Mikrogliia adenosiini retseptorid: eelkonditsioneerimisest aktiveeritud rakkude M1/M2 tasakaalu moduleerimiseni, 3. osa

On hästi teada, et närvisüsteemi areng nõuab märkimisväärse hulga neuronite programmeeritud surma [137]. Vähem tuntud on see, et neuronite surm on elukestev füsioloogiline protsess.

Närvisüsteem on inimkeha oluline osa. Ta vastutab inimkeha erinevate füsioloogiliste ja psühholoogiliste tegevuste kontrollimise eest, millest üks on mälu. Inimese mälu on väga oluline, see mõjutab meie elu ja tööd. Üha enam väärtustatakse ka närvisüsteemi ja mälu suhet.

Närvisüsteemi roll mälus kajastub peamiselt kahes aspektis:

Esiteks moodustavad neuronid keerulisi närvivõrke, ühendades ja edastades pidevalt teavet. Need võrgud mängivad olulist rolli mälestuste moodustamisel, säilitamisel ja otsimisel. Mälu on närvivõrgu vorm. Kui õpime uusi teadmisi või kogeme uusi asju, muutuvad neuronitevahelised ühendused ja signaaliedastus. See muudatus võimaldab teavet paremini salvestada ja igal ajal välja otsida. tule välja. Seetõttu on närvivõrkude tervis kriitilise tähtsusega, et tagada meie mälu jätkuv toimimine.

Teiseks mõjutab närvisüsteem neurotransmitterite toimel ka meie mälu. Inimese kehas on palju erinevaid neurotransmittereid, nagu atsetüülkoliin, dopamiin jne, ning nende vabanemine ja toime mõjutab otseselt meie mälu. Näiteks atsetüülkoliin on oluline neurotransmitter, mis mõjutab mälu. Selle vabastamine muudab neuronite vahelised ühendused tihedamaks, suurendades seeläbi mäluteabe salvestamise ja otsimise võimet.

Lisaks on mõned uuringud näidanud, et terve närvisüsteem võib ära hoida ka Alzheimeri tõbe. Alzheimeri tõbe põhjustab peamiselt aju neuronite surm ja neuronitevaheliste ühenduste katkemine. Närvisüsteemi tervis võib seda protsessi aeglustada ja eakate mälu kaitsta.

Ühesõnaga, seos närvisüsteemi ja mälu vahel on väga tihe. Neuronite vahelised ühendused ja neurotransmitterite toime on mäluvõrkude loomise ja mälu mõjutamise võtmetegurid. Seetõttu peaksime oma hea mälu ja üldise elukvaliteedi säilitamiseks pöörama tähelepanu närvisüsteemi tervise kaitsmisele, osalema rohkem harjutustes ja säilitama häid eluharjumusi. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu suurendamiseks klõpsake valikul Tea toidulisandeid

Tõepoolest, epilepsiahoogudega inimesed kaotavad iga episoodi jooksul neuroneid [138, 139]. Kuid ka tervetel inimestel näib vananedes neuroneid. Õnneks ei põhjusta neuronite kadu iseenesest haigusi, kas närviahelate ülejäägi tõttu või seetõttu, et neuronite surm ei ole keskendunud konkreetsele piirkonnale.

Redundantsust täheldatakse ka basaalganglionide motoorsetes juhtimisahelates, kuna see näitas, et Parkinsoni tõvega patsientidel ilmnevad kliinilised sümptomid, kui nigraalsete rakkude arv on 70%.

Vanus on kõige levinumate kesknärvisüsteemi neurodegeneratiivsete haiguste, Parkinsoni ja Alzheimeri tõve peamine riskitegur. Järelikult ei põhjusta neuronite progresseeruv kadu eakate inimeste kesknärvisüsteemis füsioloogilise vananemisega kaasnevaid haigusi, vaid võib viia neurodegeneratiivsete haigusteni, mille vastu ei ole võimalik ravida. Alzheimeri või Huntingtoni tõve vastu võitlemiseks on vähe mitteoptimaalseid ravimeetodeid.

