Kaasasündinud südamehaiguse neuroprotektsiooni hetkeseis 1. osa

Abstraktne:

Neuroloogilised puudujäägid on kaasasündinud südamehaiguse (CHD) tõsised ja tavalised tagajärjed. Kuigi nende aluseks olevaid mehhanisme ei ole täielikult iseloomustatud, on nende ilmingud hästi teada ja arvatakse, et need püsivad täiskasvanueas.

Neuroloogiliste puudujääkide ja mälu vahel on teatav seos, kuid mitte kõik neuroloogilised puudujäägid ei kahjusta mälu. Mõned neuroloogiliste häiretega inimesed saavad aktiivse toimetuleku ja sobiva ravi abil mäluprobleeme vältida või neid vähendada.

Mõnede neuroloogilistest häiretest põhjustatud mäluhäirete (nt Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi jne) puhul, kuigi need põhjustavad kognitiivse funktsiooni tõsist langust, saab neid siiski taastada mõne tõhusa farmakoloogilise ravi, kognitiivse koolituse ja taastusravi abil. See võib oluliselt vähendada patsientide sümptomeid ja parandada nende elukvaliteeti.

Lisaks võivad mõned positiivsed käitumisviisid ja meetodid aidata meil parandada mälu, näiteks head magamisharjumused, tervislik toitumine, sobiv treening ja optimistliku suhtumise säilitamine. Neid kõiki saab teie jõupingutuste abil muuta ja täiustada.

Lühidalt öeldes, kuigi neuroloogiliste puudujääkide ja mälu vahel on teatav seos, saame seni, kuni me aktiivselt reageerime ja asjakohaselt ravime ning omaks positiivset elustiili, parandada oma mälu ja elukvaliteeti ning tervitada paremat tulevikku. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

Nende puudujääkide kõrvaldamiseks või ennetamiseks mõeldud ravimeetodite väljatöötamine on tulevase haigestumuse vähendamiseks ja elukvaliteedi parandamiseks ülioluline. Selles ülevaates püüame kokku võtta CHD neuroprotektiivse ravi hetkeseisu.

Patsientide juhtimise operatsioonieelses, operatsioonisiseses ja postoperatiivses faasis tehtud praeguste uuringute uurimise kaudu kirjeldame olemasolevaid kliinilisi ja staažilisi jõupingutusi ning praeguseid ettevõtmisi selles uurimisvaldkonnas.

Märksõnad: kaasasündinud südamehaigus; neuroprotektsioon; aju; südame anomaaliad; neuroloogiline defitsiit.

1. Sissejuhatus

Kaasasündinud südamehaigus (CHD) on kõigist teadaolevatest sünnidefektidest peamine imikueas suremise põhjus, mida esineb 8-l 1000-st elussündist [1,2]. Kuid CHD-sse suremus on paranenud diagnostikameetodite, paremate kirurgiliste tehnikate ja intensiivravi edusammude tõttu langenud [3,4].

Nüüd saavad enamus CHD-st mõjutatud lapsi täiskasvanuks, mida tõendab täiskasvanute esinemissageduse üle 50% tõus aastatel 2000–2010 [3]. See ellujäämismäärade suurenemine on põhjustanud vastava nihke teadusuuringute fookuses lühiajaliselt ellujäämiselt pikaajalise haigestumuse ja elukvaliteedi tulemuste poole [5, 6].

Neuroarengu defitsiit on kriitilise CHD-ga patsientide sagedane ja otsustava tähtsusega tagajärg, mis soodustab pikaajalist haigestumust, mis algab imikueas ja püsib täiskasvanueas [3,6–10]. Selliste puudujääkide levimus ja raskusaste on korrelatsioonis CHD suurema keerukusega ja hinnanguliselt ulatub imikutele ligikaudu 50% esinemissagedus [6, 11].

Täpsemalt, neuroarengu puudulikkuse ilmingud hõlmavad kognitsiooni halvenemist, jämedat ja peenmotoorikat, sotsiaalset suhtlemist, suhtlemist ja täidesaatvat funktsiooni, samuti impulsiivset käitumist ja tähelepanematust [6, 12–14], nagu on kirjeldatud järgmistes kliinilistes uuringutes.

