Caenorhabditis Elegansi polüfenoolide vananemisvastase mehhanismi ülevaade 1. osa

Looduslikest taimedest ekstraheeritud või bioloogilise sünteesi teel valmistatud mikrotoitaineid kasutatakse laialdaselt vananemisvastastes uuringutes ja rakendustes. Rohkem kui 30 tõhusa vananemisvastase aine hulgas äratab suurt huvi polüfenoolide orgaaniliste ühendite kasutamine vananemisprotsessi muutmiseks või edasilükkamiseks, kuna need aitavad ära hoida degeneratiivseid haigusi, nagu südame-veresoonkonna haigused ja vähk. Vananemise ja eakate sellega seotud haiguste uurimisel on polüfenooliekstraktidel sügav potentsiaal. Varasemad uuringud on peamiselt keskendunud polüfenoolide omadustele, mis on seotud vabade radikaalide eemaldamisega; antioksüdantne toime ei suuda aga täielikult välja töötada selle bioloogilisi funktsioone, nagu neuroprotektsioon, A-valgu tootmine, ioonikanalite sidumine ja signaaliülekande teed. Caenorhabditis elegans'i (C. elegans) on peetud ideaalseks mudelorganismiks vananemisvastaste uuringute mehhanismide uurimiseks ja seda kasutatakse laialdaselt looduslike bioaktiivsete ainete skriinimisel. Selles ülevaates oleme kirjeldanud molekulaarseid mehhanisme ja radu, mis vastutavad polüfenoolide poolt põhjustatud vananemisprotsesside aeglustumise eest. Samuti oleme arutanud nende antioksüdantsete ja vananemisvastaste omaduste võimalikke mehhanisme C. elegansis konkreetsete polüfenoolide, nagu flavonoolid, antotsüaniinid, flavan{7}oolid, hüdroksübensoehape, hüdroksükaneel, erinevate klassifikatsioonide vaatenurgast. happed ja stilbeenid.

Tistanche glükosiid võib samuti suurendada SOD aktiivsust südame- ja maksakudedes ning oluliselt vähendada lipofustsiini ja MDA sisaldust igas koes, eemaldades tõhusalt erinevaid reaktiivseid hapnikuradikaale (OH-, H2O₂ jne) ja kaitstes tekitatud DNA kahjustuste eest. OH-radikaalide poolt. Tsistanche fenüületanoidglükosiididel on tugev vabade radikaalide eemaldamisvõime, suurem redutseerimisvõime kui C-vitamiinil, nad parandavad SOD aktiivsust sperma suspensioonis, vähendavad MDA sisaldust ja omavad teatud kaitset sperma membraani funktsioonile. Tsistanche polüsahhariidid võivad suurendada SOD ja GSH-Px aktiivsust D-galaktoosi poolt põhjustatud eksperimentaalselt vananevate hiirte erütrotsüütides ja kopsukudedes, samuti vähendada MDA ja kollageeni sisaldust kopsudes ja plasmas ning suurendada elastiini sisaldust. hea puhastav toime DPPH-le, pikendab hüpoksia aega vananevatel hiirtel, parandab SOD aktiivsust seerumis ja aeglustab eksperimentaalselt vananevatel hiirtel kopsude füsioloogilist degeneratsiooni Raku morfoloogilise degeneratsiooniga on katsed näidanud, et Cistanche'il on hea antioksüdantne võime ja sellel on potentsiaal olla ravim naha vananemishaiguste ennetamiseks ja raviks. Samal ajal on Cistanche ehhinakosiidil märkimisväärne võime eemaldada DPPH vabu radikaale ja see suudab eemaldada reaktiivseid hapniku liike ja takistada vabade radikaalide poolt indutseeritud kollageeni lagunemist, samuti on sellel hea parandav toime tümiini vabade radikaalide anioonide kahjustustele.

Klõpsake valikul Cistanche Tubulosa ekstrakt

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Märksõnad: polüfenoolid, Caenorhabditis elegans, vananemisvastane, antioksüdant, insuliini/insuliinitaoline signaalirada

SISSEJUHATUS

Vananemist peetakse universaalseks füsioloogiliseks protsessiks, millega kaasnevad süsteemsed muutused rakkude struktuurses terviklikkuses, mis on põhjustatud metaboolsete ja signaaliülekande radade muutustest (Childs et al., 2015). Vananemise ja pikaealisuse bioloogiliste mehhanismide mõistmine on viimase kahe aastakümne jooksul märkimisväärselt kasvanud. Molekulaarsel tasandil on vananemine tugevalt seotud vastuvõtlikkusega kroonilistele haigustele ja häiretele, nagu krooniline fibroos, raske ateroskleroos, diabeet, osteoartriit ja lõpuks surm (Childs et al., 2016; Amor et al., 2020). Erinevate vananemisvastaste meetodite ja ennetusstrateegiate hulgas peetakse mikrotoitainete või bioloogiliselt aktiivsete ainete kasutamist praktiliseks ja tõhusaks meetodiks, mis on suunatud mitmesugustele rakusisestele/rakuvälistele radadele (Sahin et al., 2011; Johnson et al., 2013; Li et al., 2017).

