Kasvajavastase immuunsuse tugevdamine kasvaja kaotamise teel alfaosakeste, prootonite või süsinikioonide kiirgusega ja selle tugevdamine kombinatsioonis immunoadjuvantide või immuunsupressorrakkude ja kontrollpunktimolekulide inhibiitoritega 2. osa

3.3. Osakeste ja footoni kiirgus ja hüpoksia

Footonkiirguse bioloogilised mõjud sõltuvad suuresti hapniku olemasolust ja see võib samuti mõjutada kasvajavastase immuunvastuse stimuleerimist. Peamine mehhanism, kuidas madala lineaarse energiaülekandega (LET) kiirgus põhjustab kahjustusi, on radikaalsete hapnikuliikide moodustumine [25]. Üks peamisi kiiritusravi ebaõnnestumise põhjuseid on kasvaja hüpoksia [26].

Kasvajavastane immuunvastus ja immuunsus on omavahel tihedalt seotud. Immuunsus viitab organismi võimele seista vastu võõraste patogeenide sissetungile, samas kui kasvajavastane immuunvastus viitab organismi võimele reageerida vähirakkudele. Immuunsuse tugevus määrab otseselt keha vähirakkudele hävitava toime. Tugevama immuunfunktsiooniga keha suudab paremini pidurdada vähirakkude kasvu ja levikut.

Immuunvastuses on T-rakud ja B-rakud väga olulised immuunrakud. T-rakkudes olevad CD8 pluss T-rakud on rakud, mis võivad vähirakke otseselt tappa ning kasvaja antigeene ära tundes ja nendega seondudes suudavad vähirakke ära tunda ja tappa. B-rakud võivad toota antikehi, mis aitavad kehal vähirakke paremini ära tunda ja immuunvastust tugevdada.

Seetõttu võib immuunsuse parandamine suurendada organismi vastupanuvõimet vähirakkudele, vähendades seeläbi vähirakkude teket ja levikut. Samas saab immuunsust parandades tõsta ka organismi vastupanuvõimet teistele haigustekitajatele, tagades seeläbi organismi tervise. Seetõttu on immuunsuse parandamine ja kasvajavastase immuunvastuse soodustamine üks olulisi vahendeid kasvajate ennetamiseks ja raviks. On näha, et peame oma immuunsust parandama. Cistanche võib oluliselt parandada immuunsust. Lihas sisalduvad polüsahhariidid võivad reguleerida inimese immuunsüsteemi immuunvastust, parandada immuunrakkude stressivõimet ja tugevdada immuunrakkude bakteritsiidset toimet.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

Hapniku võimendussuhe (OER) ehk hapniku võimendamise efekt viitab radiobioloogias ioniseeriva kiirguse terapeutilise või kahjuliku toime tugevnemisele hapniku olemasolu tõttu. OER on traditsiooniliselt määratletud kui kiirgusdooside suhe hapnikupuuduse ajal võrreldes hapnikupuuduse puudumisega sama bioloogilise efekti korral. Maksimaalne OER sõltub peamiselt kiirguse ioniseerivast tihedusest ehk LET-st. Kõrgema LET-i ja kõrgema suhtelise bioloogilise efektiivsusega (RBE) kiirgus sõltub imetajate rakukudedes vähem hapnikust. On näidatud, et kõrge LET-kiirguse, näiteks alfaosakeste OER väärtused on peaaegu 1, mis näitab, et hapnik peaaegu ei mõjuta raku tundlikkust kiirguse suhtes.

Uuringud on näidanud, et rasked ioonid alistavad kasvaja radioresistentsuse, mis on põhjustatud Bcl{0}} üleekspressioonist, p53 mutatsioonidest ja kasvajasisesest hüpoksiast, ning neil on antiangiogeenne ja antimetastaatiline potentsiaal. [27]. Pärast footoni kiiritamist oli normoksiliste rakkude ellujäämine ja elujõulisus kõigi analüüsitud annuste puhul oluliselt madalam kui hüpoksiliste rakkude oma. Seevastu alfa-emitter Bi-213 anti-EGFR-MAb poolt indutseeritud rakusurm osutus raku hapnikuga varustamisest sõltumatuks [28]. Lisaks näitasid uuringud, et kõrge LET-osakeste emitter Ra-223 sobib paremini hüpoksiliste kasvajarakkude raviks kui kiiritamine Auger-elektroniga/- või madala LET-beeta-emitteriga Re-188 [ 29].

Süsinikuioonid on nende kasutatava otsese DNA kahjustuse mehhanismi tõttu suhteliselt sõltumatud ka rakutsüklist ja hapnikuga varustamisest ning neid saab kasutada hüpoksilise ja radioresistentse haiguse raviks [30]. Huang ja kaastöötajad võrdlesid otseselt footonite, prootonite ja süsiniku ioonide kiirguse mõju normoksilistes ja hüpoksilistes tingimustes. Neli inimese kasvaja rakuliini kiiritati 4 Greyga (füüsiline annus) ja igat tüüpi kiirgus võib normoksia all oluliselt pärssida kasvajarakkude kolooniate moodustumist. Kuid hüpoksia korral vähenes footon- ja prootonkiirguse efektiivsus. Süsinikuioonide kiirgus võib siiski pärssida kolooniate moodustumist [31].

