotud häireteta. Mikrobiootast pärinevad indoolid pikendavad erinevate organismide tervist [28].

K12 E. coli-ga kasvatatud mikroobivaba Drosophila on pikendanud eluiga, ronimisvõimet ja vastupidavust kuumastressile, mis kaob pärast indooli sünteesi olulise geeni trüptofanaasi (tnaA) mutatsiooni.

Arüülsüsivesinike retseptor (AHR) on indoolide otsene retseptor. K12 E. coli ei suutnud parandada AHR-i mutantkärbeste tervist, mis näitab AHR-i kriitilist rolli indooli molekulaarmehhanismis tervena vananemisel.

Need Drosophila leiud on konserveeritud C. elegansis ja hiirtel, mis tõestab veelgi, et Drosophila on võimas vahend vananemise mikrobioota uurimisel. Soolestik on mikrobiota esimene barjäär ja nende kahesuunaline koostoime aitab kaasa vananemisprotsessile. Mikrobioota muutumine aktiveerib ealise Drosophila immuungeene ja eelsoolestiku barjääri düsfunktsiooni [29].

Pärast soolebarjääri katkemist muutub mikrobiota koostis dramaatiliselt ja kutsub esile süsteemse immuunsüsteemi aktivatsiooni. L. plantarum’i poolt soolestiku mikrobiotas toodetud laktaat võib oksüdeerida püruvaadiks ja vabastada enterotsüütides NADH. NADPH oksüdaas Nox kasutab NADH-d ROS-i tootmiseks ja soodustab soolestiku tüvirakkude (ISC) proliferatsiooni.

Hilisem soolestiku hüperplaasia lühendab vanade kärbeste eluiga. Peremeesorganismi immuunpuudulikkus võib põhjustada ka düsbiosisti, mis omakorda soodustab vananemist. Soolestiku immuunsüsteemi konstitutiivne aktiveerimine Pdm1 / nubbin (nub), POU transkriptsiooniregulaatori mutatsiooniga, suurendas bakterite arvukust ja mikrobiota koostise rikkust [30].

Nubmutatsiooni eluiga lühendavad mõjud kaotati pärast antibiootikumravi. Peptidoglükaani äratundmisvalgud (PGRP-d) on kaasasündinud immuunsusmolekulid, mis on säilinud putukatelt imetajateni.

PGRP mutatsioon Drosophilas põhjustab Lactobacillus plantarum'i liigset kasvu ja piimhappe tootmist, mis soodustab Nox-vahendatud ROS-i tootmist, soolekahjustusi, soole tüvirakkude proliferatsiooni ja düsplaasiat [29].

JAK/Stat signaaliülekande aktiveerimine soolestikus kutsub esile metaplaasia, kommensaalse düsbioosi ja soolestiku funktsionaalse languse, mis lõppkokkuvõttes lühendab Drosophila eluiga [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com