Neerude ja põrna toonimise meetodi efektiivsus ja mehhanism kolorektaalse vähi adjuvantkemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooni ennetamisel ja ravil

Müelosupressioonkeemiaravist põhjustatud probleem on probleem, mida ei saa ignoreeridavähiravi. Hiina meditsiini (CM) on kasutatud müelosupressiooni ennetamiseks ja raviksadjuvantne keemiaravipatsientidel, kellel onkolorektaalne vähk(CRC) aastaid. Kliinilised uuringud on kavandatud selleks, et hinnata CM-i efektiivsust kemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooni (CIM) korral CRC-ga patsientidel. Siiskikvaliteetseid tõendeidon kliinilises praktikas otsuste tegemiseks vajalik ja CM-i aluseks olev mehhanism jääb ebaselgeks. Seega viidi läbi süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs, et saada kvaliteetseid tõendeid CM-i efektiivsuse kohta luuüdi supressioonile, mida põhjustab.adjuvantne keemiaraviCRC patsientidel. Teiseks, CRC patsientide soolestiku mikrobioota, kellel on diagnoositud II staadium (kõrge risk) / III staadium, kes saavad adjuvantset keemiaravi ning kvalifitseeriti põrna- janeerupuudulikkusuuriti. Lõpuks proovisime uurida Qitu Erzhi Decoctioni (QED) mehhanismi, mida professor Yufei Yang on kasutanud CIM-i ennetamiseks CRC-ga patsientidel, tuginedes võrgufarmakoloogiale ja eksperimentidele.

UUS ROHT RAVIKSNEEREDE PUUDUS

1. osa Suukaudse hiina meditsiini tõhusus adjuvantkemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooni korral CRC-ga patsientidel: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs

Eesmärk: hinnata suukaudse CM-i efektiivsust adjuvantkemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooni ennetamisel ja ravis CRC-ga patsientidel.

Meetodid: 8 elektroonilist andmebaasi otsiti alates nende loomisest kuni 20. jaanuarini 2021. Sõelumise ja andmete eraldamise viisid läbi kaks retsensendit sõltumatult. Kaks uurijat hindasid kvalifitseeritud teadlaste metoodilist kvaliteeti, kasutades riskide kõrvalekalde (ROB) tööriista. Metaanalüüsiks kasutati RevMan 5.3.

Tulemused: Uuringusse kaasati kokku 37 dokumenti, mis kõik olid randomiseeritud kontrollitud uuringud (RCT), milles osales kokku 2705 katsealust. Metaanalüüsi tulemused näitavad, et suukaudne CM vähendas oluliselt leukopeenia esinemissagedust (RR=0.67, 95%CI[0.61,0.75], P<0.00001), hemoglobin         reduction         (RR=0.75,95%CI[0.63, 0.89], P<0.0009), thrombocytopenia                  (RR=0.71,95%CI[0.60,0.82], P<0.0001), neutropenia(RR=0.60,95%CI[0.46,0.79], P=0.0003), grade       3/4        leukopenia(RR= 

{{0}}.36,95%CI[0.21,0.64],P=0.04), 3. klass /4 hemoglobiinisisalduse langus (RR=0.36,95% CI[0.13, 0.95], P=0.04) ja aste 3/4 neutropeenia (RR=0,38,95%CI[0,16,0,89], P=0,03), mis on põhjustatud adjuvantsest keemiaravist CRC-ga patsientidel. Siiski ei saa suukaudne CM vähendada erütropeenia esinemissagedust , 3./4. astme trombotsütopeenia või 3./4. astme erütropeenia. Lisaks tundub, et suukaudne CM ei aita valgeliblede (WBC), punaste vereliblede (RBC), trombotsüütide (PLT) ega hemoglobiini (HGB) suurendamisel.

