Relaxin{0}} retseptor, RXFP3, on vananemisega seotud haiguse modulaator Ⅱ

Nagu arutatud,vananemisprotsesson suuresti tingitud glükometaboolsest düsfunktsioonist.Seega on sellised seisundid nagu T2DM või MetS mitmete vormide tugevad käivitajadvananemisega seotudhaigus. Seetõttu on oluline arvestada, et mehhanismid, mille kauduglükoosi metabolism muutub aja jooksul reguleerimata, vajavad põhjalikumat uurimist.Samal ajal kuiinsulinotroopne süsteemonPeamine mehhanism glükoosi kontrollimisekskasutuselevõttja kasutamist, on viimastel aastatel näidatud, et on palju teisi retseptorsüsteeme(eriti GPCR-id), mis reguleerivad ka tõhusalt glükoosi metabolismi [86,128,134–137]. Siinteeme ettepaneku, et RXFP3 süsteem, eriti kui see suhtleb aktiivselt GIT2-ga,kuulub ka sellesse glükometaboolsete ainete perekonda [2,5,24,133]. Kuigi on olnudmärkimisväärselt keskenduda glükoosi metabolismi rolli uurimiselevananemisprotsess(potentsiaalselt sügava seose kaudu mitokondriaalse toetusega vananemisel) on olemas karasvkoe süsteemi tugev mõju selles paradigmas [138–140]. TugevdadesRXFP3 potentsiaalset tähtsust vananemisprotsessis, on näidatud, et RLN3võib mängida olulist rolli adipogeneesis ja küpsemises [141]. See funktsioon võibei ole täiesti ootamatu, sest RXFP3 näib olevat energia metabolismi juhtaegadelvananemisega seotud ainevahetushäired[10]. Seega on RXFP3 seotudenergia ainevahetussüsteemide funktsionaalsusega, mis hõlmab toitumisega seotud kaalutõusu,insulinotroopsed funktsioonid ja adipogeensed tegevused, mis on vananemises tugevad osalejadprotsess [3,10,29,138,142–144]. Järgmistes osades tõstame esile kaastööd jaRLN3/RXFP3 signaalimise tegevusedvananemisega seotud haigused. Need teadmised tugevdavadkontseptsioon, mida RXFP{0}}GIT2 signaalisüsteem võibesindavad uudset signaalisuhetsüsteemmida saab arendada uudseks ja tõhusaksvananemisvastased ravimid. 

Klõpsake siin, et teada saada Cistanche'i ennetamiseks Agingiga seotudHaigus

3.1. Alzheimeri tõbi

Nüüd on hästi hinnatud, et paljud klassikalised kesknärvisüsteemi neurodegeneratiivsedhäired, nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi ja Huntingtoni tõbipalju ühiseid etioloogilisi tunnuseid, millest peamine on metaboolne düsfunktsioon [126,128,145,146]. Seoses AD-ga on näidatud, et RXFP3 tasemed ondepressiooniga Alzheimeri tõvega patsientide neokorteksis oluliselt muutunud [147]. Alzheimeri tõbihaigus on peamiselt esindatud kui lühiajalise mälu moodustumise düsfunktsionaalne võimeja siis hilisemas staadiumis düsfunktsioon pikaajalise mälu mäletamisel. See on asjakohanemärkida, et RXFP3 taseme ammendumist ajus on seostatud pikaajalisegamälu reguleerimine täiskasvanud hiirtel [27]. Lisaks pikaajalisele mälu meeldetuletusele on RXFP3funktsionaalsust on seostatud ka ruumilise mälu kujunemisega [148,149]. 