Toitained ja bioaktiivsed ained on krooniliste haiguste ja vananemise ennetamisele ja ravile toonud uut valgust. Näiteks on juba kinnitatud, et lühiajaline lisamine sobivate annuste C-vitamiini või C- ja E-vitamiiniga parandab eakate immunoloogilist funktsiooni ning aitab kaasa tervisele ja pikaealisusele (De la Fuente et al., 2020). Enamik bioaktiivseid omadusi omavatest ainetest pärinevad looduslikest taimedest ja loomadest ning nende ennetavat ja ravivat toimet krooniliste haiguste ja vananemise vastu on põhjalikult uuritud. Funktsionaalne toitumine on inimeste tervisele väga oluline; Siiski on bioaktiivsete ühendite looduslikest allikatest ekstraheerimise ja puhastamisega seotud kõrge hind piiranud turu kiiret kasvu. Seega saab sünteetilise bioloogia tehnoloogia arenguga bioloogilise tootmise teel madalate kuludega toota väheseid olulisi funktsionaalseid toitaineid. Tulevikus asendatakse bioloogiline tootmine traditsiooniliste ekstraheerimistehnikate või funktsionaalsete toitekemikaalidega. Siiani on tõestatud, et taimsed polüfenoolid, nagu mustika polüfenoolid, musta tee ja rohelise tee polüfenoolid ning tokotrienoolid taimeõlides, aeglustavad mudelorganismide vananemisprotsessi (Adachi ja Ishii, 2000; Wilson et al., 2006; Peng jt, 2009; Salminen jt, 2012; Zarse et al., 2012). Nende polüfenoolide vananemisvastane toime on enamasti seotud nende antioksüdantsete omadustega ja nende võimega eemaldada vabu radikaale. On teatatud, et resveratrool, punases veinis sisalduv polüfenoolühend, võib mitokondriaalse hingamise vähenemise tõttu aeglustada Caenorhabditis elegansi vananemist (Wood et al., 2004). Inimese vananemise ja pikaealisuse mõistmist võib parandada C. elegansi vananemise molekulaarse mehhanismi selgitamine (Park et al., 2020).

C. ELEGANSI MUDELORGANISMI KASUTAMISE EELISED RAKENDATUD VANANEMISVASTASTES UURINGUD

Kuigi imetajate mudeliga katsetamine on veenev, on see aeganõudev ja piiratud eetiliste probleemidega. C. elegans on oma kasulike omaduste tõttu osutunud mõistlikuks mudelorganismiks vananemist käsitlevate bioloogiliste uuringute jaoks (Guarente ja Kenyon, 2000). Kuigi selle anatoomiline struktuur on lihtne, on C. elegansi kuded ja elundid, nagu lihased, närvisüsteem, seedetrakt ja sugunäärmed, sarnased kõrgemate loomade omadega (Jorgensen ja Mango, 2002). Lisaks on saadaval selle täielik genoomi järjestus ja umbes 50 protsendil inimese valku kodeerivatest järjestustest on nematoodides tuvastatavad homoloogsed geenid (Kim et al., 2018). Sarnaselt inimestele ja teistele kõrgematele imetajatele kaasneb tema käitumise muutustega ja füsioloogiliste indeksite langusega vananemine. Lisaks on olemas väga evolutsiooniliselt konserveerunud mehhanismid, mis kontrollivad füsioloogilisi nähtusi, nagu areng, vananemine ja haigused. Peamiste ainevahetusega seotud ensüümide, geenide ja transkriptsioonifaktorite homoloogseid või funktsionaalselt sarnaseid vorme on leitud kõrgematel loomadel ja C. elegansil (Chen et al., 2013). Näiteks oluline transkriptsioonifaktor forkhead box O (FOXO), mis on seotud pikaealisuse, stressiresistentsuse ja ainevahetusega, esineb drosofiilidel, nematoodidel, närilistel ja inimestel (Martins et al., 2016). Seetõttu kasutatakse C. elegansi laialdaselt looduslike bioaktiivsete ainete skriinimisel (Ye et al., 2020). Saadaval on arvukalt C. elegans'i pikaealisuse ja vananemisega seotud transgeene ja mutante (Chen et al., 2015) ning paljude polüfenoolide mõju osas on edukalt testitud nende mõju nematoodide üldisele tervisele ja pikaealisusele.