Parkinsonismi puhul võimaldas Hornykiewiczi ja tema kolleegide töö ja tarkus tuvastada dopamiini kadu patsientide teatud ajupiirkondades. Nad märkasid dopamiini nõrka läbitungimist ajusse ja soovitasid ravi neurotransmitteri prekursori levodopaga (L-DOPA). L-DOPA suudab ületada hematoentsefaalbarjääri ja töödeldakse kesknärvisüsteemis kergesti dopamiiniks [140–144].

L-DOPA-d kasutatakse tänapäevalgi PD sümptomite raviks, kuid kahjuks ei viivita see haiguse progresseerumist. Seetõttu on küsimus selles, kuidas lubada endale neurodegeneratiivsete haiguste ja lõpuks pikaealiste tervete inimeste neuroprotektsiooni.

Siin arutatakse, kuidas mikroglial võib olla neuroprotektiivne roll nii füsioloogilises kui ka patoloogilises vananemises. Raskused neuroprotektsiooni sekkumiste tõhususe demonstreerimisel inimestel (vt [75]) on kuum teema, mille arutelu ei kuulu käesoleva artikli raamesse.6. Isheemiline eelkonditsioneerimine pärast ajuisheemiat

Eelkonditsioneerimine on mehhanism, mille abil kokkupuude solvamisega valmistab kogu süsteemi ette paremini reageerima teisele sarnasele solvangule. Meile teadaolevalt avastati see esmakordselt südame-veresoonkonna süsteemis.

Südameinfarkti üleelamisel sobib kardiovaskulaarsüsteem paremini reageerima teisele infarktile. See eelkonditsioneerimine on mehaaniliselt keeruline, kuid adenosiini retseptorid (AR) on võtmeisikud. Selle põhjuseks on ilmselt asjaolu, et glükoosi- ja/või hapnikupuuduse korral muundatakse ATP kergesti adenosiiniks, mille kontsentratsioon veres ja mis tahes (kohalikus) rakuvälises keskkonnas suureneb.

Esimesed tulemused, mis seovad AR-i isheemilise (küüliku) südame eelkonditsioneerimisega, ilmusid üheksakümnendatel [145]. A1-tüüpi esitleti eelkonditsioneerimise kõige olulisema retseptorina [146], kuid see oli tõenäoliselt tingitud sellest, et aastakümneid jäeti tähelepanuta teiste AR-tüüpide oluline roll südamefunktsioonis.

Isheemia-reperfusiooni mudelis teatati 2010. aastal A1R ja A2AR agonistide sünergilisest toimest südamekaitsele [147]. Kardiovaskulaarsüsteemi isheemiline eelkonditsioneerimine ajendas teadlasi keskenduma sarnase mehhanismi esinemisele isheemilises ajus. Hipokampuse rakusurma kaitse, mida pakub subletaalne isheemia, on üks varasemaid leide selles küsimuses [148].

Varsti pärast seda teatati, et AR-id olid kaasatud eelkonditsioneerimismehhanismidesse [149–152]. Käesoleva artikli puhul on oluline küsimus, kas mikrogliia AR-id mängivad eelkonditsioneerimisel rolli. Esiteks saadi peagi teada, et nii mikrogliia kui ka astroglia mängivad olulist rolli isheemilises eelkonditsioneerimises [153,154]. Vaatamata AR olulisele rollile, mis inmoduleerib mikrogliia funktsiooni, on uuringuid, mille eesmärk on vastata küsimusele mikrogliia AR osalemise kohta aju hüpoksiajärgses eelkonditsioneerimises, vähe [131, 155].

Kas mikrogliaalsed AR-id ei ole olulised aju isheemilise eelkonditsioneerimise jaoks või isheemilise ajuga seotud töö on keskendunud neuronitele, kuna isheemilises südames keskenduti kardiomüotsüütidele.

Ajuisheemia-reperfusioonikahjustuse korral on näidatud AR-ide sihtimise neuroprotektiivne roll, kuigi A1R-retseptori aktiveerimine on neuroprotektiivne, on neid retseptoreid aktiveerivatel ravimitel kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed; seega seisneb alternatiiv A2AR-i poolt indutseeritud toime blokeerimises antagonistide kasutamisega, mis on üldiselt väga ohutud [156]. Lisaks võib AR-de ekspressioon muutuda pärast isheemilist insuldi [105,157–162].