3.2. Ärevus ja posttraumaatiline stressihäire

Ärevus koos sellega seotud häiretega, nagu posttraumaatiline stressihäire (PTSD),on viimastel aastatel olnud tugevalt seotud enneaegse vananemisega [150–153]. Seoses RXFP3 mõjuga ärevusega seotud häiretele on näidatud, etspetsiifiline tsentraalne stimulatsioon tekitab mudelorganismides anksiolüütilise toime [154]. KuigiRXFP3 stimulatsiooni ägedad mõjud võivad tekitada anksiolüütilist toimet, on hiljuti näidatudet krooniline lokaliseeritud RXFP3 stimulatsioon võib hoopis soodustada ärevuskäitumist [26]. Seega näib, et RXFP3 ärevusega seotud tegevused võivad olla väga kontekstispetsiifilisedkatseloomade mudelid [155]. Seetõttu eeldab selline nähtus üksikasjalikumat vaadetselle konkreetse olukorraga inimpatsientidel ja seetõttu võivad RXFP{0}}põhised sekkumisedvõivad olla teatud anksiogeense toime terapeutilised sihtmärgid.

Huvitav on märkida, et RXFP{0}}GIT2 signaalitelg näib olevat prioriteetnetsentraalsete ärevus-/stressitingimuste signaalimissüsteem, kuna sellega ei osale mitte ainult GIT2ärevusega seotud käitumist, on see ka võimas glükoosi ainevahetuse regulaatorsüsteem, mis põimub ärevusega seotud seisunditega [156,157]. Pealegi on see olnudon näidatud, et nii RXFP3 kui ka GIT2 ekspresseeruvad amügdalas tugevalt [123,158,159]. Samuti on tõendeid, mis viitavad sellele, et stressireaktsioonidega seotud ühiste tegevuste kauduRXFP3 ja GIT2 koos võivad ärevuse vastastikusele sidumisele kaasa aidatakäitumine [158] ja stressireaktsioonid, nagu hüperfaagia või ülesöömine [160–162]. Seeärevusega seotud seisund põhjustab tõenäoliselt metaboolse düsfunktsiooni teketmetaboolsete või diabeetiliste sündroomide kaudu. Kuigi impulsiivsed käitumuslikud vastused vastuseksstressi on näha toiduga, on ka märkimisväärseid tõendeid selle kohta, et see stress on põhjustatudtegevus hõlmab ka suurenenud alkoholi otsimise tegevust [163].

3.3. Skisofreenia

Meie hiljutine töö on hakanud andma tõendeid vananemisega seotud kontrolli kohtaskisofreenia ja skisofreeniaga seotud seisundid [164–166]. Relaksiini ligandid, samutiMõned teadlased on väitnud, et RXFP3 ise on seotud skisofreeniagatingimused [167,168]. Jällegi, demonstreerides vananemise metaboolset alust, on see olnudon näidatud, et relaksiini-3, RXFP3 ja RXFP4 polümorfismid on seotud metaboolsehäired antipsühhootiliste ravimitega ravitud patsientidel [169]. Skisofreenia jamuid afektiivseid seisundeid iseloomustavad maania ja kõrgendatud aktiivsuse perioodid,ja on näidatud, et ka kognitiivsed erutusseisundid võivad olla tugevalt mõjutatudRXFP3 aktiivsuse järgi katseloomade mudelites [144]. Seoses potentsiaaligakonkreetne RXFP3-GIT2 signaalitelg vananemisprotsessis, on huvitav märkida, etGIT2 epigeneetilisi modifikatsioone (hüpermetüleerimist) on hiljuti näidanudskisofreeniast skisofreenia diferentsiaalmetülatsioonivõrkude (SDMN) loominepatsiendi andmed [170]. Selle GIT2 modifikatsiooni spetsiifilised mõjud selles paradigmas onsiiski tuleb veel näidata [164]. 

3.4. Rasvumine ja metaboolne düsfunktsioon

Mitmed loomkatsed ja pikisuunalised uuringud on näidanud, et dieedist tingitudülekaalulisus soodustab vananemist soodustavaid fenotüüpe [84,97,171,172]. Märkimisväärne komponentülekaalulisusel põhineva vananemise tagajärjeks on tõenäoliselt muutused insuliinitundlikkuses nagusamuti suundumus alternatiivsete energiaallikate poole, nagu lipiidide või valkude vahendatudainevahetus, mis võib põhjustada suuremat oksüdatiivset stressi [173–175]. 