Kuigi üldine väide on, et kõrge LET-i kahjustus on hapnikutaseme suhtes vähem tundlik, teatati, et DNA-remondi puudulikkusega rakud olid hüpoksilistes tingimustes tundlikumad kõrge LET-kiirguse suhtes kui metsiktüüpi kontrollides. Leiud viitavad sellele, et kõrge LET-kiirguse poolt põhjustatud kahjustuste parandamine hüpoksilistes tingimustes nõuab mitte ainult HR-i parandusrada, vaid ka polü (ADP-riboosi) polümeraasi (PARP). See uuring viitab sellele, et DNA parandamise inhibeerimine võib olla potentsiaalne strateegia süsinikioonide kiiritusravi efektiivsuse suurendamiseks, kui see on suunatud kasvaja hüpoksilistele piirkondadele [32].

Erinevalt ülalmainitud uuringutest väideti, et hapnikul puudub otsene mõju kiirgusest põhjustatud DNA kahjustustele erinevate kiirguskvaliteedide poolt ning hüpoksia ei piira Ra-223, Re-188 põhjustatud DNA kahjustusi. või Tc-99m. Doosist sõltuvad kiirgusefektid olid võrreldavad alfa-emitterite ja nii kõrge kui ka madala energiaga elektronide emitterite puhul [33].

4. Kasvajavastase immuunsuse võib vallandada kiiritusravi vahendatud kasvaja kaotamine

RT-d kasutatakse laialdaselt tervendava või leevendava eesmärgiga mitme vähi kliinilises ravis. Kuigi see on peamiselt suunatud kasvajarakkude otsesele tapmisele, näitavad üha suurenevad tõendid, et kiirgus võib muuta kasvajat immunostimuleerivaks miljööks. Varasemates aruannetes kirjeldati kiiritamata kahjustuste kõrvaldamist pärast teiste kasvajakahjustuste footoni kiiritamist. Seda nähtust nimetati "abskopaalseks efektiks" [4,5], mis hiljem omistati kasvajavastase immuunsuse esilekutsumisele [34]. Ainuüksi kiiritusest tingitud abskopaalsed mõjud jäävad kliinikutes haruldasteks nähtusteks ja hõlmavad kiirguse immunogeensete ja immunosupressiivsete mõjude tasakaalu. Kliiniliselt, kui kiiritusravi saab optimeerida kasvajavastase immuunsuse edendamiseks, võib see suurendada kohaliku vähikontrolli saavutamise tõenäosust ja võidelda mikrometastaaside kasvuga.

Märkimisväärne hulk aruandeid käsitles seda probleemi ja eksperimentaalsed andmed võivad näidata, et footonkiirgusest põhjustatud koekahjustused käivitavad üldiste "ohu" signaalide tootmise, mis mobiliseerivad kaasasündinud ja adaptiivset immuunsüsteemi. Ohtlik mikrokeskkond kutsub esile DC-vahendatud antigeenispetsiifilise immuunvastuse [35–37]. Mitmed ülevaateartiklid kogusid teavet RT mõju kohta kasvaja immuunsusele, sealhulgas kasvajaga seotud antigeenid, antigeeni esitlevad rakud, efektormehhanismid ja kasvaja mikrokeskkond [38, 39]. Kiirituse ja immuunvastuse vahelised koostoimed on keerulised ning nende optimeerimiseks on vaja hinnata immuunvastust kiiritusravile patsiendi tasandil ja leida lähenemisviisid, mis ennustavad immunoteraapia ja kiiritusravi koostoimet. See võib võimaldada välja töötada kiiritusravi režiime, mis sobivad paremini immunoteraapiaga kombineerimiseks [40].

Kiirguse ja immuunvastuse vastastikune seos võib toimida mõlemal viisil. Prekliiniliste ja kliiniliste uuringute huvitavas kirjandusuuringus analüüsisid Vanneste ja kaastöötajad immunoteraapia kiirgusvõimendusteguri mõju kohalikule kasvajale võrreldes teiste traditsiooniliste kiirgussensibilisaatoritega. Nende tulemused viitavad sellele, et sama RT-doosi korral saavutati prekliinilistes seadetes immunoteraapia ja RT kombinatsiooniga kõrgem lokaalne kontroll. Seega soovitavad nad kasutada kombineeritud RT ja immunoteraapiat, et parandada kasvaja lokaalset kontrolli kliinilistes tingimustes ilma toksilisuse ägenemiseta [41].

5. Kasvajavastase immuunsuse aktiveerimine kasvajate PRT poolt

Vähi ravi osakeste kiirgusega tõstatab mitu olulist küsimust:

1. Kas alfaosakeste, prootonite ja raskete ioonide poolt vahendatud kasvajate hävitamine võib vallandada kasvajavastase immuunsuse?