Kokkuvõtlikult võib öelda, et AR-id on tõenäoliselt olulised isheemia korral aktiveeruvate mikrogliaatide funktsionaalsuse ja saatuse seisukohalt [97, 163–167]. Abbracchio ja Cattabeni pakkusid juba 1999. aastal, et A2AR antagonistid võivad olla kasulikud neuroprotektsioonis, vähendades nii ergastava neurotransmitteri glutamaadi vabanemist närvirakkudest kui ka reguleerides mikrogliiarakkude aktivatsiooni [105].

7. Mikrogliia vananemise ja neurodegeneratiivsete haiguste korral, sõber või vaenlane?

Microglia on oluline sündmustes, mis põhjustavad neuronite surma närvisüsteemi arengu ajal, ja ka puhastamisel pärast sellist neuronite surma. Oleks naiivne arvata, et kui puuduvad kliinilised sümptomid, st eluaegses füsioloogilises/tervislikus ajus, jääb mikrogliia staatiliseks.

Kuigi andmeid on vähe, toimub neuronite surm kogu indiviidi elu jooksul, kuigi palju aeglasemalt kui närvisüsteemi arengu ajal. 2007. aasta põhjalik ülevaade [168] toob esile, et mikrogliia ja neuronite vaheline ristkõne arengufaasis hõlmab muu hulgas Purkinje rakusurma mikroglia põhjustatud hingamisteede purunemist, neuronaloppoosi ja mikrogliia poolt indutseeritud sünaptogeneesi ja sünaptilist tegurite vabanemist mikrogliia poolt. omadused. Mikroglia roll kesknärvisüsteemi homöostaasi säilitamisel terves ajus on vähem teada.

Graeberi sõnade kohaselt viitab see mikrogliiale järgmiselt: "analoogselt elektrikutega on nad võimelised eemaldama defunctaksoni terminalid, aidates seeläbi neuronaalsetel ühendustel puutumatuks jääda" [169].

Lisaks rollile rakkude eemaldamisel, mis on suunatud arengu käigus surema, on hüpotees, et täiskasvanud staadiumis aitavad mikrogliia eemaldada rakud, mis on suunatud suremisele, nt need, mis ei ole eriti aktiivsed ja surevad, et tugevdada ellujäänute sünaptilisi ühendusi. rakud ja tugevad närviahelad, mis tunduvad vajalikumad.

Neuronaalse surma hindamise eesmärk on tavaliselt tuvastada selle aluseks olev patoloogia.

Meie arvates tuleks see kahtluse alla seada, kuna terves ajus ei saa välistada neuronite surma. On ahvatlev oletada, et füsioloogiline vananemine korreleerub neuronite kadumisega, kuid tugevdab sünaptilisi ühendusi, mida inimene oma igapäevaelus kõige rohkem vajab. Mõned aastad tagasi märgiti, et neuronid võivad surra mitmel viisil: "sisemine ja välimine apoptoos, nekroos, nekroptoos, parthanatos, ferroptoos, apoptoos, autofaagiline rakusurm, autos, autolüüs, proptoos, püroptoos, rakkude kahjustus ja mitokondriaalne aktiivsus" ].

Mõned neist võivad tõenäoliselt toimida terve ealise inimese ajus, st mitte ainult neurodegeneratiivseid haigusi põdevatel või insuldi põdevatel patsientidel. Vaatamata raskustele neuronaalse surma ja neuronite-mikroglia ristkõnede hindamisel täiskasvanu ajus, on kahesuunaliste interaktsioonide kinnitamiseks ja aluseks olevate mehhanismide dešifreerimiseks vaja tulevast tööd.

8. M1/M2 tasakaalu kallutamine neuroprotektiivse M2 fenotüübi suunas

Mikrogliia tegelik seisund vananenud ajus ei ole täielikult välja selgitatud. Siiski on oletatud, et vananev mikrogliia võib soodustada vanusega seotud neuroloogilisi haigusi. Vananeva mikrogliia fagotsütoosi vähenemine takistab tõenäoliselt prahi piisavat eemaldamist ja eelsoodumust aktiveerumiseks M1 raja kaudu, samas kui M2 fenotüübi väljakujunemise raskus võib takistada neuronite surma eest kaitsmise füsioloogiline funktsioon [170–172]. Igal juhul näib mikroglia vananemise vältimine hea strateegia neurodegeneratiivsete haiguste riski vähendamiseks.

