Närvisüsteem: orkestri dirigent vähi, regeneratsiooni, põletiku ja immuunsuse korral

Abstraktne

Kuigi närvide rolli rakkude kasvu ja leviku stimuleerimisel on kudede regenereerimise uuringutes pikka aega kirjeldatud, kuni viimase ajani ei tuvastatud haiguste korral sarnast närvide troofilist funktsiooni. Hiljutised onkoloogiauuringud on aga näidanud, et vähkkasvajate kasv ja levik nõuavad ka närvide infiltratsiooni kasvaja mikrokeskkonda. Närvid genereerivad erinevaid neurosignalisatsiooniteid, mis korraldavad vähi teket, progresseerumist ja metastaase.

Samamoodi on närvid üha enam seotud nende regulatiivsete funktsioonidega immuunsuse ja põletiku korral. See närvide organiseerija roll raku- ja molekulaarsetes interaktsioonides regeneratsiooni, vähi, immuunsuse ja põletiku ajal pakub uusi võimalusi inimeste tervise ja haiguste neurosignaalide suunamiseks või tõhustamiseks.

Rakkude kasvu ja immuunsuse vaheline seos on väga tihe. Immuunvastus nõuab rakkude ulatuslikku proliferatsiooni ja diferentseerumist, et tekitada immuunrakke, mis ründavad võõraid sissetungivaid patogeene. Kui keha saab immuunvastuse välistest stiimulitest, peavad immuunrakud, nagu T-rakud, B-rakud ja makrofaagid, kiiresti paljunema ja laienema, et õigeaegselt patogeenidega võidelda. Rakkude kasvu reguleerivad mitmed tegurid, sealhulgas toitumine, kasvufaktorid, signaalirajad jne. Neil teguritel on ka otsene või kaudne mõju immuunrakkude kasvule ja proliferatsioonile. Näiteks võivad teatud kasvufaktorid, nagu epidermaalne kasvufaktor (EGF), fibroblastide kasvufaktor (FGF) jne, soodustada rakkude kasvu ja proliferatsiooni. Lisaks võivad mõned tsütokiinid (nt interleukiinid, interferoonid jne) samuti aktiveerida immuunrakkude kasvu ja diferentseerumist.

Seetõttu mõjutavad rakukasv ja immuunsus üksteist ning rakkude kasvu reguleerimine mängib olulist rolli immuunvastuse õnnestumises või ebaõnnestumises, patogeeni eemaldamise kiiruses ja efektiivsuses jne. Sellest vaatenurgast on meie inimese immuunsus väga oluline, seega peame oma immuunsust parandama. Cistanche mõjutab oluliselt immuunsust. Cistanche sisaldab erinevaid bioloogiliselt aktiivseid komponente, nagu polüsahhariidid, kaks seent, Huangli jne, need koostisosad võivad stimuleerida erinevaid immuunsüsteemi rakke ja tõsta nende immuunaktiivsust.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

MÄRKSÕNAD

vähk, immuunsus, põletik, närvid, närvisüsteem ja taastumine.

1|SISSEJUHATUS

Perifeerne närvisüsteem (PNS) hõlmab närve väljaspool kesknärvisüsteemi (KNS), sealhulgas valitud kraniaalnärve, seljaaju juure, sensoorseid ja autonoomseid ganglioneid, somaatilisi närve ja neuromuskulaarseid ühendusi. Arvatakse, et PNS-i roll piirdub mitme olulise funktsiooniga, sealhulgas vabatahtlike vöötlihaste kontroll, mittevisuaalse sensoorse teabe edastamine kesknärvisüsteemi ja autonoomse funktsiooni reguleerimine. Perifeerseid närve on hästi iseloomustatud ka vigastuste ja haiguste korral. Traditsiooniliselt hõlmab perifeersete närvide düsfunktsioon perifeerseid neuropaatiaid, perifeersete närvide vigastusi ja neuromuskulaarseid häireid, nagu amüotroofiline lateraalskleroos, lihasdüstroofia, myasthenia gravis ja spinaalne lihasatroofia.

Viimastel aastatel on esile kerkinud vähi neuroteaduse valdkond, mis on tõstnud esile närvide rolli väljaspool traditsioonilisi perifeersete närvihaiguste ja paljudes teistes organsüsteemides.1,2 Närvid on esile kerkimas vähi kasvu ja leviku soodustajatena ning kuigi nende toimemehhanismid vajavad täielikult välja selgitatud, näivad närvid stimuleerivat vähirakkudes ja teistes kasvaja mikrokeskkonna (TME) rakulistes komponentides erinevaid signaaliradu.1,3 Lisaks kasvajarakkudele ja stroomarakkudele on immuunrakud TME peamiseks komponendiks ja neil on ka vastasmõju. närvide ja kasvaja innervatsiooniga, mida tuleks nüüd pidada vähi tunnuseks.3 Laiemalt kirjeldatakse närve üha enam nende reguleerivate funktsioonide tõttu immuunsuse ja põletike puhul. Haigused põletikulisest soolehaigusest4 kuni endometrioosini5 on vähemalt osaliselt põhjustanud neuraalseid etioloogiaid. Huvitav on see, et närvide rolli rakkude kasvu ja leviku stimuleerimisel on pikka aega seostatud loomade taastumisega, kus närvid on vajalikud kadunud kehaosade taastamiseks,6 ning hiljutine närvisõltuvuse mõiste laiendamine regeneratsioonist vähini ja immuunsuseni. oluline verstapost.7