2. Kas osakeste baasil põhinev kiirgus on selles suhtes efektiivsem kui footonkiirgus?

3. Kas kiirgusest põhjustatud kasvajavastast immuunsust saab immuunvastuse manipuleerimisega veelgi suurendada?

Nendele küsimustele vastamiseks viidi läbi uuringud, milles kasutati osakeste kiirgust ja mõõdeti kasvajavastast immuunsust. Kasvajavastast immuunsust eksperimentaalsetes süsteemides saab kõige paremini määrata in vivo resistentsuse esilekutsumisega kasvajarakkude väljakutsele pärast esmast tuumori hävitamist ja lümfotsüütide ilmumisega, mis võivad kasvajarakke spetsiifiliselt tappa. In vitro võib kiirgusest sõltuvat mõju immuunfunktsioonile jälgida immuunsüsteemiga seotud muutuste ilmnemise kaudu kasvajarakkudes. Inimestel on kiirgusest sõltuva immuunsüsteemi aktiveerumise ülim märk abskopaalne efekt.

Mitmetes erinevate radioaktiivsete allikatega tehtud uuringutes teatati kasvajavastase immuunsuse tugevdamisest pärast alfa-osakeste vahendatud kasvaja hävitamist.

Immuunvastusest sõltuva kasvajavastase aktiivsuse analüüs pärast intratumoraalset alfaosakeste ravi näitas, et Ra-224-põhine kiiritusravi DaRT pakub tehnikat lokaalsete ja kaugemate pahaloomuliste rakkude kõrvaldamiseks, sõltumata nende replikatsiooni staatusest, stimuleerides spetsiifilisi kasvajavastane immuunsus hävitatud kasvajast kasvajaantigeenide tarnimise kaudu [42].

Katsete seerias raviti nõrgalt immunogeenset DA3 adenokartsinoomi või väga immunogeenset CT26 käärsoolekartsinoomi kandvaid hiiri Ra224- laaditud juhtmetega (DaRT seemned). Mõlemas kasvajatüübis oli alfa-kiirgusega töödeldud hiirtel kasvaja kasv oluliselt aeglustunud ja loomadel tekkis kasvajaga seotud resistentsus. Väga metastaatilise DA3 mudeli korral vähendas ravi kopsumetastaaside levimust kontrollhiirte 93 protsendilt DaRT rühmas 56 protsendini [43].

Alfaosakeste töötlemine võib suurendada immuunvastuse tõenäosust, mis võib põhjustada abskopaalseid mõjusid. Naha SCC-ga patsiendil, keda raviti intratumoraalsete Ra{0}}koormustega seemnetega, ilmnes kahjustuse kahanemine 28 päeva pärast ja ravitud kahjustuse täielik remissioon 76 päeva pärast. Kadusid ka kaks teist ravimata kaugemat kahjustust, mida võis seostada immuunvahendatud vastusega. Aasta pärast ravi täheldati ravitud kahjustuse täielikku remissiooni, aga ka ravimata kaugemate kahjustuste spontaanset taandumist [23].

Kasutades hiire adenokartsinoomi MC-38 vismut{0}} kiiritamist, näidati, et indutseeriti kaitsev kasvajavastane reaktsioon, mida vahendavad kasvajaspetsiifilised T-rakud. Seega võib kiiritamine stimuleerida adaptiivset immuunsust, kutsuda esile tõhusa kasvajavastase kaitse ja on seetõttu immunogeense rakusurma indutseerija [44]. Urbanska ja kolleegid teatasid veel ühest alfakiirgusel põhineva kasvaja kaotamise ja immunostimulatsiooni demonstratsioonist [45]. Melanoomil (B16 melanoom) ekspresseeritud melanokortiini-1 retseptori sihtmärgiks loodud nanoosakesed laaditi alfaosakeste emitteriga Actinium-225. B16-melanoomi kandvate hiirte ravi tulemusel muutusid naiivsete ja aktiveeritud CD8 T-rakkude, Th1- ja regulatoorsete T-rakkude, ebaküpsete dendriitrakkude, monotsüütide, MΦ- ja M1-makrofaagide ning aktiveeritud looduslike tapjarakkude fraktsioonid. kasvaja mikrokeskkond. Ravi reguleeris ka põletikulise tsütokiini genoomi ja adaptiivseid immuunradasid [45].

Samuti teatati, et prootoni- ja süsinikioonkiirgus stimuleerivad pärast kasvajate ravi immuunvastust. Enamik neist uuringutest teatab immuunvastusega seotud komponentide suurenemisest kasvajarakkudes in vitro, mitte spetsiifilise kasvajavastase immuunsuse otsesest stimuleerimisest in vivo.

HLA-, ICAM-1-, kalretikuliini- ja MHC-klassiga 1-seotud TAA-de ekspressiooni, mis on sihtrakkude T-rakkude äratundmisel olulised, analüüsiti pärast prootonkiirgust. Eesnäärme-, rinna-, kopsu- ja chordoomavähirakkude prootonkiirgus reguleeris nende immunogeense modulatsiooni elementide ekspressiooni. Veelgi enam, nende molekulide ülesreguleerimise aste oli sarnane sellega, mida täheldati pärast samaväärset kokkupuudet footonkiirgusega [46]. Sarnases uuringus võrdlesid uurijad kalretikuliini (ekto-CRT) ekspressiooni mitmetes inimese kartsinoomi rakuliinides pärast prootoni- ja süsinikioonide kiiritamist, võrreldes footonkiirgusega. Kalretikuliin on immuunrakkude surma (ICD) oluline näitaja.