Teisisõnu võib füsioloogilise vananemise aluseks olla vähenenud mikrogliia vananemine. Tuleb märkida, et osa mikrogliia rakkudest aktiveerub füsioloogilise vananemise käigus. Kasutades aktiveeritud mikrogliia markerit (R)-[11C]PK11195, näitasid tervete 19–79-aastaste tervete isikute positronemissioontomograafia (PET) aju skaneeringud aktiivsemat aktiveerumist vananemisel. Autorid järeldavad, et "aktiveeritud mikrogliia ilmneb mitmetes kortikaalsetes ja subkortikaalsetes piirkondades tervisliku vananemise ajal, mis viitab laialdasele neuronite kadumisele" [173].

Kannabinoidi retseptorite ekspressiooni ja funktsiooni kallal puhke- ja aktiveeritud mikrogliia puhul leidsime, et kannabinoidsete CB1 ja CB2 retseptorite inmikroglia (puhkamisel) ekspressioon AD transgeense närilise mudelist oli sarnane sellega, mida täheldati metsiktüüpi hiirte mikrogliia aktiveerimisel. Kuna AD loommudelite tunnetuspuudulikkus ilmneb ainult vananemisel, oli ahvatlev oletada, et teatud määral krooniline aktiveerimine oli neuroprotektiivne. Eeldatakse, et sellise aktiveerimise moodustavad M2 fenotüübi suhtes kaldu olevad rakud [174].

GPCR funktsiooni moduleerib suhtlemine teiste superperekonna liikmetega. Oleme leidnud huvitavaid tulemusi kannabinoidiretseptoritega. Kannabinoidi retseptoreid on kahte tüüpi, CB1 ja CB2, ning mõlemad on võimelised AR-ga suhtlema. Mikrogliia korral võib A2AR suhelda otseselt CB2R-ga ja saadud kompleksi struktuur on selline, et A2AR-i blokeerimine selektiivse antagonisti poolt suurendab signaaliülekannet CB2R-i kaudu [54].

A2AR antagonistid näivad taas kord olevat kasulikud; sel juhul suurendades gliiarakkudes ekspresseeritud retseptori toimet, mida peetakse neuroprotektiivseks [175–177]. Kannabinoidi retseptoreid peetakse nüüd paljulubavateks terapeutilisteks sihtmärkideks neurodegeneratiivsete haiguste vastu võitlemisel [178–180]. Ülevaade A2AR-i sisaldavate heteromersiini neurodegeneratiivsete sündmuste ja mikrogliia aktivatsiooni rollist on esitatud artiklis [57]. A2AR reguleerib mitmeid mikrogliia aktivatsioonist tulenevaid funktsioone.

Esiteks moduleerib A2AR aktiveerimine mikrogliia motoorikat [181]. Lisaks leidsime segatud gliaalkultuurides (astrotsüüdid / mikroglia), et A2AR aktiveerimine suurendab lämmastikoksiidi vabanemist aktiveeritud mikrogliia poolt. Toime sõltus astrogliia olemasolust, kuigi nii A2AR ekspressiooni kui ka NO süntaas-II immunoreaktiivsust täheldati ainult mikrogliia puhul.

Need toimed, mida A2AR KO loomadelt saadud kokultuurides ei tuvastatud, viitavad sellele, et A2ARi blokaadi poolt pakutav neuroprotektsioon tuleneb vähemalt osaliselt aktiveeritud mikrogliias ekspresseeritud retseptorite poolt vahendatud toimetest [129]. A2AR antagonistide teine ​​toime tuleneb negatiivsest läbirääkimine, kui A2A ja CB2 retseptorid on väljendatud heteromeeridena [54,182].