On näidatud, et RXFP3 ekspressioon ja aktiivsus on mõlemaga tihedalt seotudsöömiskäitumise muutused [161,176], samuti füsioloogilised reaktsioonid suurendatudtoidu tarbimine [160,177–179]. Paljudes nendes katsetes on märgitud, et rollRXFP3 nende stsenaariumide puhul on naistel rohkem väljendunud kui meestel [177]. Kooskõlas sellega on näidatud, et emastel RXFP3 knock-out hiirtel esinebrohkem kõrgendatud ärevuskäitumist kui isastel RXFP3 knock-out hiirtelärevus, nagu kõrgendatud plusslabürint. Seetõttu kulutasid isased RXFP3 knock-out hiired rohkemaega labürindi avatud kätes, mis näitab nende madalamat ärevust kui nende emaneRXFP3 knock-outi kolleegid [144]. Katseloomad, keda toideti kõrge rasvasisaldusega/glükoosisisaldusega dieediga(tavaline mehhanism metaboolse vananemise kiirendamiseks) näitasid olulisi muutusiRLN3 ja RXFP3 kesknärvisüsteemi ekspressioonis [178]. Need dieedist põhjustatud rasvunud (DIO) mehedrottidel oli märkimisväärselt kõrgem RLN3 ekspressioonitase võrreldes kontrolldieedi reklaamigalibitumiga toidetud loomad. See RLN3 suurenenud ekspressioon DIO rottidel põhjustab tõenäoliseltselles eksperimentaalses kohordis leitud hüperfaagiline seisund. Selles uuringus leiti, et ajalmetaboolne väljakutse taastoitmisel pärast toidupuudust, ilmnes DIO rottidel ainultRXFP3 retseptorite suurenenud ekspressioon ajupiirkondades, mis on seotud toidu tarbimisegamäärus [178]. Mis puudutab seoseid RLN3/RXFP3 süsteemi ja inimese vahelrasvumisega, on näidatud, et RLN3 geneetilised polümorfismid on märkimisväärselt seotudtunnustega, sealhulgas rasvumine, hüperkolesteroleemia ja diabeet [169]. RistmikRLN3/RXFP3 signaalimine stressile reageeriva liigsöömise ja selle suurema rolli vahelRXFP3 rasvumise eelsoodumus näitab selle süsteemi tähtsustneurometaboolse düsfunktsiooni kontroll vananemise kontekstis. Arvestades neid assotsiatsioone,Sellest ajast alates on märkimisväärne tegevus keskendunud RLN{0}}põhiste sekkumiste väljatöötamiselerasvumise paradigmade jaoks [162,179,180].

3.5. Isheemiline insult

Vananemist peetakse üheks tugevamaks sõltumatuks isheemilise riskiteguriksinsuldist tingitud vigastused [181,182]. Seetõttu esineb peaaegu kolmveerand kõigist insultidest inimestelvanusesSuurem või võrdne65 aastat. Isheemiline kahjustus on rakkude hävimine, mis on seotud muutunud toitainete võihapnikutoetus – mille tulemuseks on energiapuudus ja ROS-põhised kahjustused. Hiljutine uuringteatas, et relaksiini peptiidid võivad kaitsta kudesid isheemiliste kahjustuste eest. Rotilöögi kasutaminemudelil näidati, et RXFP3 aktiveerimine (kasutades RLN2 ja RLN3) vähendasveresoonte ligeerimisest põhjustatud raku/koe kahjustuse ulatus [53]. sisseSelles uuringus teatati, et võime vähendada mööduvatest põhjustatud infarktide suurustkeskmise ajuarteri oklusioonid olid peamiselt vahendatud selektiivse aktiveerimisegaRXFP3. Lisaks sellele näitas RXFP3 stimulatsioon ka võimet vähendadahapniku- ja glükoosipuuduse kahjustav mõju tselluloosiga kultiveeritud primaarsetes astrotsüütides.