Käesolevas ülevaates püüame pakkuda perspektiivi vabastava bioloogia ja närvisüsteemiväliste närvide rolli kohta tervises ja haigustes. Kõigepealt tõstame esile praegused teadmised närvisõltuvusest regeneratsioonis ja närvide tärkavast rollist nii vähi kui ka immuunsuse puhul. Närvitegevuse silmatorkavad sarnasused vähi, regeneratsiooni ja immuunsuse vahel rõhutavad närvide troofilist mõju ja viitavad sellele, et närvide ja neurosignaalide sihtimine on paljutõotav terapeutiline lähenemisviis erinevate inimeste haiguste raviks.

2|REGENERATSIOONI SÕLTUVUS NÄRVIDEST

2.1|Närvide roll regenereerimisel

Närvide osalus jäsemete regenereerimisel avastati algselt salamandril, millel on märkimisväärne omadus pärast amputeerimist taastada manused (jäsemed ja saba). Alustades rakulise punga, mida nimetatakse blasteemiks, moodustumisest, toimub jäseme ja saba regenereerimine vaid mõne nädalaga ning see nõuab närvide infiltratsiooni blastemasse. Kännu denervatsioon takistab blasteemi teket ja kasvu ning närvide puudumisel toimub regeneratsiooni asemel lihtne haava paranemine. Närvisõltuvusest regenereerimisel teatati esmakordselt 19. sajandi keskel6 salamandri jäsemete regenereerimise kontekstis ja hiljem näidati, et see kehtib ka muude kudede kohta peale lisandite ja muude liikide. Kahepaikse läätse, neuraalse võrkkesta ja eesaju regenereerimisel saab regeneratsioon toimuda ainult haistmisnärvi projektsioonide olemasolul.8

Kaladel on uimede ja obarate regenereerimiseks vajalik ka innervatsioon regeneratiivse blastema tekkeks ja täielikult toimiva struktuuri järkjärguliseks taastamiseks.{0}} Imetajatel on tüvirakkude kasvu stimuleerimise kaudu südame regenereerimiseks vaja närve. ,11 ja sõrmeotste regenereerimisel (jäsemete regenereerimise jäänuk kahepaiksetel) blokeerib denervatsioon samuti regeneratsiooni.12,13

2.2|Regeneratsiooni närvisõltuvuse molekulaarsed alused

Molekulaarsel tasemel regeneratsioonis osalemise närvide mõistmine jääb suures osas välja selgitamata.

Ühelt poolt toodavad blastemarakud neurotroofseid tegureid, mis tõmbavad närve regeneratiivses struktuuris, ja teisest küljest vabastavad närvid mitmesuguseid mitogeenseid tegureid ja neurotransmittereid, mis stimuleerivad blastemarakkudes neurosignaali. On näidatud, et neureguliin ja närvikasvufaktor (NGF) hõlbustavad innervatsiooni südame regenereerimise ajal11 ja sõrmeotste regenereerimisel on Wnt-vahendatud mehhanism vajalik närvide ligimeelitamiseks, mis soodustavad blastemarakkude kasvu.13 Immuunrakud ja eriti makrofaagid võivad samuti kaasa aidata. närvide tõmbamine blastema külge. Makrofaagid eritavad neurotroofilisi tegureid, mis võivad stimuleerida närvide väljakasvu,14 ja see mehhanism näib mängivat regeneratsioonis.15

Oluline on see, et kasvavad närvid eritavad närvilõpmete kaudu mitmeid kasvufaktoreid ja neurotransmittereid. Transferriin, 16 substants P, 17 fibroblastide kasvufaktorid (FGF) ja luu morfogeneetiline valk2 (BMP2), 18 trombotsüütidest tuletatud kasvufaktor (PDGF) ja onkostatiin19, samuti morfogeneetiline faktor nAG (proksimodistaalse asukoha määraja)20, On näidatud, et 21 närvilõpmed vabanevad regeneratsiooni käigus ja stimuleerivad aktiivselt regeneratsiooni kasvu. Närvid indutseerivad ka histooni deatsetülaas 1 (HDAC1) üleekspressiooni, mis aitab kaasa regeneratiivsete rakkude proliferatsioonile.22 Denervatsioon põhjustab ülalloetletud närvidest vabanevate molekulide ärajäämist ja selle tulemuseks on regeneratiivsete võimete kahjustus või tugev vähenemine. Tõenäoliselt ei ole see närvide poolt vabanevate troofiliste tegurite loend ammendav, kuna teised molekulaarsed mängijad on tõenäoliselt veel avastamata.