Praegu avastati enamik vananemisvastase toimega bioaktiivsetest ainetest esmalt nematoodide kui mudelorganismide kasutamisel. Alates sellest, kui Brenner esmakordselt kasutas nematoodid geneetikauuringute vahendina (Brenner, 1974), on mudelit rakendatud paljudes teistes uurimisvaldkondades, nagu arendus, haiguste modelleerimine, ainevahetus, meditsiin, sõeluuringud ja teised. Kasutasime seda mudelorganismi ära ka vananemises ja signaaliülekandes (Zheng et al., 2018; Qu et al., 2020b). Pärast seda, kui kaks Ameerika teadlast Friedman ja Johnson avastasid 1980. aastatel, et ühe geeni mutatsioon nematoodides võib pikendada eluiga (Johnson ja Wood, 1982; Friedman ja Johnson, 1988), on vananemise geneetiline kontroll kiiresti arenenud. On teatatud, et vananemist ja vananemisega seotud haigusi kontrollivad signaalirajad, näiteks rapamütsiini (TOR) signaaliraja autofagiaga seotud sihtmärk (McCormick et al., 2011; Laplante ja Sabatini, 2012), insuliini/insuliinitaoline kasv. faktor 1 (IGF-1) signaalirada (IIS) (Barbieri et al., 2003; Lapierre ja Hansen, 2012), mitokondritega seotud funktsionaalne signaalirada (Sohal ja Orr, 2012) ja adenosiinmonofosfaat (AMP)- aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) signaalirada, mis on seotud rakuenergia homöostaasiga (Salminen ja Kaarniranta, 2012; Qu et al., 2020a).

POLÜFENOOLID

Polüfenoolid on kõige laiemalt levinud fütokemikaalide rühm (tabel 1). Tavaliselt liigitatakse need flavonoidideks, fenoolhapeteks ja mitteflavonoidideks. Flavonoidid jaotatakse nende keemilise struktuuri järgi flavonoolideks, flavanoonideks, isoflavoonideks, antotsüaniinideks ja flavan{2}oolideks. Fenoolhapped jagunevad hüdroksübensoehappeks ja hüdroksükaneelhappeks. Mitteflavonoidid jagunevad lignaanide, stilbeenide ja tanniinide vahel (Papaevgeniou ja Chondrogianni, 2018; Fraga et al., 2019; Majidinia jt, 2019). Kategooriat illustreerib joonis 1.

Polüfenoolid avaldavad kasulikku mõju tervisele tänu nende antioksüdantsele ja põletikuvastasele toimele ning neid on sageli kasutatud vähi, autoimmuunhaiguste, II tüüpi diabeedi, südame-veresoonkonna häirete ja muude haiguste raviks. Polüfenoolide karbotsüklilise tsükli struktuursed omadused ja hüdroksüülrühmade arv ringil on eluea pikendamise peamised eeldused (Grunz et al., 2012). Selles artiklis vaatasime läbi kirjanduse iga konkreetse polüfenooli vananemisvastaste omaduste kohta. Erinevad kemikaalide klassid võivad aktiveerida sarnaseid vananemisprotsessides osalevaid signaaliradasid ja üks kemikaalide klass võib olla seotud mitmete radadega. Näiteks teatati, et resveratrool võib MPK-1/ERK või SIR- 2.1/DAF-16 raja kaudu pikendada C. elegani eluiga (Yoon et al., 2019). Lisaks võivad mitmesugused polüfenoolid moduleerida pikaealisust IIS-raja kaudu, eriti võtme transkriptsioonifaktori DAF{10}} kaudu, näiteks müritsetiin (Buchter et al., 2013), mustikaekstrakt (Wang et al. ., 2018), ehhinakosiid (Wang et al., 2015) ja teised. Selle efekti peamiseks põhjuseks võib olla see, et DAF-16 ekspressioon suurendab vabade radikaalide eemaldamise ja oksüdatiivse stressi vastupanuvõimet.

FLAVONOOLID

Bioaktiivseid fütokemikaale, nagu flavonoole, leidub rohkesti puu- ja juurviljades, nagu sibul, paprika, lillkapsas ja viinamarjad. Kõige tavalisem flavonool on kvertsetiin ja teised tavalised flavonoolid on kaempferool, müritsetiin, isorhamnetiin, tamariksetiin, moriin, fisetiin, apigeniin ja luteoliin (Adebamowo et al., 2005; Perez-Vizcaino ja Duarte, 2010). Joonis 2 illustreerib mudelit, kuidas flavonoidid osalevad eluea reguleerimises.