3.6. Reproduktiivne vananemine

Reproduktiivkäitumise kontroll on tihedalt seotud funktsionaalse raku/koegaenergia metabolismi ja toidu kättesaadavusega seotud mehhanismid [59,98,122,183–185]. Kuna reproduktiivkäitumine ja füsioloogia on teatud punktides rangelt kontrollitudeluiga, pole üllatav, et laiem relaksiinisüsteem tõenäoliselt sellega ristubvananemise ja paljunemise seos. Relaksiini roll paljunemisprotsessis on üks paremini uuritudselle molekulaarbioloogia aspektid [186–188]. Hiljutises uuringus, mis uurisnaiste reproduktiivsüsteemi enneaegsete defektide (st ovariektoomia) mõjuleidis, et ajupiirkondades, mis näitasid düsfunktsionaalset võrguühendust,nii RXFP3 ekspressiooni tasemes kui ka selle potentsiaalis toimus märkimisväärne muutuseelistatud partner, GIT2 [122]. Seega on tõenäoline, et see retseptorsüsteem [10] võib moodustada ka afunktsionaalne sild vananemisprotsessi ja reproduktiivsüsteemi vahel.

3.7. Alkoholi kuritarvitamine

Alkoholi tarvitamise häired on kogu maailmas ennetatavate surmajuhtumite peamine põhjus. Kainestavpatsiendid kogevad füüsilise ja psühhosotsiaalse stressi ajal sageli alkoholitarbimise ägenemisi.On näidatud, et nii RLN3 kui ka RXFP3 moduleerivad stressist põhjustatud alkoholi retsidiiviotsib rottidel. Amygdala on üks kesknärvisüsteemi kõige olulisemaid piirkondi, mis kontrollibsee patobioloogia. Roti mandelkeha (CeA) kesktuum saab RLN3innervatsiooni ja omab märkimisväärset RXFP3 ekspressioonitaset. Lisaks sellele,CeA saab märkimisväärset sisendit kortikotropiini vabastava faktori (CRF) neuroniteltdemonstreerides funktsionaalset lõikumist stressi ja selle RLN3 / RXFP3 aktiivsuse vahelsüsteem. Selles konkreetses stsenaariumis arvatakse, et CeL (lateral CeA) CRF neuronid pakuvadnii lokaalsed inhibeerivad GABA kui ka ergastavad CRF signaalid CeA neuronitele [189]. 

Nagu eelnevalt mainitud, võib alkoholi otsiv käitumine olla selle peamiseks komponendiksPTSD/ärevuse fenotüübid [190]. Hiljutised uuringud on samuti näidanud, et vastusalkoholitarbimist mõjutab ka haige inimese vanus [191]. Nagu oleme vaielnudet need stressiga seotud seisundid võivad olla põhjustatud ainevahetushäiretest,pole üllatav, et hiljutised uuringud on hakanud väitma, et alkoholismi käitumine onseotud ka patoloogilise vananemisega [192–194]. Hiljutised tõendid on näidanud, et alkoholismvõib isegi viia Alzheimeri laadsete seisunditeni, millel on tugev neuropõletikuline kompostnent [195]. Liigne ja sobimatu alkoholi kuritarvitamine põhjustab mitmete teketkaasuvad haigused, sealhulgas neurodegeneratiivne atroofia, düsfunktsionaalsed immuunvastused,ja kiirendatud või enneaegne vananemine [194,196]. Üks RXFP3 paremini uuritud funktsiooneon olnud tema regulatiivne võime alkoholi otsimise käitumises [26,163]. ErinevaltRXFP{0}}põhised toimingud söötmiskäitumisel [177], on näidatud, et ainult meessoost RLN3nok-out loomadel ilmnes alkoholieelistuse suurenemine [197]. Seega on võimalik, etRXFP{0}}põhised ravimid võivad olla potentsiaalseks tuleviku sihtmärgiks alkoholismi ravimisel.