1.1. Bostoni vereringe peatamise protsess

Pikaajalised uuringud, mis jälgisid CHD-ga patsiente kogu lapsepõlves, on andnud väärtuslikku teavet närvisüsteemi arengu kohta. Bostoni vereringe seiskumise uuring oli ühekeskuseline pikisuunaline uuring, milles jälgiti suurte arterite (d-TGA) retrotranspositsiooniga patsiente, kellele tehti arterite ümberlülitusoperatsioon (NCT03073122) [10, 15, 16].

Oma patsientide lapsekingades olid Bellinger jt. teatas arvukatest neuroarenguprobleemidest, sealhulgas normaalsest madalamatest skooridest beebi arengu Bayley skaaladel ja ebastandardsetest väljendusvõimetest [17]. Lapsepõlves jätkus see ebanormaalse neuroarengu muster, mis ilmnes madalama intelligentsuskoefitsiendi (IQ), halvemate matemaatika- ja lugemistulemuste, kehvemate mälutulemuste, nõrgenenud visuaal-ruumiliste oskuste, käitumisprobleemide suurenenud levimuse ja ebaküpsete motoorsete funktsioonide vaatlustes.

Oluline on märkida, et üle kolmandiku kohortidest sai koolis abinõusid [13,14]. 16-aastased järelkontrollid näitasid sarnaseid tulemusi püsivate neurodefitsiidide ja psühhosotsiaalse, füüsilise ja emotsionaalse tervise halvenemise kohta [10,18].

Teises Bostoni lastehaiglas läbi viidud uuringus täheldati sarnaseid neuroarengu tulemusi 156 patsiendist koosnevas rühmas, kes olid läbinud ühe vatsakese patofüsioloogia jaoks Fontani protseduurid. Madalamad IQ skoorid, individuaalsed saavutused, mälu ja täidesaatev funktsioon, samuti tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häire (ADHD), ärevushäirete ja MRI kõrvalekallete esinemissagedus on paralleelsed d-TGAkohordi leidudega [19, 20].

1.2. Ühe vatsakese rekonstrueerimise katse

Nendega kooskõlas olevaid tulemusi täheldati ka ühe vatsakese rekonstrueerimise (SVR) uuringus (NCT02692443). Hiljuti avaldatud 6--aastased SVR-i uuringu tulemused näitasid ühe parema vatsakese anomaaliaga vastsündinute rühmas adaptiivse käitumise, elukvaliteedi, funktsionaalse seisundi ja kohanemisoskuste halvenemist [21,22].

Nende puudujääkide esinemissagedus ületab kerge ja raske motoorsete puuetega tavapopulatsiooni oma, vastavalt 6- ja 11-kordsele normaalsele esinemissagedusele, samas kui vanemate teatatud täitevfunktsiooni kahjustuse tõenäosuse suhe on normatiivse kontrolliga võrreldes 4,37 [23]. ,24].
Neid aruandeid toetavad mitmed teised uuringud, mis kirjeldavad sarnaseid tulemusi neuroarengu kognitiivsete, motoorsete ja käitumuslike aspektide kohta [25–30]. Tõepoolest, need puudujäägid on tavalised ega ole spetsiifilised ühele CHD alatüübile.

1.3. CHD-ga laste neuroloogiliste puudujääkidega seotud riskitegurid

CHD-ga seotud närvisüsteemi arengu puudujääkide põhjused on kumulatiivsed, multifaktoriaalsed ja sünergilised (joonis 1) [5]. Geneetilised komponendid on vaieldamatult CHD väljakujunemise laialdane tegur ja ka peamine tegur, mis suurendab patsiendi haavatavust neuroloogiliste vigastuste suhtes [5, 31, 32].

Lisaks on emakasiseses faasis ebanormaalsest füsioloogiast ja muutunud regulatiivsetest radadest tulenev krooniline loote hüpoksia suures osas vastutav aju ebaküpse arengu eest [33,34].

Seose loomine aju hüpoksia ja vähenenud ajumahu ning nõrgemate neuroarengu tulemuste vahel CHD-ga patsientidel on olnud ülioluline element operatsioonieelse neuroprotektiivse ravi väljatöötamisel, mille eesmärk on kõrvaldada ebapiisav hapniku tarnimine lootele (joonis 2) [34, 35].