Järeldused: Suukaudne CM võib olla efektiivne leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia, neutropeenia, 3./4. astme leukopeenia, 3/4. astme hemoglobiinisisalduse languse ja 3./4. astme neutropeenia esinemissageduse vähendamisel, mis on põhjustatud adjuvantkemoteraapiast CRC patsientidel. Võib kaaluda suukaudse CM soovitamist adjuvantkemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooni ennetamiseks ja raviks kolorektaalse vähiga patsientidel.

2. osa Uuring soolestiku mikrobiota omaduste kohta patsientidel, kellel on II staadium (kõrge risk)/II käärsoolevähk ja kes saavad adjuvantkemoteraapiat ning kellel on diagnoositud põrna ja neerusündroomi Yangi puudulikkus, põhineb Hiina meditsiinil

Eesmärk: uurida soolestiku mikrobiota omadusi käärsoolevähiga patsientidel, kes saavad adjuvantset keemiaravi ja kellel on diagnoositud põrna ja neeru sündroomi Yangi puudulikkus (D-rühm) või mitte (N-rühm).

Meetodid: Katsealused Hiina Meditsiiniteaduste Akadeemia Xiyuani haiglast, Jiangsu provintsi Hiina Meditsiinihaiglast ja nii edasi värvati ning jagati kahte rühma vastavalt CM-sündroomi eristamisele. Kvalifitseeritud patsientide väljaheiteproovid koguti ja analüüsiti 16s rDNA suure läbilaskevõimega sekveneerimistehnoloogia abil.

Tulemused: kvalifitseeriti 32 patsienti, vastavalt 11 ja 21 D-rühma ja N-rühma. Nende kahe rühma vahel ei olnud statistilist erinevust soo, vanuse ega vähi esmase asukoha osas. Nende kahe rühma vahel ei olnud statistilist erinevust kogukonna rikkuse, mitmekesisuse ega ühtluse osas. Firmicutes ja Bacteroidetes suhe (FBR) D-rühmas oli madalam kui N-rühmas, kuigi nii Firmicutes kui ka Bacteroidetes on kahe rühma domineerivad populatsioonid. Enterobacteriaceae suurenes D-rühmas, samas kui sutterellaceae suurenes N-rühmas. Lisaks suurenesid nii Clostridia kui ka Flavobacteriales D-rühmas

Statistiline erinevus

Järeldused: Põrna- ja neerusündroomi Yangi puudulikkuse ja muu TCM-i sündroomi vahel käärsoolevähiga patsientidel ja adjuvantset keemiaravi saavatel patsientidel ei olnud erinevust kogukonna rikkuse, mitmekesisuse või ühtluse osas. FBR võib kahe TCM-i sündroomi vahel erineda. Sutterellaceae suurenes N-rühmas, samas kui Enterobacteriaceae, clostridia ja Flavobacteriales suurenes D-rühmas.

3. osa Uuring QED molekulaarse mehhanismi kohta keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni ravis võrgufarmakoloogia põhjal

Eesmärk: uurida QED-i molekulaarset mehhanismi CIM-i ravis.

Meetodid: (1) QED peamisi koostisosi otsiti traditsioonilise hiina meditsiini süsteemide farmakoloogia andmebaasist ja analüüsiplatvormist (TCMSP) ja traditsioonilise hiina meditsiini entsüklopeediast (ETCM). (2) Laadige sihtmärkide saamiseks üles potentsiaalsed tõhusad koostisosad rakendusse Swiss Target Prediction. (3) Haigustega seotud sihtmärgid saadi päringute tegemisel TTD andmebaasist, geenikaardi andmebaasist, Drugbank Online'ist ja OMIM andmebaasist. (4) CIM-i haigusega seotud sihtmärkide ja QED potentsiaalsete sihtmärkide ristumiskoha leidmiseks kasutati Wayne'i analüüsi. Valgu-valgu interaktsioonivõrk (PPI) viidi läbi stringide andmebaasis. (5) Peamiste sihtvalkude Kyoto geeni ja genoomi entsüklopeedia (KEGG) geeniontoloogia (GO) analüüs ja rikastamisraja analüüs viidi läbi Metascape andmeplatvormi kaudu. Esitati nii GO kui ka KEGG analüüsi tulemused.