Kõik kolm kiirgustüüpi suurendasid ekto-CRT säritust, prootoni- ja footonikiirgus oli võrdselt tõhusad, samas kui süsinikioonid näitasid erinevat efektiivsust võrreldes footoni ja prootoniga [47]. Durante ja Formenti [48] väidavad, et osakeste kiirgus võib olla efektiivsem kui röntgenikiirgus, kui seda kasutatakse koos immunoteraapiaga. Prootonitel ja rasketel ioonidel on röntgenikiirgusega võrreldes füüsilised eelised ja need vähendavad tõhusa immuunvastuse jaoks vajalike vere lümfotsüütide kahjustusi.

Veel üks näide kiirguse ja immuunvastuse komponentide keerulisest vastastikusest seosest ning selle mõjust kasvaja arengule avalikustati Beheshti ja kaastöötajate huvitavas uuringus [49]. Nad leidsid, et hiire Lewise kopsukartsinoomi (LLC) põhjustatud kasvajad arenevad süngeensetel noorukitel (68 päeva) kiiremini kui vanadel (736 päeva) C57BL/6 hiirtel. Neid erinevusi võimendas veelgi kogu keha prootoni kiiritamine, suurendades inhibeerimist vanadel hiirtel kasvanud kasvajates. Võrguanalüüsi käigus selgus, et kaks peamist tsütokiini, TGFb1 ja TGFb2, aitavad kaasa kasvaja aeglasemale levikule, mida täheldati prootonikiirgusega vanadel hiirtel võrreldes kiiritamata vanade hiirtega [49].

Kliinilises uuringus esitasid Brenneman ja kolleegid [50] andmed abskopaalse toime kohta mitteoperatiivse metastaatilise retroperitoneaalse sarkoomi (RPS) korral, mida raviti prootonkiirgusega. Operatsioonivõimetu, metastaatilise, klassifitseerimata ümarrakulise RPS-iga patsienti raviti palliatiivse prootonkiirgusega ainult primaarse kasvaja suhtes. Pärast kiiritusravi lõpetamist ilmnes patsiendil kõigi kiiritamata metastaaside täielik regressioon ja peaaegu täielik ravivastus primaarsele kahjustusele ilma täiendava ravita.

6. Osakeste kiirgusega vahendatud kasvajavastase immuunsuse tugevdamine immunomanipulatsiooni abil

Vähi eliminatsiooni maksimeerimiseks ja kasvaja põgenemismehhanismide ärahoidmiseks testiti prekliinilistes ja kliinilistes tingimustes osakeste kiirguse ja immuunmoduleerivate ainete kombinatsioone, mis on võimelised immuunvastust tugevdama.

Need uuringud hõlmavad järgmiste ravimite kasutamist:

1. Immuunvastuse komponente stimuleerivad ained. Nende hulka kuuluvad mikroobsed või keemilised immunoadjuvandid, kasvajavaktsiinid ja tsütokiinid. Sellised immunostimulaatorid võivad soodustada dendriitrakkude ja/või T-lümfotsüütide aktiivsust.

2. Vahendid, mis inhibeerivad rakke ja molekule, mis suruvad maha kasvajavastaseid immuunvastuseid. Nende hulka kuuluvad ained, mis inhibeerivad või kurnavad immuunsupressorrakke, nagu müeloidist pärinevad supressorrakud (MDSC) või regulatoorsed T-rakud (Treg-rakud) või immunoloogiliste kontrollpunktide molekulide (CTLA-4, PD{) supresseeriva funktsiooni inhibiitorid. {4}} ja PD L1).

3. Kasvajavastaste T-lümfotsüütide või antikehade ülekandmine.

6.1. Immuunreaktsiooni komponente stimuleerivad ained

6.1.1. Immunoadjuvandid

Toll-tüüpi retseptorite perekonda ekspresseeritakse peamiselt immuunrakkudes, kus see tunnetab patogeeniga seotud molekulaarmustreid ja algatab kaasasündinud immuunvastuse. Toll-like retseptorite (TLR) agonistid (ligandid) näitavad vähivastase immunoteraapia immunoloogiliste adjuvantidena terapeutilist lubadust. Toll-sarnaste retseptorite ligeerimine põhjustab tugevate immuunvastuste esilekutsumist, mis võivad olla suunatud kasvajaga seotud antigeenide vastu. Tänapäeval on teada, et imetajatel ekspresseeritakse 13 erinevat TLR-i (10 inimestel) ja TLR-i perekonna valke on tuvastatud evolutsiooniliselt kaugetes organismides, sealhulgas kalades ja taimedes.

TLR agonistid lisati riikliku vähiinstituudi immunoterapeutiliste ainete nimekirja, millel on suurim potentsiaal vähki ravida. Praeguseks on USA reguleerivad asutused heaks kiitnud kolm TLR agonisti vähihaigetel kasutamiseks. Lisaks on viimastel aastatel põhjalikult uuritud seni eksperimentaalsete TLR ligandide potentsiaali vahendada kliiniliselt kasulikke immunostimuleerivaid toimeid. Avaldati kokkuvõte hiljutistest prekliinilistest ja kliinilistest edusammudest vähiravis kasutatavate TLR-agonistide väljatöötamisel [51]. Hiljutises ülevaates käsitleti ka TLR-i stimuleerimise mõju vähi korral, erinevate TLR-ide ekspressiooni erinevat tüüpi kasvajates ning TLR-ide rolli vähivastases immuunsuses ja kasvaja äratõukereaktsioonis [52].