Ligikaudu 25% CHD-ga vastsündinutest vajavad oma esimesel eluaastal korrigeerivat südameoperatsiooni ja neil on risk kardiokirurgiaga seotud neuroloogiliste vigastuste tekkeks, eriti kui on vaja kardiopulmonaalset möödaviiku (CPB) [36–38].

CPB põhjustab süsteemset põletikureaktsiooni sündroomi, isheemia-reperfusiooni ja reoksüdatsioonikahjustusi, aga ka sellele järgnevat mikrogliia poolt vahendatud põletikku ja suurenenud oksüdatiivset stressi, mis kõik aitavad kaasa valgeaine kahjustuse (WMI) suurele esinemissagedusele, mida täheldati pärast operatsiooni CHD-ga vastsündinutel ja imikutel [39] ,40]. Kuigi WMI taga olevad mehhanismid ei ole veel selgelt määratletud, on neuroprotektiivse ravi potentsiaalsed sihtmärgid. Operatsioonijärgselt on närvisüsteemi arengu mahajäämust soodustavad tegurid laiemad.

Keskkond, sotsiaalmajanduslik staatus ja infektsioonide esinemissagedus on tegurid, mis mõjutavad kõigi imikute, mitte ainult südamepuudulikkusega imikute küpsemist ja kasvu [5,41–44]. Sellegipoolest on nende olulisus patsientide hulgas, kellel on juba neuroarengu puudulikkuse oht, kõrgem ja tuleb uurida, et määrata kindlaks optimaalsed meetodid tervisliku kasvu edendamiseks.

Neuroarengu puudujääkide tõsidus ja levimus CHD populatsioonis nõuavad ravi igas patsiendijuhtimise etapis, et vältida neuroloogilisi vigastusi ja soodustada neuroloogilist arengut. Siin vaatleme hiljutisi uuringuid, mis illustreerivad neuroprotektiivse ravi praegust seisundit CHD-s, analüüsides olemasolevaid strateegiaid patsiendihoolduse emade, perioperatiivses ja postoperatiivses etapis (tabel 1, joonis 3).

2. Emade neuroprotektsioon-kliinilised uuringud

2.1. Ema hüperoksia

Krooniline hüpoksia on CHD-ga loote neuroarengu peamine häirija. Hiljuti on Lawrence et al. selgitas kroonilise hüpoksia rolli neuroloogiliste vigastuste korral, kasutades lambaloote mudelit.

Nad näitasid, et nende kunstliku emaka mudeli krooniline hüpoksia vähendas neuronite tihedust ja häiris loote müeliniseerumist, mis sarnanes sarnaste leidudega, mida täheldati CHD-ga vastsündinutel [45].

Neid neuroloogilisi solvanguid saab nõrgendada hapnikuvarustuse täiendamisega. Varasemad uuringud on uurinud võimalust suurendada loote hapnikusisaldust ema hüperoksügeenimise kaudu ja kinnitanud selle teostatavust loote hapnikusisalduse suurenemise kaudu [46, 47].

Hiljuti algatati Kanadas üks kliiniline uuring, et uurida täiendava emahapniku mõju 3. trimestril emadele, kelle loodetel on tuvastatud CHD mingis vormis (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em). {}ct2/show/NCT03944837, juurdepääs 3. novembril 2021). Maskiga manustatakse hapnikku 10–15 l/min, mis tõstab lühiajaliselt loote hapnikusisaldust tasemeni, mis saavutatakse vastsündinul spontaanse hingamisega.

Kuigi neuroderengut ei ole otseselt lõpp-punktina määratletud, annavad aju hapnikuvarustuse, aju hapnikutarbimise, peamiste veresoonte oksümeetria, loote aju mahu ja aju suuruse tulemusnäitajad väärtuslikku teavet ema hüperoksügeenimise füsioloogiliste mõjude kohta.

2.2. Progesteroon

Kuigi selle täpne rakuline mehhanism pole veel teada, on mitmed loomuuringud näidanud, et progesteroonil ja selle metaboliitidel on arenevas ajus neuroprotektiivne roll [48]. Ägeda hüpoksia lammaste mudelis leiti, et allopregnanoloon, progesterooni metaboliit 5 -reduktaasi ensümaatilise toime kaudu, on ülesreguleeritud ja korrelatsioonis täheldatud neuroprotektiivse vastusega pärast ägeda ajuhüpoksia ilmnemist [49].