Tulemused: Hedysarum Multijugum Maximi (Huang qi), Angelicae Sinensis Radix (Dang GUI), Ecliptae Herba (Mo han lian), Fructus Ligustri Lucidi (Fructus Ligustri Lucidi) potentsiaalsete toimeainetena olid tulemused Nv zhen zi), Cuscutae Semen (Tu si zi) ja Fructus Psoraleae (Bu gu zhi). Kokku

575 sihtmärki määratleti QED peamiste sihtmärkidena. 3205 CIM-i haigusega seotud sihtmärki saadi nelja andmebaasi abil. 347 QED sihtmärki võib avaldada CIM-ile terapeutilist toimet. PPI võrgukaardi analüüs näitas, et sellesse protsessi võib kaasata palju sihtmärke, nagu PIK3CA, PIK3R1, MAPK1, SRC, MAPK3, AKT1, STAT3.GO analüüs ja KEGG rikastamise raja analüüs näitas, et QED võib CIM-i ennetada ja/või ravida. raku vananemine, PI3K-Akt signaalirada ja NF-kB signaalimine

rada.

Järeldused: QED võib CIM-i ennetamiseks ja/või raviks mõjutada PI3K-Akt signaalirada, raku vananemist ja/või NF-kB signaaliülekande rada.

4. osa 5-Fu/5-Fu pluss L-OHP keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni mudeli loomine ja võrdlemine BALB/c hiirtel

Eesmärk: luua CIM-mudel BALB-s/hiirtes, kasutades 5-Fu pluss L-OHP-d, ja võrrelda uut mudelit juba olemasoleva mudeliga, mis kasutas ainult 5-Fu-d.

Meetodid: 100 isast BALB/c hiirt jagati juhuslikult 5 rühma: 5-Fu (suure annusega) (MH) rühm (n=20), 5-Fu (madala annusega) (ML)rühm (n=20),5-Fu+L-OHP

(suure annusega)(DH)rühm (n=20),5-Fu+L-OHP (madala annusega)(DL)rühm(n=20)ja kontrollrühm(n) =20)ja müelosupressioon kutsuti esile, kasutades {{10}}Fu 180 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg,5-Fu 150 mg/kg plus L -OHP 7,2 mg/kg, 5-Fu 112,5 mg/kg pluss L-OHP 5,4 mg/kg ja 0,9% naatriumkloriidi lahus vastavalt intraperitoneaalse süstina. Mõõdeti üldine seisund, kaal, WBC, RBC, PLT ja HGB perifeerses veres. Luuüdi tuumaga rakke (BMNC-sid) testiti d6 ja d13 pärast hiirte surmamist.

Tulemused: (1) Suremus: MH-rühmas ja DH-rühmas suri 4 ja 6 hiirt vastavalt 7. päevast 13. päevani. (2) Kaal: võrreldes kontrollrühmaga vähenes mudelrühmade hiirte kaal, eriti nii DH- kui ka DL-rühmas, ja seejärel kaal suurenes. (3) Võrreldes kontrollrühmaga vähenesid nii WBC kui ka PLT neljas mudelirühmas d6 (P)<0.01).WBC of mice in the M-H group recovered to a level close to the control group(P>0.05), while the WBC of mice in the ML group, D-H group, and D-L group surpassed both the baseline and control group on d13, though the difference was not statistically significant(P>0.05). Hiirte PLT suurenes neljas mudelrühmas märkimisväärselt ja oli kõrgem nii algtasemest kui ka kontrollrühmast (P<0.01). The experiment witnessed a sustained downward trend of RBC and HGB in the four model groups during the whole process. (4)Compared to the control group, BMNCs of mice in the four model groups decreased significantly(P< 0.01)on d6. There was an escalating trend of BMNCs on d13 compared to d6, though lower than the BMNCs in the control group(P<0.01).BMNCs of mice in the D-L group were more than those in the M-L group and D-H group(P<0.01).10vwW.