Üks vähiraviks heaks kiidetud TLR-i agonistidest on imikvimood (TLR7 agonist) (väike mittenukleosiidne imidasokinoliin, mida algselt tunti kui S-26308 või R-837). Sarnaselt teistele imidasokinoliinidele (nt S-27609) osutus imikvimood in vivo tugevaks immunostimuleerivate tsütokiinide, sealhulgas IFN , TNF ja interleukiini (IL)-1 ja IL{{6, indutseerijana. }} ja avaldada ühtlast kasvajavastast toimet.

Metüleerimata CpG-d sisaldavad oligodeoksünukleotiidid on tugevad TLR agonistid (TLR9) ning kasvajavastase immuunsuse ja dendriitrakkude funktsiooni aktivaatorid. CpG-d kasutati paljudes uuringutes koos peaaegu kõigi eemaldamisviisidega ja leiti, et see suurendab oluliselt kasvajavastast immuunvastust, mille käivitas kasvaja hävitamine abolitsiooni teel [6]. Järgmises artiklis käsitleti intratsellulaarseid signalisatsiooniteid, mis seovad TLR-i ligeerimise immuunsüsteemi aktiveerimisega ning kus ja kuidas TLR-id oma sihtmärke ära tunnevad [53].

TLR3 tunneb ära dsRNA või selle sünteetilise ligandi polüinosiin: polütsütidüülhape [polü (I: C)] ja vastutab peamiselt viirusnakkuste vastase kaitse eest. TLR3 agonist polü (I: C) on võimas immuunadjuvant tänu oma agonistlikule toimele TLR-3, MDA5 ja RIG-I suhtes. Poly (I: C) töötati välja patogeense infektsiooni jäljendamiseks ja immuunsüsteemi aktiveerimise suurendamiseks, et edendada vähivastast ravi. Kuigi TLR-id tuvastati esmakordselt immuunsüsteemi rakkudes, näitavad hiljutised uuringud, et neid saab ekspresseerida ka kasvajarakkudes.

Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes kasutati polü (I: C) ja selle derivaati polü-ICLC-d vähivaktsiini adjuvantidena ning leiti, et need suurendavad kasvajavastaseid immuunvastuseid ning aitasid kaasa kasvaja eliminatsioonile loomsete kasvajamudelite ja patsientide puhul [54]. Modifitseeritud TLR3 agoniste (Ampligen®, Hiltonol®, polü ICLC) kasutatakse juba vähiravi kliinilistes uuringutes üksikute ainetena või kombinatsioonis teiste ravimitega. TLR30 agonistid võivad samaaegselt esile kutsuda apoptoosi ja aktiveerida immuunsüsteemi, muutes TLR3 ligandid atraktiivseks ravivõimaluseks vähi raviks [55, 56].

Teatati, et polüetüleen-imiiniga (BO-112) komplekseeritud polü (I: C) põhjustab kasvajarakkude apoptoosi. Hiire nahaaluste kasvajate kasvajasisene ravi BO-112-ga andis märkimisväärse lokaalse haigustõrje, mis sõltus -1 tüüpi interferoonist ja gamma-interferoonist [57] ning seda manustati vähipatsientidele koos paljulubava toimega kontrollpunkti inhibiitoritega [57]. 58]

6.1.2. Immunosupressiivseid rakke inhibeerivad ained: MDSC ja/või Tregs

Supressiivse fenotüübiga peremeesorganismi immuunrakud kujutavad endast olulist takistust metastaatilise vähi edukale immunoteraapiale. Supressorrakkude hulgas on kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega peremeesorganismides Treg ja MDSC märkimisväärselt suurenenud.

Tregid mängivad enamiku vähivormide puhul keskset rolli haiguse progresseerumisel. Seega arvatakse, et Tregsi vahendatud supressioonimehhanismid aitavad oluliselt kaasa praeguste ravimeetodite ebaõnnestumisele, mis põhinevad kasvajavastaste vastuste esilekutsumisel või tugevdamisel. Tregide ammendumine anti-CD25, anti-FoxP3 või tsüklofosfamiidiga võib suurendada kasvajavastast immuunsust [59]. MDSC-d on ebaküpsete müeloidrakkude heterogeenne populatsioon, mis on paljude vähitüüpide korral suurenenud. MDSC-d mängivad keskset rolli peremeesorganismi immuunsüsteemi pärssimisel selliste mehhanismide kaudu nagu arginaas-1 ja immuunsüsteemi supresseerivate tegurite, nagu reaktiivsed hapnikuliigid (ROS), lämmastikoksiid (NO) ja tsütokiinid, vabastamisel. Leiti, et MDSC värbamise blokeerimine kemokiini retseptorite blokeerimise, MDSC diferentseerumise makrofaagideks ja MDSC funktsiooni blokeerimise kaudu on tõhusa kasvajavastase immunoteraapia jaoks hädavajalik [60].