Kvertsetiinil kui tugeval antioksüdandil on erinevatel loommudelitel positiivne mõju pikaealisusele ja stressiresistentsusele ning selle aktiivsust ja mehhanismi on uuritud ka nematoodidel (Pietsch et al., 2012; Proshkina et al. , 2016). Mitmed uuringud on kinnitanud, et kvertsetiin akumuleerub nematoodidesse ja avaldab reaktiivseid hapniku liike (ROS) püüdvat aktiivsust, mis võib olla selle kasuliku tervisemõju põhjuseks, ning seda protsessi reguleerib transkriptsioonifaktor DAF-16 (Kampkotter et al. ., 2008; Sugawara ja Sakamoto, 2020). C. elegansi geen daf-16 on homoloogne imetaja geeniga FOXO transkriptsioonifaktori jaoks, mis mängib võtmerolli mitme stressireaktsiooni signaalikaskaadi, vananemisprotsesside ja muude oluliste bioloogiliste funktsioonide kontrollimisel. peetakse ka IIS-i raja oluliseks allavoolu teguriks, mis on üks peamisi nematoodide eluiga reguleerivaid teid. See algab DAF-2 insuliiniretseptorist ja on ka C. elegansi insuliini/IGF-1 retseptori ortoloog, alates vanusest -1/PI3K kuni AKT{11}. }/2 ja seejärel allavoolu sihtmärgi DAF-16/FOXO transkriptsioonifaktorile, et kontrollida C. elegansi eluiga ja ainevahetust. Järeldus on aga vastupidine. Mõned aruanded viitasid sellele, et kuigi DAF-2 ja teised IIS-i raja komponendid vahendavad kvertsetiini antioksüdantset aktiivsust ja eluiga pikendavat toimet nematoodidele, näivad need mõjud olevat DAF-ist sõltumatud-16 (Pietsch et al., 2009). Seetõttu vajab DAF{19}} roll kvertsetiinist põhjustatud tervisemõjudes täiendavat uurimist. Lisaks DAF-16-le on SKN-1 ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) rajad seotud ka C. elegansi ROS-i eemaldamise, eluea pikendamise ja tervise parandamise protsessiga. Kvertsetiin kutsub esile ka kuumakindluse, aktiveerides HSF-1 ja DAF-16 ekspressiooni ja/või aktiivsust (Sugawara ja Sakamoto, 2020). Ortoloogiline HSF, HSF-1, mis on stressist põhjustatud geeniekspressiooni transkriptsiooniline regulaator ussides, indutseerib molekulaarsete chaperoonide ekspressiooni. UNC-43 ja SEK-1 näivad olevat kvertsetiini eluea regulatsiooni osad (Pietsch et al., 2009). SEK-1 on kaasasündinud immuunsuse jaoks asendamatu MAPK ja UNC-43 on osa SEK-1 ülesvoolu neuronite reguleerimise signaali rajast. Need kaks regulaatorit kuuluvad MAPK rajale, mis on peamine immuunsignalisatsioonirada (Troemel et al., 2006). UNC-43 on ka II tüüpi Ca2 pluss /kalmoduliinist sõltuv kinaas (CAMKII), mis võib samuti reguleerida osmootset rõhku. Seetõttu võib kvertsetiini pidada mitme sihtmärgiga toitaineks.

Lisaks avastas müritsetiini esmakordselt Spanier DAF-i aktiveerimise-16 ja selle allavoolu geeni sod-3 ekspressiooni suurenemise tõttu, kuid leiti, et DAF-i aktiveerimine-16 ei olnud eluea pikenemise põhjuseks, sest leiti, et DAF-16 aktivatsioon ei olnud korrelatsioonis müritsetiini poolt vahendatud mitokondriaalse ROS vähenemise ja pikaealisuse pikenemisega (Grunz et al., 2012). Täiendavad katsed aga tõestasid, et müritsetiin avaldab oma antioksüdantset toimet DAF-16 kaudu (Buchter et al., 2013; Sobeh et al., 2020). Kõik need uuringud näitasid, et DAF{10}} mutantide puhul oli müritsetiini ROS-i eemaldav toime suurel määral blokeeritud ja ka kasulik mõju elueale kadus täielikult. See näitab, et kuigi müritsetiin on tugev antioksüdant, sõltub selle mõju C. elegansi elueale pigem DAF- 16 kui selle otsesest antioksüdantsest võimest. Praegu piirdub müritsetiini uurimine nematoodide eluea pikendamise kohta IIS-i raja reguleerimisega. Tulevikus tuleks sellega seoses täiendavalt analüüsida täiendavaid teid ja uurida muid müritsetiini vahendavate tervisemõjude mehhanisme (Buchter et al., 2013).