Järeldused: (1) Kõik neli režiimi võivad indutseerida BALB/c hiirtel müelosupressiooni. (2) Suremus MH-rühmas ja DH-rühmas oli vastavalt üle 30% ja 50%, mis viitas üleannustamisele kahes rühmas. (3) Müelosupressiooni, kehakaalu ja suremuse osas ei olnud ML-rühma ja DL-rühma vahel erinevusi.

5. osa Eksperimentaalne uuring QED mõju ja mehhanismi kohta keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni ravis

Eesmärk: hinnata QED tõhusust 5-Fu põhjustatud müelosupressioonile ja uurida mehhanismi.

Meetodid: 120 isast BALB/c hiirt jagati juhuslikult 6 rühma, igas rühmas oli 20 hiirt: kontrollrühm (C rühm), mudelrühm (M rühm), G-CSF rühm (G rühm), QED (QED-H) rühma suur annus, QED (QED-M) rühma keskmine annus ja QED (QED-M) rühma väike annus. QED-H rühmale, QED-M rühmale ja QED-L rühmale manustati d -6 kuni d13 erinevad annused maosisese manustamise teel. Päeval d0 kutsuti müelosupressioon esile 5-Fu süstimisega kõigis kuues rühmas, välja arvatud C-rühma hiired. G-rühma hiirtele manustati G-CSF-i intraperitoneaalse süstiga d1 kuni d13. D-7, d0 ja igal teisel päeval pärast modelleerimist kaaluti hiiri ja võeti vereproovid, kasutades sabamanseti meetodit. hiirte WBC, RBC, HGB ja PLT testimiseks.10 hiirt igas rühmas surmati vastavalt kuupäeval d6 ja d13. BMNC-d, BMNC-de rakutsükkel ja TNF-a/IL-  6/ROS/ Testiti INF-y/SCF-i plasmas. Lisaks koguti 3 C-rühma, M-rühma ja QED-M-rühma hiire luuüdi kuded, et uurida p38, E2F ja c-myc ekspressiooni, kasutades Western blot ja qPCR meetodeid.

Tulemused: (1): ①6. päeval vähenes M-rühma WBC võrreldes C-rühmaga (p<0.01), WBC of both QED-H and QED-M group were higher than M group(P<0.01 or  P<0.05); on  d13, WBC  of  M  group  was  lower  than  C  group(P<0.01), WBC  of QED-M group was increased compared with the M group(P<0.05).②Both RBC and HGB of mice in the M group decreased compared with the C group both on d6 and d13 (P<0.05  or  P<0.01); there  was  no  difference  between  the  M  group  and  the  QED groups  in  terms  of RBC  or  HGB.③PLT  declined  in  the  M  group(P<0.01)on  d6

samas kui see suurenes ond13 võrreldes C-rühmaga. Statistiliselt olulist 11 ei olnud

Eessõna

Rahvusvahelise Vähiuuringute Agentuuri (IARC) uusim vähistatistika näitab, et 2020. aastal registreeriti maailmas 1,9 miljonit uut kolorektaalse vähijuhtu ja 930,{4}} kolorektaalvähi surmajuhtu; Hiinas esines 560,000 uut kolorektaalse vähi juhtumit ja ligikaudu 290,000 kolorektaalvähi surmajuhtu. Kolorektaalse vähi esinemissagedus ja suremus on maailmas ja minu riigis endiselt tõusuteel.