6.1.3. Immuunsupressiooniradade inhibiitorid: kontrollpunkti blokaad

Viimastel aastatel sai vähi immunoteraapia hoogu juurde, kui teatati monoklonaalsete antikehade terapeutilisest kasust immuunkontrollpunktide vastu (CTLA-4/CD80/CD86 ja PD-1/PD L1). Järeltegevusena uuriti kontrollpunkti inhibiitorite kombineerimise kasulikke kasvajavastaseid toimeid erinevate kaotamisviisidega. 2019. aastal kiitis FDA heaks PD-1 inhibeerimise metastaatilise või mitteopereeritava, korduva pea ja kaela lamerakk-kartsinoomi (HNSCC) esmavaliku ravina, andes heakskiidu pembrolizumabi kombinatsioonis plaatina ja fluorouratsiiliga kõikidele HNSCC-ga ja fluorouratsiiliga patsientidele. pembrolizumab ainsa ainena HNSCC-ga patsientidele, kelle kasvajad ekspresseerivad PD-L1. Need heakskiidud tähistasid nende patsientide jaoks esimesi uusi ravimeetodeid alates 2006. aastast, samuti esimesi immunoterapeutilisi kinnitusi selle haiguse jaoks [61]. PD1/PD-L1 inhibiitorite hulka kuuluvad peptiidid, väikese molekuliga keemilised ühendid ja antikehad. Mitmed heakskiidetud antikehad, mis on suunatud PD-1 või PD-L1 vastu, on kliinilises praktikas patenteeritud, millel on hea ravitoime erinevate vähitüüpide puhul. Kuigi praegune antikeharavi seisab silmitsi arengu kitsaskohaga, on mõned ettevõtted püüdnud välja töötada PD-L1 kaasteste, et valida parema diagnoosimispotentsiaaliga patsiendid [62].

Arvestades immuunkontrollpunkti inhibiitorite (ICI) ravide madalamat reageerimissagedust, tegid teadlased ulatuslikku tööd ja näitasid, et ICI-ravi mõjutas genoomika, immuunkontrollpunktide ekspressiooni, mikrokeskkonna mõningate omaduste ja soolestiku mikrobioomiga seotud ennustavate biomarkerite kombinatsioon [63]. ].

6.2. Osakeste kiiritusravi kombinatsioonis immunostimulantidega võib saavutada primaarsete kahjustuste ja metastaaside kasvajakontrolli kõrgema taseme

Arvestades spetsiifilise kasvajavastase immuunsuse aktiveerimist pärast kasvaja hävitamist alfa-kiirgusel põhineva DaRT-ga, viidi läbi rida katseid, et uurida, kuidas on võimalik seda toimet immuunvastusega manipuleerides rakendada. Tuumorisisese alfa-kiirguse kombineerimine TLR agonisti CpG-ga, mille tulemuseks on primaarse kasvaja parem kontroll ja kopsumetastaaside elimineerimine nõrgalt immunogeenset DA3 adenokartsinoomi kandvatel hiirtel [42].

Järjestikustes uuringutes püüti tugevdada kasvajavastase toime tugevust, mille põhjustas kasvaja kõrvaldamine Ra-224-koormatud seemnetega, kasutades kahte lähenemisviisi: (1) immunosupressiivsete rakkude, näiteks regulatoorsete T-rakkude neutraliseerimine. (Tregid) ja müeloidist pärinevad supressorrakud (MDSC-d) ja (2), mis suurendavad immuunvastust immunoadjuvantide abil. Ra-224-koormatud seemned sisestati DA3 rinnanäärme adenokartsinoomi kasvajatesse ja hiiri raviti ka MDSC inhibiitoriga (sildenafiil) või Treg inhibiitoriga (tsüklofosfamiid väikeses annuses) või TLR-9 agonistiga, CpG või nende immunomodulaatorite kombinatsioon. Kõigi nelja ravimeetodi kombinatsioon viis primaarsete kasvajate täieliku tagasilükkamiseni ja kopsumetastaaside kõrvaldamiseni. Ravi DaRT ja Treg või MDSC inhibiitoritega (ilma CpG-ta) põhjustas ka kasvaja suuruse märkimisväärse vähenemise, kopsude metastaaside koormuse vähenemise ja pikema elulemuse võrreldes vastavate kontrollidega [64].

Sarnast lähenemist kasutati uuringus, milles uuriti käärsoolevähi CT26 hiiremudelis immuunmoduleerivaid strateegiaid DaRT poolt indutseeritud kasvajavastase immuunvastuse suurendamiseks. DaRT, mida kasutati kombinatsioonis TLR9 agonisti CpG, TLR3 agonisti, polü I: C või TLR1/2 agonistiga XS15, aeglustas kasvaja kasvu ja suurendas kasvaja äratõukereaktsiooni, võrreldes ainult DaRT-ga. Alfakiirgus CpG või XS15-ga ravis vastavalt 41 protsenti ja 20 protsenti hiirtest. Kui DaRT-i kasutati koos CpG, Treg-i inhibiitori tsüklofosfamiidi ja MDSC inhibiitori sildenafiiliga, suurenes paranemismäär 41 protsendilt 51 protsendini loomadest. Tervenenud loomad lükkasid tagasi CT26 rakkude, kuid mitte DA3 (rinnavähi) rakkude esilekutsumise, ja passiivsete ülekandekatsetega näidati, et ravitud hiirtel on spetsiifilised CT26-vastased lümfotsüüdid. [65]. Eespool nimetatud uuringuid laiendati täiendavatele kasvajarakkude mudelitele ja immunostimulaatoritele. Kolmiknegatiivse rinnavähi (4T1), pankrease (Panc02) ja lamerakk-kartsinoomi (SQ2) kasvajad puutusid kokku Ra{27}}laaditud DaRT seemnete ja immunostimulatsiooniga. RIG-1-sarnaste retseptorite (RLR) aktiveerimiseks kasutati polü(I:C)-polüetüleenimiini (polü(I:C)-PEI) intratumoraalset manustamist ja ilma PEI-ta polü(I:C) aktiveerimiseks. TLR. Polü (I: C), nii PEI-ga kui ka ilma, pidurdas enne DaRT-i kasvajate kasvu ja kutsus esile spetsiifilise kasvajavastase toime. Ravi T-regulatoorsete rakkude inhibiitori või epigeneetilise ravimi detsitabiiniga intensiivistas DaRT ja polü (I: C)-PEI kombinatsiooni kasvajavastaseid ilminguid ning pikendas kopsumetastaaside kliirensi tõttu elulemust [66].