Baicaleiin pärineb peamiselt Huangqinist, mis on üks sagedamini kasutatavaid traditsioonilisi Hiina ravimeid. On näidatud, et baikaleiin vahendab antioksüdantset toimet, aktiveerides imetajate rakuliinides tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktorit 2 (Nrf2). Kui rääkida C. elegansist, siis SKN- 1 on imetajate transkriptsioonifaktori Nrf2 homoloogne geen (An ja Blackwell, 2003). Sarnaselt Nrf2-le võib SKN- 1 aktiveerida ka oksüdatiivse stressi või eksogeensete bioaktiivsete ainete mõjul; seejärel saab selle üle kanda tuuma ja kombineerida erinevate antioksüdantide või kaitsva geeni promootori piirkondade antioksüdantide vastuse elementidega (ARE). See rada võib indutseerida mitmesuguseid antioksüdantseid ensüüme kui peamist kaitsemehhanismi oksüdatiivse stressi vastu. Naha -1 mutandi eluiga lüheneb ja vastupidavus oksüdatiivsele stressile väheneb. SKN-1 on IIS-i raja ja MAPK raja otsene sihtmärk ning sellel on DAF-iga-16 mõned ühised allavoolu sihtmärgid. See on vajalik ka toitumispiirangute (DR) põhjustatud pikaealisuse tagamiseks, kuna see interakteerub nälgimise ajal aminohapete ja lipiidide metabolismiga (Dall ja Faergeman, 2019). On teatatud, et baikaleiin võib moduleerida nematoodide eluiga ja stressiresistentsust SKN-1 kaudu, kuid mitte DAF-16 kaudu, mis on sarnane imetajate rakuliinide tulemustega (Havermann et al., 2013). , 2016).

ANTOTSÜANIINID

Antotsüaniine leidub väga erinevates värvilistes köögiviljades, puuviljades ja teraviljades, eriti erinevates marjades, nagu mustikad, mustikad, murakad, mustsõstrad, arooniad, maasikad ja leedrimarjad (Chen et al., 2013; Wallace ja Giusti, 2015; Yan et al., 2017). Paljud uuringud on keskendunud erinevate antotsüaniinirikaste taimeekstraktide antioksüdantsele võimele. Valdav enamus antotsüaniinirikkaid taimeekstrakte, näiteks lilla nisu (Chen et al., 2013), acai marja (Peixoto et al., 2016), mooruspuu (Yan et al., 2017), lilla pitanga puuvilja ekstraktid ( Tambara jt, 2018), hapukirss (Jayarathne et al., 2020) ja mustikas (Gonzalez-Paramas et al., 2020), mis võivad etendada kasulikku rolli, suurendades DAF-i tuuma translokatsiooni{10}} ja antioksüdantsete geenide, nagu sod-3 ja kuumašoki geeni hsp-16.2 ekspressiooni soodustamine selle allavoolu. Kuumašokivalgud (HSP) on molekulaarsed chaperonid ja mängivad olulist rolli molekulaarsete kahjustuste kaitsmisel keskkonnastressi korral ning neil on võime säilitada proteostaasi ja pikendada organismide eluiga (Swindell, 2009). HSP-16.2 perekonda väljendatakse stressitingimustes ja seda võib pidada stressitundlikuks reporteriks eluea hindamisel (Strayer et al., 2003). DAF{20}} on vananemisvastase toime võtmevalk. Mehhaaniliselt on hiljutised uuringud leidnud, et antotsüaniinid võivad reguleerida AAK-2/AMPK signaalirada, et täita selle bioloogilist funktsiooni (Jayarathne et al., 2020). aak-2 on AMPK kodeeriv geen nematoodides. AMPK on rakulise energia homöostaasi regulaator, mis on oluline nematoodide metaboolseks reguleerimiseks nälgimise ja diapausi ajal (Demoinet ja Roy, 2018), seda saab aktiveerida madala energiatarbega tingimustes ja suudab säilitada energia tasakaalu, sidudes toitainete kättesaadavuse pikaealisusega (Tullet, 2015). AAK-2 üleekspressioon nematoodides pikendab selle eluiga ja see mõju nõuab ka IIS-i raja allareguleerimist ning DAF-16 ülesreguleerimist ja ülevõtmist (Zhao et al., 2017). Lisaks võivad mooruspuu antotsüaniinid aktiveerida ka transkriptsioonifaktoreid SKN-1/Nrf2 ja PMK-1/MAPK ning nende allavoolu sihtmärke, mis on seotud oksüdatiivse stressiga (Yan et al., 2017).