Heteromeeridevaheliste interaktsioonide kaudu blokeerib A2AR aktiveerimine osaliselt CB2R-vahendatud signaaliülekannet, mis mikrogliaalides viib neuroprotektiivsete tegurite tekkeni. Seetõttu vähendaks A2AR-i blokeerimine põletikueelsete vahendajate ekspressiooni (A2AR-i kaudu) ja vabastaks CB2R-aktivatsiooni piduri, mis viib neuroprotektiivsete molekulide tekkeni (joonis 2B). Hipokampuses tehtud uuringud tuvastasid ka, et A2AR moduleerib mikrogliia värbamist ja aktiveerimist [102]. Mikrogliia rakuliiniga tehtud katsetes vähendasid A2AR antagonistid aktiveeritud mikrogliia proliferatsiooni ja ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) vabanemist nende rakkude poolt [182].

Ülevaade mikrogliia A2AR-i sihtimise potentsiaalist neurodegeneratiivsete haiguste vastu võitlemisel on esitatud dokumendis [183]. Teised AR-tüübid võivad osaleda neurodegeneratiivsete haigustega seotud mikrogliia aktiveerimise reguleerimises, kuid need näivad olevat vähem olulised kui A2AR. Kui A3R ekspresseeritakse mikrogliia rakkudes [184], siis viimased paberid näitavad A2AR antagonistide ja A1R agonistide toimet põletikueelsete tsütokiinide tootmisele [185].

Nüüd on vaja tegeleda AR-tüüpide ekspressiooniga puhkeolekus ning aktiveeritud M1- ja M2-mikroglias ning käsitleda AR-i ja AR-i sisaldavate heteromeeride sihtimiseks M2-fenotüübile kaldumise mehhanisme.

Autori kaastööd: RF ja GN kujundasid paberi. IR-R., AL ja RR-S. skannitud andmebaasid, et valida ad hoc paberid ja rühmitada need vastavalt erinevate jaotiste pealkirjadele. RF kirjutas jaotised 1 kuni 5 ja GN 6 kuni 8. Kõik autorid redigeerisid käsikirja ja kinnitasid lõpliku versiooni. Allaautorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda tööd toetasid osaliselt MCIU/AEI stipendium #RTI2018-094204-BI00 ja SAF2017-84117-R Hispaania asutustelt "Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" ja Hispaania "Agencia" Estatal de Investigación" (sisaldab EL FEDERi vahendeid). Kataloonia piirkondlik valitsus peab Barcelona ülikooli uurimisrühma tipptasemel (grupi konsolideeritud number 2017 SGR 1497), mis ei rahasta reaktiive ega teenuste eest ega avatud juurdepääsu tasusid.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: tabelis 1 olevad andmed on otse leitavad saidilt https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (kasutatud 12. aprillil 2021).

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti. Rahastajatel ei olnud uuringu kavandamisel mingit rolli; andmete kogumisel, analüüsimisel või tõlgendamisel; käsikirja kirjutamises või tulemuste avaldamise otsuses.

Viited

1. Liu, B.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia kui rakuline sihtmärk neuroprotektsiooniks ja neuropsühhiaatriliste häirete raviks. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Neuropõletik neurodegeneratiivsete häirete korral: mikrogliia ja astrotsüütide rollid. Transl.Neurodegener. 2020, 9, 1.–12. [CrossRef]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Mikrogliiarakkude aktiveerimine vananemise ja Alzheimeri tõve korral: osaline seos neurofibrillaarse sasipundarga hipokampuses. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; Stüreen, SD; Civin, WH Immuunsüsteemiga seotud antigeenide ekspressioon inimese kesknärvisüsteemi rakkude poolt: seos Alzheimeri tõve patoloogiaga. Neurobiol. Vananemine 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Mikrogliia aktiveerimine südamehaiguste ja hüperkolesteroleemiliste küülikute ajus.J. Mol. Med. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Mikrogliia roll kesknärvisüsteemi põletikus. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Madore, C.; Yin, Z.; Leibowitz, J.; Butovsky, O. Microglia, Elustiili stress ja neurodegeneratsioon. Immunity 2020, 52, 222–240.[CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Miyazawa, T.; Oschlies, U.; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. Mikrogliia reaktsioon terapeutilises hipokampuses pärast globaalset isheemiat: immuno-elektronmikroskoopia. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588–595. [CrossRef]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia neurodegeneratsioonis. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD Mikrogliiarakk. Ajalooline ülevaade. J. Neurol. Sci. 1995, 134, 57–68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com