40%-50% kolorektaalse vähiga patsientidest diagnoositakse varases ja keskmises staadiumis ning sel ajal on ravi võtmeks radikaalne operatsioon. Patsientidel, kellel on operatsioonijärgne patoloogiline staadium II (kõrge risk) / III staadium, või patsientidel, kes on pärast IV staadiumi radikaalset operatsiooni, võib adjuvantne keemiaravi veelgi parandada patsiendi haigusvaba elulemust (DFS) ja/või üldist elulemust (OS). Adjuvant-keemiaravi põhjustatud luuüdi supressioon viib aga sageli keemiaravi ravimite vähenemiseni, keemiaravi edasilükkamiseni või isegi lõpetamiseni. Kliinilises praktikas laialdaselt kasutatavaid vereloome kasvufaktoreid (HGF-e) saab kasutada keemiaravist põhjustatud luuüdi supressiooni ennetamiseks ja raviks, kuid mõnel patsiendil on HGF-idele halb reaktsioon. Samal ajal võib HGF-ide kasutamine tuua kaasa uusi kliinilisi probleeme.

Minu riigis tunnustavad paljud kliinilised arstid ja patsiendid traditsioonilise Hiina meditsiini keemiaravist põhjustatud luuüdi supressiooni ennetamist ja ravi.

Enamik olemasolevaid seotud kliinilisi uuringuid on siiski väikesed valimiuuringud. Traditsioonilise hiina meditsiini efektiivsust keemiaravist põhjustatud luuüdi supressiooni ennetamisel ja ravimisel tuleb objektiivselt hinnata ning selle toimemehhanismi tuleb täiendavalt uurida.

Juhendaja professor Yang Yufei võttis kokku oma aastatepikkuse kliinilise kogemuse ja, lähtudes kollase keisri sisehaiguste klassikast, koostas juhtpõhimõttest "kahjustatutele kasu andmine" Qitu Erzhi retsepti luuüdi supressiooni ennetamiseks ja raviks. mida põhjustab kolorektaalse vähi adjuvantne keemiaravi, tugevdades põrna ja neerusid. Kliinilisel kasutamisel on märkimisväärne tõhusus. Qitu Erzhi retsepti toimemehhanism on aga endiselt ebaselge.

Selles uuringus (1) kasutati süstemaatilist ülevaadet ja metaanalüüsi, et hinnata traditsioonilise hiina meditsiini tõhusust kolorektaalse vähi adjuvantkemoteraapiast põhjustatud luuüdi supressiooni ennetamisel ja ravimisel, et pakkuda kliinilises praktikas tõenduspõhist meditsiini; (2) uuris esialgselt soolefloora jaotusomadusi põrna ja neeru yangi puudulikkusega patsientidel pärast radikaalset operatsiooni II staadiumi (kõrge riskiga) / III staadiumi käärsoolevähi korral; (3) uuris Qitu Erzhi retsepti tõhususe mehhanismi keemiaravist põhjustatud luuüdi supressiooni ennetamisel ja ravimisel, tuginedes võrgufarmakoloogiale; (4) uuris 5-Fu manustamismeetodit ja optimaalset annust kombineerituna oksaliplatiinist põhjustatud luuüdi supressiooniga loommudeliga; (5) uuris ja kinnitas loomkatsete abil Qitu Erzhi retsepti tõhususe mehhanismi 5-Fu-indutseeritud luuüdi supressiooni ennetamisel ja ravimisel.

See uuring viidi läbi Hiina Rahvavabariigi Teadus- ja Tehnoloogiaministeeriumi riikliku teadus- ja arendustegevuse võtmeprojekti põhiprojekti „Traditsioonilise hiina meditsiini moderniseerimisuuringud“ „Uuring turgutava põrna järjestikuse väljakirjutamise sünergilisest mõjust ja mehhanismist“. ja neerude toniseerimine käärsoolevähi adjuvantsel keemiaravil (2017YFC1700604)" ja Hiina Riiklik Loodusteaduste Sihtasutus "Uuring põrna turgutava ja toniseeriva neeru järjestikuse ravi mehhanismi kohta keemiaravist põhjustatud seedetrakti ja luuüdi toksilisuse parandamisel tüvirakkude põhjal regenereerimine, mida reguleerib Wnt/ -catenin (8197142427)".