FLAVAN-3-OLS

Flavan{0}}oolide hulka kuuluvad katehhiin, gallokatehhiin, epikatehhiin, epigallokatehhiin, epikatehhiin-3-gallaat, epigallokatehhiin-3- gallaat (EGCG), teaflaviin, teaflaviin-3-gallaat, teaflaviin{{4} }′ – gallaat, teaflaviin-3′ –digallaat ja thearubigiinid. Flavan{8}oole leidub peamiselt tees, õuntes, veinis ja kakaos (Lei et al., 2016). Joonis 2 näitab flavan{11}oolide mõju nematoodi elueale. Flavan{12}oole on mitut tüüpi, kuid praegused uuringud on keskendunud peamiselt teeekstraktidele ja teatud klassidele flavan{13}oolidele, nagu katehhiinhape (CA) ja EGCG. Xiong et al. (2014) leidsid, et musta tee ekstraktid sisaldavad mitmesuguseid flavan{15}oole, mis võivad pikendada C. elegansi eluiga stressitingimustes, nagu osmootse rõhu tasakaalustamatus, ultraviolettkiirgus ja kuumastress. Seda efekti võivad vahendada SEK-1 signaalimis- ja SIR-2.1/DAF-16/SOD-3 teed, mis võivad suurendada stressikindlust. Ussid, keda raviti samaaegselt katehhiinirikka rohelise tee vesiekstraktiga (GTE) ja prooksüdandi, st juglooni surmava annusega, näitasid hsp-16.2 ekspressiooni vähenemist ja ussidega võrreldes oluliselt suuremat elulemust. ei saa GTE-d. See viitas sellele, et GTE võib suurendada nematoodide stressivastast võimet ja vähendada oksüdatiivseid kahjustusi in vivo (Abbas ja Wink, 2014). Lisaks leiti, et CA kui looduslik polüfenoolühend pikendas C. elegansi eluiga ja vähendas vanusega seotud käitumist, reguleerides mitofagia rada, mis on seotud bec-1 ja roosa{{29} geenidega. }. Leiti, et see võib toimida mitokondriaalse fagotsütoosi esilekutsujana varajases staadiumis, mis oli ka eluea mõjutamise võtmeperiood (Wu et al., 2020). Mitofagia võib takistada düsfunktsionaalsete mitokondrite kogunemist ja pikendada eluiga. EGCG on veel üks laialdaselt uuritud flavoon. EGCG reguleerimist nematoodide elueale mõjutab kontsentratsioon. Mõju organismile võib kirjeldada kui hormeetiline mõju; teisisõnu, stimuleeriv ja inhibeeriv toime tekiks väikestes ja suurtes annustes. EGCG mõju tervisele sõltub hormeetilisest toimest. Leiti, et kui kontsentratsioon oli<25µM, it could prolong the lifespan of nematodes under stress and improve their stress ability and the partial decline of age-related physiological behavior, but it was not enough to affect the lifespan of worms under normal conditions (Brown et al., 2006; Zhang et al., 2009). When the concentration is above 800µM, it might produce toxic effects (Xiong et al., 2018). At a  suitable concentration, EGCG induced ROS in a time-resolved manner, which can temporarily increase ROS level in the early stage and activate AAK-2/AMPK, change the metabolism of NAD+, and then increase the expression of its downstream target protein SIR-2.1. Previous studies have found that EGCG can increase the nuclear translocation and expression of DAF-16 and activate its downstream antioxidant genes (Zhang et al., 2009; Bartholome et al., 2010). However, the upstream regulation mechanism has not been further studied. Currently, it was found that EGCG acted on SIR-2.1 instead of the IIS pathway to regulate DAF-16 (Xiong et al., 2018). Besides, EGCG can mainly restore mitochondrial function and increase the biogenesis of early-to-mid adult worms, thus improving the redox steady state of worms. The EGCG-induced longevity of nematodes also depends on mitochondrial function. The health effect would decrease gradually with age increases (Xiong et al., 2018). Sirtuin of C. elegans is the closest homolog to human SIRT1, which is encoded by the gene sir-2.1. It is also a conservative transcription regulator. As an NAD+-dependent histone deacetylase, the overexpression of sirtuin can prolong the lifespan of many species (Smith et al., 2014; Seo et al., 2015). Sirtuin can directly activate DAF-16/FOXO by deacetylation, which affects the lifespan independently of IIS (Kenyon, 2010). It can also induce autophagy by upregulating the autophagy gene and inhibiting the TOR signal together with AMPK (Ruderman et al., 2010). In addition, the anti-oxidant mechanism is activating SKN-1 and regulates lifespan through the pathway, partially overlapping with DR (Jung et al., 2017). DR is one of the most influential environmental interventions for prolonging the lifespan and health span of many species.