Eraldi katse kinnitas seda tähelepanekut, jälgides järgnevat neuroloogiliste kahjustuste suurenemist pärast 5 -reduktaasi inhibeerimist finasteriidi kaudu [50]. Lisaks ei täheldatud samas rühmas ka lamba loote aju allopregnanolooni kontsentratsiooni suurenemist pärast 20-päevast ravi. krooniline hüpoksia, mis on loodud tiinete lammaste platsentapuudulikkuse mudeliga, mis viitab allopregnanoloonse kasutamise võimalikule kasulikule mõjule isegi kroonilise hüpoksia korral [51].

WMI ja aju ebaküpsuse uurimine kroonilise hüpoksia vastsündinute rotimudelis, mida rakendati tsüanootilise CHD-ga imikute jäljendamiseks, andis sarnaseid positiivseid tulemusi. Progesterooniga ravitud rühmas täheldati aju massi suurenemist ning paremaid motoorseid ja koordinatsioonivõimeid võrreldes kontrollrühmaga [48]. Lisaks on progesteroon seotud oligodendrotsüütide küpsemisega, oligodendrotsüütide eellasrakkude proliferatsiooniga ja müeliniseerumise soodustamisega otsese interaktsiooni kaudu progesterooni retseptoritega [52].

Kuna need progesterooni mõjud puudutavad CHD-s täheldatud neuroloogiliste kahjustuste rakulisi mehhanisme, on nende uuringute kliinilist tõlkimist taotletud. Praegu on USA-s käimas randomiseeritud 2. faasi uuring, et hinnata progesterooni manustamist 3. trimestril emale, kellel on CHD-ga lootel (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, juurdepääs 3. novembril 2021).

Kui tulemusnäitajad uurivad spetsiifiliselt neurodevelopmentaalseid skoori ja aju küpsemist MRI abil, saavutatakse põhjalikum arusaam progesterooni mõjust neuroprotektsioonile.

2.3. Topiramaadi profülaktika

Topiramaat on -amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasoolpropioonhappe (AMPA) retseptori antagonist, mis on heaks kiidetud osaliste ja generaliseerunud epilepsiahoogude raviks. Hiljuti on näidatud, et topiramaat pakub potentsiaali Hüpoksilise-isheemilise entsefalopaatia ravi, vähendades närvikahjustuse aluseks olevaid liigset erutust tekitavaid mehhanisme, suurendades gammavõihappe aktiivsust (GABA) ja vähendades glutamaadi aktiivsust, et kõrvaldada glutamaadi ülemäärane tootmine ajus [53].

Ühendades uuringutulemused, mis on näidanud selle neuroprotektiivset võimet ja võimet säilitada oligodendrotsüüte traumaatilise ajukahjustuse (TBI), insuldi, epilepsia ja periventrikulaarse leukomalaatsia mudelite korral, teadetega paranenud pikaajalisest tunnetusest, mälust ja nõrgenenud WMI-st, kui seda kasutatakse koos terapeutilise hüpotermiaga. viis topiramaadi kliinilise uuringu faasi [54–57].

Filippi jt. teatas hiljuti 2. faasi mitmekeskuselise randomiseeritud kontrolluuringu tulemustest, milles hinnati topiramaati hüpoksilis-isheemilise entsefalopaatiaga (HIE) vastsündinutel [58]. Oma uuringus täheldasid nad topiramaadiga ravitud rühmas epilepsia arengumäärade mitteolulist langustendentsi võrreldes kontrollrühmaga, kuid olulist erinevust suremuses ja raskes neuroarenguhäires ei täheldatud.

Seda uuringut piiras aga selle väike arv algses kohordis ja valimi suuruse vähenemine kolmandiku võrra vale randomiseerimise tõttu.

2017. aastal lõpule viidud eraldi uuring, milles uuriti topiramaadi profülaktika mõju südameoperatsioonile läbivatel CHD-ga imikutel, annab rohkem teavet topiramaadi rakendatavuse kohta konkreetselt CHD korral ja selle sekkumise edasise suuna kohta (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, vaadatud 3. novembril 2021).

For more information:1950477648nn@gmail.com