4. Järeldused

Vananemine on üks suuremaid riskitegureid peaaegu igat tüüpi peamiste suremust põhjustavate tegurite puhulhaigus tänapäeva maailmas. Seetõttu on selle kontrollimiseks juhitavad mehhanismidsekkumise molekulaarse sihtmärgina on hädasti vaja väga keerulisi protsesse. Theterapeutiline vananemisprotsessi tõkestamine on praegu üks enim uuritud ravimeetodeidalad. Sekkumised vananemisprotsessi kuuluvad sageli kas eluea pikendamise strateegiatesse võikahjustuste/haiguste vähendamise strateegiad. Kuigi eluea pikendamine on huvitav eesmärk [198] sekkumised, mille eesmärk on vähendada kahjustuste kuhjumise määra [199,200] võib-olla rohkemmõjutab tõenäoliselt meditsiini kohesemalt. Mis puudutab eluea pikendamist, siis üksenim uuritud praegused sekkumisviisid on rakkude noorendamise protsess. sisseselles kontekstis tehakse sageli ettepanek, et selektiivse geneetilise modulatsiooni kaudu reguleeritakse pikaealisusttegurid võivad saavutada vananemisega seotud kahjustuste pöördumise [198,201]. Mitusilmapaistvad aruanded on tõepoolest näidanud, et vananemiskahjustused võivad muutuda, nt.in vivoNeljast Yamanaka ümberprogrammeerimisest kolme (Oct4, Sox2, Klf4) ektoopiline ekspressioontegurid [202] suutis soodustada aksonite taastumist pärast eelnevat silmakahjustust [203] ja kavananemisega seotud haiguste, näiteks neerupuudulikkuse, kardiomüopaatiate jadiabeetilised seisundid [201]. Kuigi need sekkumised annavad dramaatilisi tulemusi, on need endiselt olemaskatseloomade faasi ja tõenäoliselt ei lähe see peagi üle inimfaasi.

Elustiil (nt trenn) ja toitumissekkumised (nt kalorite piiramine) on olnudon osutunud tõhusaks molekulaarse vananemisprotsessi aeglustamiseks [95,98,99,204,205] sissekontrollitud katsetingimustes on aga inimpatsientide järgimine nendestsageli kehv ja raskesti hooldatav pikka aega [206]. Treening ja kalorsuspiirangud avaldavad soodsat mõju cy loomuliku suurendamise kaudukaitsta süsteeme kerge stressi tekitamise kaudu. Alternatiivne meetod,seda stressi esile kutsuda kontrollitud kokkupuute kaudu muude stressiteguritega, nagu kuumus, külm või kergekiiritamine [207–209]. Kuigi sellised sekkumised nagu kalorite piiramine ja treening on endiseltKui järgimine on problemaatiline, on need veelgi drastilisemad kerged stressorid palju väiksema tõenäosusegakliinilise publiku poolt aktsepteeritud.

Lisaks geneetilistele või elustiili sekkumistele kasutatakse polüfarmakoloogilisi looduslikkeühendid, nt kvertsetiin või resveratrool [171,210], on viimasel ajal pälvinud märkimisväärset huviaastatel, kuid on sageli seiskunud pärast üleminekut katsetingimustelt enamatelekliinilised seaded [211,212]. On tõenäoline, et nende komplekssed polüfarmakoloogilised toimedlooduslikud mõjurid võivad selle ülemineku puhul olla probleemiks, nagu paljud neist mõjudest võivad ollaolema spetsiifilised väiksematele patsientide rühmadele ja võivad olla ka tugevalt mõjutatuddieedi ja ühendite ainevahetuse varieerumine. Keeruliste häiretega võitlemise kontseptsioon, ntpatoloogiline vananemine polüfarmakoloogilisel viisil võib tõepoolest olla hea strateegiapaljud süsteemid võivad vajada parandamist. Looduslikud ühendid võivad tõepoolest avaldada süsteemset toimetkasulikke mõjusid, kuid kuna see võib olla mitmete molekulaarsete sihtmärkide kaudu siduspatsientide ravivastuse profiili võib olla raske saada. Pragmaatiline lähenemine võib olla tuvastaminelooduslikud retseptori signaalisüsteemid, mis takistavad patoloogilist vananemistsüsteemsel tasemel, nt RXFP3/RLN3 süsteem, eriti kui see on kombineeritudGIT2 signaalimise paradigma. Meie ja ka teiste uuringud on tuvastanud, et RXFP3 on apotentsiaalselt otsustav tegur nii molekulaarse vananemise klassikaliste tunnuste kontrollimisel kui kavananemisega seotud haiguse mitmete vormide etioloogiline protsess (joonis2). Enamgi veel,meie siin kirjeldatud uuringud näitavad ka, et ristumispunkte on mituRXFP3 signaalimise paradigma ja vananemisega seotud molekulaarsete signalisatsioonimehhanismide vahelhaigus. Oleme varem näidanud, et RXFP3-l on tugev funktsionaalsusseos vananeva võtmekiviga GIT2. Seega on see sünergiline suhe atäiesti uudne ravirežiim vananemispatoloogia leevendamiseks mitmemõõtmeliseltviisil. Sellel sekkumisalal on tugev süsteemne vananemisvastane komponentkoos võimega genereerida selektiivsemat ja spetsiifilisemat molekulaarset sekkumist,võrreldes looduslikult esinevate ühenditega. Seetõttu on see lähenemisviis konstrueeritudpolüfarmakoloogia. Selle uurimistöö edasiseks edendamiseks oleks huvitav luuasignaaliselektiivsed ühendid, mis on suunatud RXFP3-le viisil, mis stimuleerib spetsiifiliseltRXFP3 GIT{1}}sõltuvate signaaliväljundite genereerimiseks. Seejärel võiks seda agenti tutvustadaex vivo võiin vivoeksperimentaalsed paradigmad, mis näitavad selliste ainete võimetparandada vananemisega seotud kahjustusi ja ka vananemisest põhjustatud haiguste fenotüüpe.