HÜDROKSÜBENSOEEHAPE

Hüdroksübensoehape on laialdaselt levinud köögiviljades ja puuviljades ning soolestiku bakterid võivad seda sünteesida polüfenoolidest. On kinnitatud, et see aktiveerib Nrf2 (Juurlink et al., 2014), mis viitab sellele, et sellel võib Nrf2 signaaliraja kaudu olla nematoodidele vananemisvastane toime. Lisaks võib 4- hüdroksübensoehape pikendada nematoodide eluiga tänu DAF-16/FOXO aktiveerimisele, mida vahendab SIR- 2.1/SIR-2, mis ei näidanud seost DR ja IIS rada. Samuti võib see suurendada stressiresistentsust osmootse, kuumuse ja oksüdatiivse stressi tingimustes (Kim et al., 2014). Bioinformaatika analüüsiga leiti, et aspiriin muudab rasvade ainevahetuses osalevate geenide ekspressiooni, nagu acs-2, ech-1.2 ja cpt-5, mis võivad pikendada. C. elegansi pikaealisus DAF-12 ja DAF-16 aktiveerimise kaudu (Huang et al., 2017). DAF-12 on tuumahormooni retseptor, mida võivad käivitada insuliin/IGF-1 ja TGF- ning mis mängib olulist rolli C. elegansi ainevahetuses, pikaealisuses ja paljunemisarengus. Nagu kõigile teada, on aspiriini põhikomponent salitsüülhape. Hüdroksübensoehappe isomeerina viitab see sellele, et hüdroksübensoehape võib mõjutada antioksüdatsiooni ja rasvade ainevahetusega seotud geenide ekspressiooni.

HÜDROKSÜKINEAMHAPE

Hüdroksükaneelhapet ja selle derivaate, kofeiinhapet, leidub rohkelt teelehtedes, punases veinis ja kohvis. Teatati, et roheliste kohviubade (GCE) ekstraktidel, mis koosnevad peamiselt klorogeenhappest (CGA) ja selle derivaadist 5- kofeoüülkiinhappest (5-CQA), on kasulik mõju pikaealisusele ja paljunemisele. aastal C. elegans. Uuring näitas ka, et võrreldes puhast 5-CQA-d sisaldavate CGE-dega on 5-CQA-s rikastel CGE-del tugevam vananemisvastane toime, mis kinnitab kindlalt, et see võib olla parem valik bioaktiivsete ühendite segu ühe bioaktiivse molekuli asemel (Amigoni et al., 2017). Samal ajal leiti ka, et CGA ja selle isomeerid, nagu 5-CQA ja 4- kofeoüülkiinhape (4-CQA), toimisid IIS rajas AKT-st ülesvoolu ning avaldasid seejärel oma eluiga pikendavat ja vananemisvastast toimet peamiselt DAF-16 ja selle allavoolu stressitegurite, HSF-1, SKN-1 ja HIF-1 kaudu (Zheng et al., 2017). Veelgi enam, p-kumaarhape, teine ​​hüdroksükaneelhappe derivaat, võib suurendada võimet seista vastu SKN-1-vahendatud oksüdatiivsele stressile ja OSR-1-vahendatud osmootsele stressile (OSR-1 võib aktiivsust negatiivselt reguleerida MAPK rajast) (Yue et al., 2019).