Oluline on see, et närvisõltuvuse molekulaarsetes mehhanismides tuleks arvesse võtta närvide rakulist keerukust. Tõepoolest, perifeersed närvid ei koosne ainult neuronitest, vaid sisaldavad ka toetavaid Schwanni rakke, mis on samuti seotud närvide stimuleeriva toimega regeneratsioonis, tekitades ja vabastades otseselt troofilisi tegureid, nagu PDGF.{0}}

2,3|Närvid tüvi- / eellasrakkude allikana

Lisaks molekulide vabanemisele blastemarakkude närvilõpmete kaudu on hiljuti avastatud oluline närvisõltuvuse mehhanism regeneratsioonis. Sõrmeotste regenereerimisel ja naha parandamisel pakuvad perifeersed närvid mesenhümaalsete prekursorrakkude reservuaari, mis aitavad otseselt kaasa regeneratsioonile.23 Endoneuriumis olevad närviharjast pärinevad mesenhümaalsed prekursorrakud võivad migreeruda blasteemiasse ja hiljem areneda mitteneuraalsete rakkude eellasrakkudeks, aidates kaasa blastema kasv ja diferentseerumine, eriti aga luude teke.23

Sarnaselt aitasid neuraalharjast pärinevad närvimesenhümaalsed rakud nahahaavade paranemise ajal pärisnahka.23 Need leiud toetavad mudelit, kus perifeersed närvid aitavad otseselt kaasa prekursorrakkudele, et soodustada vigastatud kudede paranemist ja taastumist.

Üheskoos ei stimuleeri närvid regeneratsiooni parakriinil põhinevate molekulaarsete interaktsioonide kaudu, vaid võivad olla ka lähterakkude allikas, mis aitavad otseselt kaasa regeneratsioonile. See närvide kahekordne funktsioon asetab need regeneratsiooni ajal toimuvate rakuliste ja molekulaarsete interaktsioonide korraldajatena keskset rolli ning nagu me järgmises osas kirjeldame, on närvide rolli ja toimemehhanismi vahel tugevad sarnasused regeneratsioonis ja vähis. (Joonis 1).

3|NÄRVIDE ROLL VÄHIS

3.1|Närvide tähtsus vähis

Varasemad uuringud on osutanud neurotroofsete kasvufaktorite, nagu NGF24 ja teiste neurotrofiinide 25 ekspressioonile ja kaasamisele, samuti neurotransmitterite signaalimisele26 kasvaja kasvus. Perineuraalne invasioon (vähirakkude invasioon närvidesse) on olnud teada juba mitu aastat,27 kuid närvide rolli tuumorigeneesis tunnistati alles hiljuti. Vähikogukond ignoreeris närvisõltuvust regeneratsioonis, hoolimata juba 1950. aastatel tehtud demonstratsioonidest, mille kohaselt võib denervatsioon põhjustada kasvaja kasvu aeglustumist või isegi peatamist emakakaelavähi,28 feokromotsütoomi29 ja hiire siirdatud kasvajate korral.30 Vähiuuringud närvide rolli kohta aga kiirenesid 2013. aastal, kui teatati denervatsiooni mõjust eesnäärmevähi tekkele.31 Autorid leidsid, et sümpaatiliste (adrenergiliste) ja parasümpaatiliste (kolinergiliste) närvide denervatsioon vähendas nii kasvaja progresseerumist kui ka teket. metastaasid hiirel. Beeta-adrenergiline ja kolinergiline signaaliülekanne kasvajarakkudes, mis arvatavasti aktiveeriti noradrenaliini ja atsetüülkoliini vabanemisega vastavalt sümpaatilistest ja parasümpaatilistest närvidest, põhjustas beeta-adrenergiliste ja kolinergiliste retseptorite stimuleerimise ning viis lõpuks eesnäärme kasvaja kasvu ja levikuni. Eraldi uuringus näidati, et sümpaatilised närvid indutseerivad angiometaboolset lülitust noradrenaliini vabanemise kaudu, mille tulemuseks on eesnäärmekasvajate vaskularisatsioon, soodustades seega kasvaja üldist kasvu ja levikut.32

Huvitav on see, et see närvisõltuvus eesnäärmevähi korral selgitas kaua täheldatud tõsiasja, et seljaaju vigastustega meestel oli eesnäärmevähi esinemissagedus väiksem,33 kuna seljaaju vigastus kutsub esile funktsionaalse denervatsiooni ja nüüd tunnistatakse närvisignaali edastamise otsustavat tähtsust eesnäärmevähi korral. .34 Sümpaatiliste ja parasümpaatiliste närvide infiltratsiooni vältimist eesnäärmes või nende vastavate signaaliradade sihtimist hinnatakse nüüd kliinilistes uuringutes beetablokaatoritega (beeta-adrenergiliste retseptorite antagonistidega).34 Olemasolevad epidemioloogilised uuringud on näidanud, et beetablokaatorid võivad vähendada suremust eesnäärmevähki.35 Huvitaval kombel ulatuvad närvide rolli kliinilised tagajärjed vähktõve ravist kaugemale, sest närve saab kasutada ka eluohtlike eesnäärmevähi (mis nõuavad agressiivset terapeutilist sekkumist) tuvastamiseks. eesnäärmevähk (mis nõuavad ainult aktiivset jälgimist). Närviinfiltratsioon on kõrge riskiga eesnäärmevähi korral tõepoolest kõrgem võrreldes madala riskiga eesnäärmevähiga31 ja hiljuti on näidatud, et närviinfiltratsiooniga seotud perineuraalne invasioon on eesnäärmevähi metastaatilise progresseerumise sõltumatu ennustaja.36