Hiljutises uuringus uurisime kasvaja hävitamist ja süsteemse kasvajavastase immuunsuse aktiveerimist hiire lamerakulise kartsinoomi (SQ2) tahkete kasvajatega hiirtel Ra{1}}koormatud seemnete poolt koos kas polü(I:C)-PEI või anti-PEI-ga. PD-1 või mõlemad. Registreeriti kasvaja areng ja hinnati kasvajavastast immuunsust. Subkutaansed Ra{6}} laaditud seemned (DaRT) ja anti-PD-1 pidurdasid tõhusalt kasvaja progresseerumist võrreldes ainult DaRT-ga ning tugevaim efekt saavutati DaRT ja Poly (I: C) kombinatsiooniga. anti-PD-1.

Alfa-kiirguse ja immunomanipulatsiooni kasvajavastased toimed kinnitati ka hiirte eksperimentaalses süsteemis, kus kasutati hulgimüeloomset hiiremudelit, mis ekspresseerivad kasvaja antigeeni CD138 ja ovalbumiini (OVA). Loomi töödeldi alfa-emitriga vismut-213, mis oli seotud CD138-vastase antikehaga, millele järgnes OVA-spetsiifiliste CD8 pluss T-rakkude (OT-I CD8 pluss T-rakkude) adoptiivne ülekanne. Kombineeritud raviga ravitud loomadel täheldati olulist kasvaja kasvu kontrolli ja elulemuse paranemist [67].

Ühes olulises uuringus võrreldi süsiniku ioonide ja footoni kiirguse võimet stimuleerida kasvajavastast immuunsust üksi ja kombinatsioonis kontrollpunkti inhibiitoritega. Kaugelearenenud osteosarkoomiga (LM8) hiirtel oli kaks kasvajakollet ja ühte neist kiiritati kas süsinikuioonide või röntgenikiirgusega koos kahe immuunkontrollpunkti inhibiitoriga (CPI) (anti-PD-1 ja anti-CTLA{ {6}}). Süsinikuioonide ja järjestikku manustatud immuunkontrollpunkti inhibiitorite kombineeritud protokoll oli kõige tõhusam kiiritamata kasvaja (abskopaalse kasvaja) kasvu pidurdamisel. Immunoteraapia kombinatsioon mõlema kiirgustüübiga pärssis sisuliselt metastaase, kusjuures süsinikioonid olid tõhusamad. Süsinikuioonidega töötlemine üksi vähendas ka kopsumetastaaside arvu tõhusamalt kui röntgenikiirgus. Kiirituse ja CPI kombinatsiooniga ravitud loomade abskopaalsete kasvajate uurimine näitas CD8 pluss rakkude suurenenud infiltratsiooni [68].

7. Kokkuvõte

Käesolevas ülevaates kokku võetud uuringud näitavad selgelt, et tahkete kasvajate osakeste kiirguse vahendatud kaotamine võib soodustada spetsiifilist kasvajavastast immuunsust katseloomadel ja abskopaalse toime avaldumist vähihaigetel. Lisaks võivad selliseid immuunvastuseid võimendada immunoadjuvandid, immuunsupressorrakkude inhibeerimine ja kontrollpunkti inhibiitorid, mis hõlbustavad kasvajavastaste immuunrakkude funktsionaalsust. Sellised immuunvastuse tegevused eemaldavad tuumorikohtades ja kaugetes metastaatilistes lookustes jääkkasvajarakud.

Kas kõrge LET-osakeste kiirgus on parem kui madala LET-kiirgusega kiirgus kasvaja muutmisel immunogeeniks, on endiselt lahtine küsimus. Siiski on leiud, et osakeste kiirgus võib avaldada oma mõju hüpoksilistes tingimustes, eeliseks ka kasvajavastase immuunsuse soodustamise seisukohast. Veel üks punkt, mida tuleb arvesse võtta, kuigi seda tuleb immunoloogilisest seisukohast põhjendada, on see, et osakeste kiirgus võib kahjustada vähem ümbritsevaid kudesid ja veresooni, mis toovad immuunrakud kasvaja piirkonda.

Seega tuleks metastaatilise vähi ravis kombinatsioonis immunomoduleerivate ainetega väga kaaluda intratumoraalset alfakiirgust, prootonkiirgust ja süsinikuioone.