LIGNAANID

Arctium lappa seemnetest eraldati kuus lignaani ja leiti, et neil kõigil on vananemisvastased omadused ning need reguleerivad üles daf-16 ja rämps-1 ekspressiooni (Su ja Wink, 2015). rämpsu-1 peetakse daf-16 positiivseks regulaatoriks, mis näitab, et lignaanidel on JNK-1/DAF- 16 kaskaadi kaudu elu edendav toime. Seesamiin on seesami peamine lignaan ja sellel on mitmesuguseid tervist edendavaid toimeid. See seesamiin ei saa mitte ainult pikendada nematoodide eluiga, vaid võib vähendada ka Alzheimeri tõve (AD) -amüloidi (A) naastu toksilisust (Keowkase et al., 2018). Samuti leiti, et seesamiin ei saa suurendada nematoodide vastupidavust füüsilisele stressile ja mõnedele patogeensetele bakteritele, kuid see võib kaitsta nematoodi toksiinide põhjustatud oksüdatiivse stressi eest, mis on osaliselt tingitud seesamiini kaudsest hormeetilisest toimest. Lisaks leiti, et seesamiin võib mängida vananemisvastast rolli geenide kaudu, mis moodustavad IIS raja (daf-2 ja daf-16) ning MAPK raja (pmk-1 ja naha{{ 16}}) (Yaguchi et al., 2014). PMK-1 on kinaas, mis mängib olulist rolli immuunkaitses ja MAPK raja pikaealisuses. Lisaks võib seesamiin toimida ka DR-i jäljendajana. Sesamiin sõltub SIR-st röövlind, et edendada pikaealisust (Yaguchi et al., 2014; Nakatani et al., 2018). TOR-raja pärssimine on veel üks tuntud sekkumismeetod eluea pikendamiseks. DR võib indutseerida autofagiat ja aktiveerida DAF-16, pärssides TOR kinaasi (Cypser et al., 2013). BEC-1 on vajalik sir- 2 üleekspressioonist tingitud pikaealisuse tagamiseks.1. SIRT1, TOR ja AMPK on praegu tuntud kui DR-iga seotud signaalimisrajad. Erinevalt teistest DR-analoogidest osaleb seesamiin tõenäoliselt peaaegu kõigis teadaolevates DR-ga seotud radades, mis võib pikendada eluiga.

On täheldatud, et teine ​​lignaan, st pinoresinool, suurendab DAF-16 tuuma translokatsiooni, kuid see ei mõjuta nematoodide pikaealisust ega reguleeri stressiresistentsust ja oksüdatsioonikindlust. Kuigi see näitab tugevat oksüdatsioonikindlust in vitro, vajavad selle funktsionaalsed toimed organismidele täiendavat uurimist molekulaarsel tasemel (Koch et al., 2015).

SILBENEES

Stilbeeniühendite olulisim esindaja on resveratrool, mida saadakse peamiselt viinamarjade kestadest, viinamarjaseemnetest, punasest veinist (Salehi et al., 2018), mustikatest, maapähklitest ja mõnedest traditsioonilistest Hiina taimsetest ravimitest, näiteks rabarberist (Malaguarnera, 2019). ) ja polügonum cuspidatum (Zhang, 2006). Resveratrooli soovitatakse tavaliselt toidulisandina, et säilitada redoks-tasakaalu ja aeglustada vananemist (Desjardins et al., 2017).

Sirtuiinide aktiveerimist peetakse resveratrooli vahendatud pikaealisuse oluliseks mehhanismiks. Uuringus leiti, et resveratrool võib aktiveerida SIR-2.1 ja seejärel pikendada nematoodide eluiga, reguleerides bec-1 autofagia esilekutsumiseks (Morselli et al., 2010). Lee et al. (2016) leidsid, et resveratrool ei pea pärast SIR-i -2.1 aktiveerimist avaldama oma tervisemõju läbi DAF-16, mis viitab sellele, et SIR-ist -2 allavoolu võib olla teisigi reguleerivaid teid. 1, samas kui Yoon et al. (2019) leidsid, et SIR-2.1 tugineb oma funktsioonidele DAF-16-le, seega vajab DAF-16 roll resveratrooli põhjustatud pikaealisuses täiendavat uurimist. Teadusuuringute edenedes on teadlased rohkem teada saanud mehhanismi kohta, kuidas resveratrool vananemist edasi lükata. Resveratrooli mõju eluea pikendamisele ei pruugi toimida täielikult sirtuiinist sõltuval viisil. DR-analoogina võib resveratrool pikendada eluiga läbi AAK-2, mis on AMPK raja võtmetegur, ja ilma DAF-i-16 seoseta. Sarnaselt SIR-2.1-ga on MPK-1 ka üks eluea pikendamise põhiregulaatoreid (Yoon et al., 2019). Kuid selle panus resveratrooli vahendatud eluea pikendamisse on SIR-2.1-st täiesti sõltumatu ja neil on erinevad allavoolu reguleerivad geenid. MPK-1 on tuntud ka kui inimese ERK homo, mis soodustab allavoolu SKN-1 tuuma translokatsiooni ja on esmalt määratletud pikaealisuse tegurina (Okuyama et al., 2010). Resveratrool võib leevendada ROS-i tekitatud kahjustusi ja pikendada nematoodide eluiga surve all (Chen et al., 2013). Lisaks on kahel äsja sünteesitud resveratrooli derivaadil tugevam bioloogiline ja antioksüdantne toime kui resveratroolil. Nende tugev antioksüdantne võime võib reguleerida ka DAF-16, SKN-1 ja SIR-2.1 redoksaktiivsuse signaalirajal (Fischer et al., 2017).

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】