Lisaks, kuna eesnäärme närvitüvesid saab jälgida magnetresonantstomograafia (MRI) abil, võib MRI abil määratud närvitihedus olla mitteinvasiivne viis agressiivse eesnäärmevähi tuvastamiseks diagnoosimise ajal. kaasamist võib kasutada vähiprognoosi kindlaksmääramiseks, patsiendi tulemuste ennustamiseks ja neuronite signaalimise ennetamiseks või sekkumiseks. Nagu allpool kirjeldatud, on tõenäoline, et neid leide ja eesnäärmevähi kliinilisi tagajärgi saab laiendada ka teistele, kui mitte kõigile, inimese kasvajatele.

Pärast eesnäärmevähki teatati maovähi korral närvide stimuleerivast mõjust tuumorigeneesile. Maovähi puhul osutus kirurgilise ja keemilise denervatsiooni põhjal tuumori initsiatsiooniks ja progresseerumiseks vajalik vagaalnärv.38 Denervatsioonikatsed, samuti inhibiitorite või molekulaarse sihtimise kasutamine kolinergilise signaaliülekande vastu näitasid parasümpaatiliste närvide rolli maovähi soodustamine.38,39 Huvitaval kombel on demonstreeritud edasisuunalist ahelat, mille käigus mao kasvajarakud toodavad ja vabastavad NGF-i, et soodustada kasvaja innervatsiooni ning vastutasuks aktiveerib kolinergiline signaalimine maovähi tüvirakkude proliferatsiooni ja levikut Yap- ja Wnt-vahendatud rajad.39

Naha basaalrakulise kartsinoomi korral pärsib sensoorsete närvide kirurgiline eemaldamine juuksefolliikulisse kasvaja moodustumist ja sensoorsed närvid stimuleerivad tüvirakkude proliferatsiooni mehhanismi kaudu, mis hõlmab närvist pärineva siili signaaliülekande aktiveerimist.40 Oluline on see, et see näitas, et närvid vähi korral ei piirdu ainult autonoomsete närvidega (sümpaatilised ja parasümpaatilised), vaid kaasatud on ka sensoorsed närvid.

Pankreasevähi areng näib olevat tasakaalustatud neuraalse mõju all, kus sensoorsed41,42 ja sümpaatilised närvid43 stimuleerivad pankrease vähirakkude kasvu vastavalt neurokiniiniretseptori ja beeta-adrenergilise signaaliülekande kaudu, samas kui parasümpaatilised närvid pärsivad kolinergilise signaalimise kaudu vähi kasvu.44 Südame aktiivsuse regulatsioonis on sümpaatiliste ja parasümpaatiliste närvide positiivne ja negatiivne regulatsiooni tüüp hästi välja kujunenud45 ja sama neuraalsete mõjude vastandamise põhimõte võib olla rakendatav ka vähi progresseerumisel. Pange tähele, et kõhunäärmevähi korral suureneb nii närvitihedus kui ka närvi suurus ja need muutused võivad pakkuda huvi prognostiliste biomarkeritena.46

Rinnavähi puhul on mängus ka sümpaatilise ja parasümpaatilise innervatsiooni erinev mõju. Kasutades hiirtel geenimanipulatsiooni, kiirenes rinnavähi kasv ja progresseerumine pärast rinnavähi sümpaatiliste närvide stimuleerimist, kuid vähenes pärast parasümpaatiliste närvide stimuleerimist.47 Halbade kliiniliste tulemustega seotud kasvajate korral suurenes ka sümpaatiliste närvide tihedus ja vähenes parasümpaatiliste närvide tihedus. ja on korrelatsioonis immuunsüsteemi kontrollpunkti molekulide kõrgema ekspressiooniga.47 Need andmed näitavad, et sarnaselt pankreasevähiga võib erinevatel närvitüüpidel olla erinev ja võib-olla ka vastupidine mõju rinnakasvaja arengule; kas see kehtib ka muude vähitüüpide kohta, tuleb selgitada

Kuigi ajuvähk esineb kesknärvisüsteemis, on näidatud neuronite mõju ajuvähi arengule. On näidatud, et neuronaalsed rakud soodustavad glioomide kasvu sünaptilise valgu neuroligiini -3 (NLGN3) vabanemise kaudu, mis stimuleerib glioomirakkude proliferatsiooni PI3K-mTOR signaaliraja kaudu.48