Autori kaastööd:

Kõik autorid on panustanud võrdselt. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

See uuring ei saanud välist rahastamist.

Tänuavaldused:

Autorid on tänulikud Tomer Cooksile, Iisraeli Ben Gurioni ülikoolist, tema oluliste kommentaaride eest selle ülevaate kohta.

Huvide konfliktid:

YK ja IK on Iisraeli Tel Avivi Alpha Tau Medical konsultandid.

Viited

1. Maailma Terviseorganisatsioon. Saadaval võrgus: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer (juurdepääs 22. detsembril 2020).

2. Dillekas, H.; Rogers, MS; Straume, O. Kas 90 protsenti vähisurmadest on põhjustatud metastaasidest? Cancer Med. 2019, 8, 5574–5576. [CrossRef]

3. Hammerich, L.; Binder, A.; Brody, JD In situ vaktsineerimine: vähi immunoteraapia nii personaliseeritud kui ka valmis. Mol. Oncol. 2015, 9, 1966–1981. [CrossRef]

4. Mutt, RH Kogu keha kiiritamine; radiobioloogia või meditsiin? Br. J. Radiol. 1953, 26, 234–241. [CrossRef]

5. Nobler, MP Abskopaalne toime pahaloomulise lümfoomi korral ja selle seos lümfotsüütide vereringega. Radiology 1969, 93, 410–412. [CrossRef]

6. Keisari, Y. Tuumori kaotamine ja kasvajavastane immunostimulatsioon tuumori füüsikalis-keemilise ablatsiooni abil. Ees. Biosci. 2017, 22, 310–347. [CrossRef]

7. Coley, WB Pahaloomuliste kasvajate ravi erysipelas'e korduva inokuleerimisega: kümne esialgse juhtumi aruandega. Olen. J. Med. Sci. 1893, 10, 487–511. [CrossRef] 8. Upadhaya, S.; Hubbard-Lucey, VM; Yu, JX Immuno-oncology ravimite väljatöötamine areneb hoolimata COVID-ist-19. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 751–752. [CrossRef]

9. Zhang, Y.; Zhang, Z. Vähi immunoteraapia ajalugu ja edusammud: kasvajasse infiltreeruvate immuunrakkude omaduste ja nende terapeutiliste mõjude mõistmine. Kamber. Mol. Immunol. 2020, 17, 807–821. [CrossRef]

10. Sia, J.; Szmyd, R.; Hau, E.; Gee, HE Kiirgusest põhjustatud vähirakkude surma molekulaarsed mehhanismid: praimer. Ees. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 41. [CrossRef] 11. Oster, S.; Aqeilan, RI Programmeeritud DNA kahjustused ja füsioloogilised DSB-d: kaardistamine, bioloogiline tähtsus ja häired haigusseisundites. Cells 2020, 9, 1870. [CrossRef] 12. Kraft, G. Prootonite ja raskemate ioonidega kiiritusravi radiobioloogiline ja füüsikaline alus. Strahlenther. Onkol. 1990, 166, 10–13. [PubMed]

13. Schulz-Ertner, D.; Tsujii, H. Osakeste kiiritusravi prootoni- ja raskemate ioonkiirte abil. J. Clin. Oncol. 2007, 25, 953–964. [CrossRef] [PubMed]

14. Skarsgard, LD Raskete laetud osakestega radiobioloogia: ajalooline ülevaade. Phys. Med. 1998, 14 (lisa 1), l–19.

15. Franken, NA; kümme Cate, R.; Krawczyk, peaminister; Stap, J.; Haveman, J.; Aten, J.; Barendsen, GW Kõrge LET-i alfa-osakeste RBE väärtuste võrdlus DNA-DSB-de, kromosoomiaberratsioonide ja rakkude paljunemissurma esilekutsumiseks. Kiirgus. Oncol. 2011, 6, 64. [CrossRef] [PubMed]

16. Pinto, M.; Hind, KM; Michael, BD Tõendid kiirgusest indutseeritud DNA DSB-de keerukuse kohta nanomeetri skaalal taasliitumise kineetika määrajana. Kiirgus. Res. 2005, 164, 73–85. [CrossRef]

17. Obe, G.; Johannes, C.; Ritter, S. DNA kaheahelaliste katkestuste arv, mitte molekulaarstruktuur on kromosomaalsete aberratsioonide tekkeks olulisem: hüpotees. Mutat. Res. 2010, 701, 3–11. [CrossRef]

18. Nelson, BJB; Andersson, JD; Wuest, F. Suunatud alfateraapia: edusammud radionukliidide tootmises, radiokeemias ja rakendustes. Pharmacol. Seal. 2020, 13, E49. [CrossRef]

19. Sgouros, G.; Bodei, L.; McDevitt, MR; Nedrow, JR Radiofarmatseutiline ravi vähi korral: kliinilised edusammud ja väljakutsed. Nat. Rev. Drug Discov. 2020, 19, 589–608. [CrossRef]

20. Arazi, L.; Cooks, T.; Schmidt, M.; Keisari, Y.; Kelson, I. Tahkete tuumorite ravi lühiajaliste tagasilöökide interstitsiaalse vabanemisega. Phys. Med. Biol. 2007, 52, 5025–5042. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com