Joonis 2. Inimese RXFP3 retseptor on seotud mitmete düsfunktsionaalse vananemisega seotud häiretega. Mitmed uurimisrühmad on näidanud, et inimese RXFP3 retseptori aktiivsuse ja ekspressiooni muutused mängivad kujutatud haigusprotsessides keskset rolli. RXFP3 osalemine nendes häiretes näitab nendes tingimustes häiritud loomuliku vananemise signaalimehhanismide rolli. Seega on tõenäoline, et RXFP3 mitmekesise signaalimisvõime edasine uurimine võib aidata nende seisundite jaoks luua uusi ravimeid, mis toimivad nende häirete vananemiskiiruse muutmise kaudu.

Huvide konfliktid:Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

1. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Oksüdatiivne stress, vananemine ja haigused. Clin. Interv. Vananemine. 2018, 13, 757–772. [CrossRef] [PubMed]

2. Chadwick, W.; Martin, B.; Peatükk, MC; Park, S.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 toimib potentsiaalse võtmekivivalguna funktsionaalsetes hüpotalamuse võrgustikes, mis on seotud vanusega seotud fenotüübiliste muutustega rottidel. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, H.; Cong, WN; Ji, S.; Rothman, S.; Maudsley, S.; Martin, B. Metaboolne düsfunktsioon Alzheimeri tõve ja sellega seotud neurodegeneratiivsete häirete korral. Curr. Alzheimer Res. 2012, 9, 5–17. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, H.; Mitchell, JR; Hasty, P. DNA kaheahelalised katkestused: imetajate vananemise potentsiaalne põhjus? Meh. Aging Dev. 2008, 129, 416–424. [CrossRef]

5. Martin, B.; Chadwick, W.; Janssens, J.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Lehrmann, E.; Puit, WH; Zhang, Y.; Siddiqui, S.; et al. GIT2 toimib neurometaboolse aktiivsuse ja patofüsioloogilise vananemise süsteemitasandi koordinaatorina. Ees. Endokrinool. 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. Chadwick, W.; Zhou, Y.; Park, S.; Wang, L.; Mitchell, N.; Stone, MD; Becker, KG; Martin, B.; Maudsley, S. Neuronaalsete rakkude minimaalne kokkupuude peroksiidiga kutsub esile mitmetahulised adaptiivsed vastused. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [CrossRef]

7. Lu, D.; Cai, H.; Park, SS; Siddiqui, S.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Paramasivam, M.; Seidman, M.; Bodogai, I.; Biragyn, A.; et al. Nuclear GIT2 on ATM-i substraat ja soodustab DNA parandamist. Mol. Kamber. Biol. 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, A.; Vitale, N.; Perry, SJ; Lefkowitz, RJ ADP-ribosüülimisfaktori GTPaasi aktiveerivate valkude GIT perekond. GIT2 funktsionaalne mitmekesisus alternatiivse splaissimise kaudu. J. Biol. Chem. 2000, 275, 22373–22380. [CrossRef]