NLGN3 vabanemist stimuleerib neuraalne aktiivsus48 ja seda saab kasutada loommudelites, et vähendada glioomirakkude arengut.49 Teiste valkude, nagu pleiotropiini vabanemine närvirakkudest, võib soodustada glioomirakkude invasiooni50 ja vastutasuks võivad glioomirakud samuti mõjutada. neuronite aktiivsus.51 Üks mehhanism, mis seob ajuvähki ja sünaptilist signaaliülekannet, sõltub juhi mutatsioonide olemasolust PI3K geenis, mis loob olulise seose vähi genoomse ebastabiilsuse ja neuraalsete signaalide aktiveerimise vahel.52 Need ajuvähi uuringud laienevad. demonstratsioon, et neuronaalsed rakud ja makromolekulid on vähktõve puhul olulised ja võivad olla suunatud tulevases ravis.

3.2|Aju kui kasvaja eellasrakkude võimalik allikas

Hiljutine uuring näitas, et mõned neuraalsed eellasrakud, mis on toodetud subventrikulaarses tsoonis – aju neurogeenses piirkonnas – võivad läbida hematoentsefaalbarjääri ja väljuda vereringesse.53 Need rakud võivad seejärel infiltreeruda ja asuda eesnäärmekasvajas, kus nad asuvad. genereerivad uusi adrenergilisi neuroneid, mis aitavad kaasa eesnäärmevähi kasvu ja leviku stimuleerimisele.53 See uus paradigma, mille kohaselt aju on kasvaja progresseerumisel osalevate eellasrakkude allikas, sarnaneb hiljutistele avastustele regeneratsiooni vallas, mis osutab perifeersele närvisüsteemile. närvid mesenhümaalsete tüvi- ja eellasrakkude allikana, mis osalevad regeneratsiooni väljakasvus.23

3,3|Närvide roll vähi immuunsuses ja põletikus

Arvatakse, et närvide ja immuunrakkude vaheline ristkõne on seotud vähi immuunsuse ja põletikuga. Neuroimmuunsed interaktsioonid närvisüsteemist immuunsüsteemini ja vastupidi on hästi välja kujunenud54 ja nende mõju vähi progresseerumisele on läbi vaadatud.55 Immuunrakkude loomiseks ei ole vaja mitte ainult erinevaid neurosignaale, eriti adrenergiliste signaalide edastamist. luuüdi,56 aga ka immuunrakkude infiltratsiooni ja aktiveerimist TME-s võib ajendada adrenergiline signaalimine ja see võib aidata kaasa metastaaside tekkele.26 Innervatsiooni ja põletiku koostoimet illustreerib ka asjaolu, et vaguse närv moduleerib mälu T-rakke, mille tulemuseks on müeloidist pärinevate supressorrakkude kasvu pärssimine põrnas ja vähi progresseerumise soodustamine tsütotoksiliste T-rakkude supressiooni kaudu.57 Vähi neuroimmuunsete interaktsioonide osas tundub koos, et ainult jäämäe tipp on olnud seni uuritud ja lähiaastatel peaks see uurimisvaldkond märkimisväärselt laienema.

Üldiselt on närvide roll vähis ja sellest tulenevad terapeutilised tagajärjed esile kerkimas ning närvide regeneratsiooni ja vähi regulatiivse mõju vahel on silmatorkavad sarnasused (joonis 1). Tuleb märkida, et närvide rollis regeneratsioonis võrreldes vähiga on ka erinevusi, kuna regeneratsioonis ei ole kunagi kirjeldatud tasakaalu stimuleerivate ja pärssivate neuraalsete mõjude vahel. Seda, kas närvide topeltrolli regeneratsioonis ei ole kirjeldatud, kuna neid pole olemas või kuna see on seni tähelepanuta jäetud, tuleb veel selgitada. Igal juhul on regeneratsiooni närvisõltuvuse mõistet nüüd laiendatud ka vähile ja lisaks ülalkirjeldatud vähivormidele on TME innervatsioonist teatatud üha suurema hulga pahaloomuliste kasvajate puhul, nagu kilpnäärmes (58) ja söögitorus (59). vähk.

4|NÄRVIDE ROLL PÕLETIKUS JA IMmuunsuses

4.1|Neuroimmunoloogia

Neuroimmunoloogia on keskendunud peamiselt kesknärvisüsteemile ja sellega seotud neuropõletikulistele häiretele, nagu hulgiskleroos, samuti neuroimmuunsete interaktsioonide rollile neurodegeneratiivsete ja neuropsühhiaatriliste haiguste korral.58 Neuroimmuunsete interaktsioonide mõju kesknärvisüsteemis võib olla nii kahjulik mõju kui ka roll normaalses aju arengus ja traumast taastumine. Sclerosis multiplex on klassikaline näide ebanormaalse immuunaktivatsiooni kahjulikest mõjudest, mille puhul T-lümfotsüüdid ja teised põletikumediaatorid ründavad kesknärvisüsteemi müeliinkesta.59 Neuroimmuunsed interaktsioonid kesknärvisüsteemis laienevad mikrogliiale ja komplemendisüsteemile, millel on roll neurodegeneratiivsete häirete korral. , sealhulgas Alzheimeri tõbi.60 Viimasel ajal on esiplaanile tõusnud PNS-iga seotud neuroimmuunsete interaktsioonide uurimine.61

4.2|Ristvestlus perifeersete neuronite ja immuunrakkude vahel

Vastupidiselt onkoloogiale on seedetrakti (GI) uuringud juba pikka aega tunnistanud neuronite, sealhulgas enteraalse närvisüsteemi (ENS) rolli valitud gastroenteroloogilistes haigustes, nagu põletikuline soolehaigus (IBD), ning see on illustreeriv. perifeerse neuroimmunoloogiaga seotud üldpõhimõtted.4 Seedetrakti iseloomustab tihe, keeruline närvide ja neuronite võrgustik, mis koordineerivad soolestiku füsioloogilisi funktsioone.62 Lisaks on seedetraktis palju erinevaid immuunrakke, mis suhtlevad närvide ja neuronitega. . Neuroimmuunne ristkõne soolestikus on kriitilise tähtsusega normaalse füsioloogia ja homöostaasi säilitamiseks, samuti on see seotud mitmesuguste soolestiku häiretega, sealhulgas infektsioonide, toiduallergia ja IBD-ga.63

Soolestikus on ENS-i neuronid ja neuriidid takerdunud ja suhtlevad immuunrakkudega, sealhulgas makrofaagidega. Üks soolestiku füsioloogia eeldus on see, et nii immuunrakud kui ka neuronid tajuvad ohtu ja suhtlevad omavahel. PNS ja immuunsüsteem toimivad ohtlike patogeenide, mürgiste ainete ja muude stiimulite valvurina. Joonis 2 illustreerib lihtsat, pragmaatilist vaadet homöostaasile ja häiritud bioloogiale. Joonisel 2A on kujutatud homöostaatilist soolestikku, millel on neuronite ja immuunrakkude vaheline tolerogeenne side. Tolerogeenset olekut tähistame märgetega I0 või N0. Kui neuronid ja/või immuunrakud saavad põletikulise stiimuli, muunduvad nad põletikuliseks olekuks, mida me kujutame kui I1 või N1. Kui põletikuline stiimul on lühike või ebaoluline, võivad neuronid ja immuunrakud naasta algtasemele ja homöostaasile. Kuid muidu algab esialgne ümberkujundamine ja haiguse algus.

Haiguse progresseerumisel on immuunrakkudel suur roll põletiku ja haiguse progresseerumise soodustamisel ning nad võivad värvata haigusseisundisse täiendavaid neuroneid, nagu on näidatud joonisel 2B. Kui haigus areneb edasi ja seda võidakse ravida näiteks anti-TNF ainetega, viiakse immuunrakud tagasi I0 olekusse, kuid kui enteraalse neuroni aberratsioon ei lahene, võivad neuronid tuua immuunrakud. tagasi aktiveeritud olekusse I1, nagu on näidatud joonisel 2C. Neuraalsete põletikuvastaste radade aktiveerimisel võib olla potentsiaali ravida IBD-d, mis ei allu teistele, peamiselt immuunravidele.

ENS-i neuronite hulka, mis mõjutavad soolestiku immuunrakke, kuuluvad sisemised primaarsed aferentsed neuronid, limaskestale projitseerivad vasoaktiivsed soolepeptiidneuronid ja väliste lihaskihtide makrofaage mõjutavad kolinergilised neuronid. rajad, sealhulgas kolinergilised, mõjutavad põletikuvastase potentsiaaliga immuunrakke.61 Atsetüülkoliin on oluline neurotransmitter suhtlemisel väliste/sisemiste neuronite ja ENS-i vahel immuunrakkudega. Muskariinsed GPCR-id ja nikotiini ligandiga seotud ioonikanalid ekspresseeruvad neuronite ja immuunrakkude alamhulkades erinevatel mustritel, võimaldades spetsiifilist signaaliülekannet. Seda ekspresseeritakse mitmel neuronitüübil ja eriti perifeersetes närvides, sealhulgas ENS-is. Mitmed prekliinilised uuringud on kinnitanud alfa-7 nikotiini atsetüülkoliini retseptori vahendatud põletikuvastase toime terapeutilist potentsiaali põletikueelsete tsütokiinide moduleerimise kaudu.64 Üksi või kombinatsioonis võib neuropeptiidi ja/või neurotransmitteri modulatsioon taastada neuroimmuunse homöostaasi, millel on potentsiaalselt põletikuvastane kasu IBD korral. .

Väljaspool GI-süsteemi on neuroimmuunsel ristkõnel laiaulatuslik roll tolerogeense seisundi säilitamisel, samuti on see paljude haiguste tegur. PNS-i ja immuunsüsteemi roll ohtlike signaalide valvurina on tavaline barjäärkudede, sealhulgas naha puhul, mis on täis immuunrakke, notsitseptoreid ja sensoorseid neuroneid, mis aitavad tuvastada mitmesuguseid ohuhoiatusi. Kaasasündinud lümfoidrakud ja PNS suhtlevad ning määravad kindlaks residendist immuunrakkude, sealhulgas makrofaagide ja fibroblastide seisundi.65 Tegelikult näivad neuroimmuunsed vastasmõjud mängivat olulist rolli psoriaasi, kroonilise põletikulise nahahaiguse, sealhulgas notsitseptiivsete neuronite düsfunktsiooni korral.66 Neuroimmuunsed koostoimed haiguste korral ei piirdu ainult naha ja GI-süsteemiga. Näiteks mängib PNS olulist rolli endometrioosi, kroonilise kurnava seisundi, patofüsioloogias.67 Endometriootilisi kahjustusi ümbritsevad ja innerveerivad sensoorsed närvid mitte ainult ei põhjusta endometrioosiga seotud kroonilist ja kurnavat valu, vaid aitavad kaasa ka kasvu soodustavale fenotüübile. eritavad neurotroofseid tegureid ja suhtlevad ümbritsevate immuunrakkudega.

5|KOKKUVÕTE: ERGING KLIINILINE TÕLGE

Närvisüsteemi roll tervises ja haigustes laieneb ning inimeste haiguste neuroteaduse arenev uurimine avab biomeditsiinis uue piiri. Alates taastumisest kuni vähi, immuunsuse ja muuni – parem arusaamine rollist, mida mängib närvisüsteem rakkude ja kudede kasvu ja diferentseerumise orkestrijuhina, peaks piiritlema uued võimalused inimeste tervise ja haiguste juhtimiseks.

Vähi neuroteaduse terapeutiline translatsioon on juba esile kerkimas koos adrenergiliste ja kolinergiliste neuronite signaalide suunamisega TME-s, mis on osutunud tõhusaks kasvaja progresseerumise vähendamisel in vivo, 31, 38, 43, 44, kuid olemasolevaid eksperimentaalseid ja kliinilisi tõendeid tuleb nüüd testitud kliinilistes uuringutes. Mõned kliinilised uuringud on juba lõpule viidud ja käimas on rohkem beetablokaatorite kasutamist vähi adrenergiliste signaalide suunamiseks.

Rinnavähi korral vähendasid -blokaatorid II faasi randomiseeritud uuringus68 metastaaside biomarkereid ja inhibeerisid vähi progresseerumist, vähendades patsientide suremust.69 Samuti tuleb märkida, et selles staadiumis on vähi neurosignalisatsioonitegevused enamasti adrenergilised ja kolinergilised, kuid teiste neurosignalisatsiooniradade võimalikku rolli ei tohiks alahinnata. Näiteks on dopamiiniretseptor D2 korrelatsioonis maovähi prognoosiga70 ja dopamiini D2 retseptori agonistide ümberpaigutamine võib tõhustada keemiaravi ja ravida luu metastaatilisi kasvajaid71; seetõttu on dopamiin ja selle signaalimine ka vähi puhul kehtivad sihtmärgid. Lisaks neuronite signaaliülekande kahjustamisele on veel üks paljutõotav lähenemisviis neurotroofsete kasvufaktorite sihtimine, et vältida kasvaja innervatsiooni.72 On näidatud, et NGF24 ja teiste neurotroofsete kasvufaktorite25 vastased antikehad või nende türosiinkinaasi retseptorite Trk39, 43, 44 farmakoloogilised inhibiitorid inhibeerivad. kasvaja progresseerumist ning antineurotroofsete kasvufaktorite strateegiate mõju laieneb ka vähist põhjustatud valu pärssimisele.73 Valu on onkoloogias tõsine probleem ning perspektiiv on suunatud samaaegselt vähi progresseerumisele ja vähivalule, suunates neurotroofseid kasvufaktoreid ja nende signalisatsiooniteed on eriti atraktiivsed.

Lisaks ravile on vähi neuroteaduse teine ​​paljutõotav valdkond kasvaja prognoos. Kasvaja tulemuse kindlakstegemine diagnoosimise ajal on järjest olulisem ravi valikul ja patsiendi segmenteerimisel ning kuna närviinfiltratsioon TME-s on seotud kasvaja agressiivsusega31,46,74,75, võib närvitiheduse hindamine muutuda osaks rutiinsed kliinilised patoloogilised analüüsid onkoloogias, samuti üha suurem kasu pildistamise kaudu, eriti eesnäärmevähi puhul.37 Samamoodi on neurotroofsed kasvufaktorid ja nende retseptorid inimese kasvajates üleekspresseeritud76-79 ning need võivad olla väärtuslikud ka vähi kliinilises patoloogias. . Tuleb märkida, et neurotroofsete kasvufaktorite ekspressioon on seotud koerte vähi prognoosiga ja seetõttu võib neurotroofsete kasvufaktorite kvantifitseerimise väärtus kliinilises patoloogias kehtida ka veterinaar-onkoloogias.80

Kokkuvõtteks võib öelda, et vähi neuroteaduse ja vabastava bioloogia valdkonnas praegu esile kerkiv kliiniline tõlge sillutab tõenäoliselt teed immuunsuse, põletiku, vähi ja regeneratiivse meditsiini edasistele kliinilistele arengutele. Lisaks on närvisüsteem, eriti aju, tunnetuse, emotsioonide ja sotsiaalsete interaktsioonide integratsioonikeskus. Füüsilise tervisega seotud psühholoogiliste mehhanismide dešifreerimist on juba alustatud81 ja võib eeldada, et neuroteaduse hiljutised arengud, mida siin kirjeldasime, võivad samuti aidata paremini mõista neurofüsioloogiliste, kognitiivsete ja sotsiaalsete sisendite panust. inimeste tervises ja haigustes.

TUNNUSTUS

Tunnustame tänulikult jõulisi arutelusid Grazia Piizziga, mis viisid joonisel 2 näidatud kontseptsioonideni.

HUVIDE KONFLIKT

Pearl S. Huang ja John A. Wagner on ettevõtte Cygnal Therapeutics töötajad ning neil võivad olla aktsiad ja/või aktsiaoptsioonid. Hubert Hondermarck on Cygnal Therapeuticsi teadusliku nõuandekogu liige.

AUTORI KAASAJAD

Kõik autorid tegid paberi koostamisel koostööd ning pakkusid sisulisi muudatusi ja lõpliku versiooni heakskiitmist.

VIITED

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Kasvaja neurobioloogia ja närvide sõda vähi korral. Cancer Discov. 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ jt. Vähktõve neuroteaduse areneva valdkonna tegevuskava. Kamber. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Vähi neuraalne regulatsioon. Ann Rev Cancer Biol. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Targeting enteric neurons and plexitis for management of inflammator bowel disease. Curr Drug Targets. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Endometrioosi valud. Teadus. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. Veesalamandri liikmete paljunemisprotsessi kohta. QJ Sci Literature Arts. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Närvisõltuvus: regeneratsioonist vähini. Vähirakk. 2017;31(3):342-354.

8. Goss RJ. Regeneratsiooni põhimõtted. Akadeemiline Kirjastus; 1969. aasta.

9. Geraudie J, Singer M. Piisava närvivarustuse vajadus amputeeritud rinnauime regenereerimiseks teleost Funduluses. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M jt. Denervatsioon kahjustab amputeeritud sebrakala uimede taastumist. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M jt. Närvid reguleerivad kardiomüotsüütide proliferatsiooni ja südame regeneratsiooni. Dev Cell. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E jt. Klonaalne analüüs näitab närvist sõltuvaid ja sõltumatuid rolle imetajate tagajäsemete kudede säilitamisel ja regenereerimisel. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q jt. Wnt-i aktiveerimine küüneepiteelis seob küünte kasvu sõrmede taastumisega. Loodus. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y jt. Makrofaagidest pärinevad tegurid stimuleerivad nägemisnärvi taastumist. J Neurosci. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Makrofaagid on vajalikud täiskasvanud salamandri jäsemete regenereerimiseks. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferriin on vajalik ja piisav neuraalseks mõjuks kasvule kahepaiksete jäsemete regeneratsiooni blastemas. Arendaja kasvu erinevus. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Närviekstraktid ja aine P aktiveerivad fosfatidüülinositooli signaaliülekanderaja ja mitogeneesi vesikonna esijäsemete regenereerimisel. Dev Biol. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF ja BMP, mis on saadud seljajuure ganglionidest, reguleerivad blasteemi esilekutsumist jäsemete regenereerimisel Ambystoma mexicanum'is. Dev Biol. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ et al. Imetajate sõrmeotsa regenereerimiseks on vaja dediferentseeritud Schwanni raku prekursoreid, mis sekreteerivad parakriinseid tegureid. Raku tüvirakk. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Täiskasvanud selgroogse jäsemete regenereerimise närvisõltuvuse molekulaarne alus. Teadus. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP jt. Sekreteeritud vesikonna eesmise gradiendi valgu toimemehhanism. PLoS One. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY jt. Histooni deatsetülaaside närvide vahendatud ekspressioon reguleerib jäsemete regeneratsiooni aksolotlides. Dev Biol. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW jt. Täiskasvanute närvide mesenhümaalsed prekursorrakud aitavad kaasa imetajate kudede paranemisele ja regenereerimisele. Raku tüvirakk. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P jt. Närvikasvufaktor on rinnavähi potentsiaalne terapeutiline sihtmärk. Cancer Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S jt. Ajust pärinev neurotroofne faktor ja neurotrofiin-4/5 ekspresseeruvad rinnavähis ja neid saab kasutada kasvajarakkude ellujäämise pärssimiseks. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF jt. Sümpaatiline närvisüsteem kutsub esile metastaatilise ülemineku primaarse rinnavähi korral. Can Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Perineuraalne invasioon vähis: kirjanduse ülevaade. Vähk. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com