Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi sihtimine hüpertensiooni ja arengust tulenevate neeruhaiguste ennetamiseks

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2ja Sina-Lin Tain^3,4,*

Abstraktne:

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem (RAAS) on seotud hüpertensiooni ja neeruhaigustega. Arenevat neeru saab programmeerida erinevate varase elu solvangutega nn neeruprogrammeerimise teel, mille tulemuseks on hüpertensioon ja täiskasvanueas neeruhaigus. Seda teooriat tuntakse kui tervise ja haiguste arengu päritolu (DOHaD). Vastupidi, varajased RAAS-põhised sekkumised võivad programmiprotsesse ümber pöörata, et vältida haiguse tekkimist niinimetatud ümberprogrammeerimise teel. Käesolevas ülevaates võtame peamiselt kokku (1) praegused teadmised RAAS-i kohta, mis on seotud neerude programmeerimisega; (2) praegused tõendid, mis toetavad seoseid aberrantse RAAS-i ja teiste neerude programmeerimise taga olevate mehhanismide vahel, nagu oksüdatiivne stress, lämmastikoksiidi puudulikkus, epigeneetiline regulatsioon ja soolestiku mikrobiota düsbioos; ja (3) ülevaade sellest, kuidas RAAS-põhised ümberprogrammeerimissekkumised võivad ennetada hüpertensiooni ja arengust tulenevat neeruhaigust. Hüpertensiooni ja neeruhaiguste ennetamiseks mõeldud RAAS-põhiste sekkumiste ülemineku kiirendamiseks on vaja neerude programmeerimisega seotud RAAS-i laiemat mõistmist, samuti on vaja rohkem keskenduda edasisele kliinilisele tõlkimisele.

Märksõnad:krooniline neeruhaigus; hüpertensioon; reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem; lämmastikoksiid; tervise ja haiguste arengu päritolu (DOHaD); oksüdatiivne stress; angiotensiini konverteeriv ensüüm; nefron

Cistanche deserticola hoiab ära neeruhaiguse

1. Sissejuhatus

Hüpertensioon ja krooniline neeruhaigus (CKD) on väga levinud haigused kogu maailmas. WHO näitab, et igal neljandal mehel ja igal viiendal naisel on hüpertensioon [1]. Krooniline neeruhaigus mõjutab kuni kümmet protsenti maailma elanikkonnast [2]. Hüpertensioon ja krooniline neeruhaigus on omavahel tihedalt seotud [3], nii et krooniline neeruhaigus on sekundaarse hüpertensiooni üks levinumaid põhjuseid ja hüpertensioon on oluline kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega seotud tegur. Tuntuim näide on neeruarteri stenoos, mida iseloomustab nii hüpertensioon kui ka progresseeruv neerufunktsiooni kaotus [4]. Seda tunnistati angiotensiin-sõltuva hüpertensiooni prototüübiks, mis aitas kaasa reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) avastamisele [5].

Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et nii hüpertensioon kui ka neeruhaigus võivad alguse saada varases eas [6–8]. Neerude arengu ajal põhjustab kokkupuude suboptimaalse emakasisese keskkonnaga eluaegset negatiivset mõju neerude struktuurile ja funktsioonile ning neerude kompenseerivatele mehhanismidele nn neerude programmeerimise kaudu [9,10]. Arenevat neeru saab programmeerida mitmesuguste varase eluea solvangute abil, mis põhjustavad täiskasvanueas hüpertensiooni ja neeruhaigust. Arvamust, et organogeneesi ajal esinevad ebasoodsad tingimused suurendavad haavatavust täiskasvanute haiguste tekkeks, nimetatakse loote päritolu hüpoteesiks [11], hiljuti nimega "Tervise ja haiguste arengu päritolu" (DOHaD) [12]. Teisest küljest viib see kontseptsioon terapeutilise lähenemisviisi teoreetilise nihkeni täiskasvanueast varasemasse etappi, nimelt ümberprogrammeerimiseni, et potentsiaalselt pöörataks haigusprotsessid enne kliinilise haiguse ilmnemist [13, 14].

Vererõhku (BP) kontrollivad tihedalt väga keerulised võrgud, sealhulgas RAAS, endoteeli funktsioon, sümpaatiline närvisüsteem, natriureetilised peptiidid, põletik ja immuunsüsteem [15–17]. RAAS täidab hüpertensiooni patogeneesis ja arengus vastureguleerivat rolli [17]. Käsitletud on mitmeid potentsiaalseid molekulaarseid mehhanisme, mis on seotud hüpertensiooni ja neeruhaiguste arengu programmeerimisega, sealhulgas hälbiv RAAS, oksüdatiivne stress, lämmastikoksiidi (NO) puudulikkus, soolestiku mikrobiota düsbioos, düsreguleeritud toitainete tundlikkuse signaalid, epigeneetiline regulatsioon ja nefronite arvu vähenemine. 6–9,13,14,18–20]. Nende hulgas ei mängi RAAS mitte ainult olulist rolli BP reguleerimisel, vaid suhtleb tihedalt ka teiste mehhanismidega. RAAS on peamine hormoonkaskaad, mis koosneb erinevatest angiotensiini peptiididest, millel on erinevad bioloogilised funktsioonid, mida vahendavad erinevad retseptorid [21]. RAAS-is on kaks peamist rada: klassikaline ja mitteklassikaline. Klassikaline RAAS koosneb peamiselt angiotensiini konverteerivast ensüümist (ACE), angiotensiin (ANG) II ja angiotensiin II 1. tüüpi retseptorist (AT1R). Patofüsioloogilistes tingimustes saab klassikalist RAAS-i aktiveerida, et vallandada vasokonstriktsioon ja põletik, soodustades seega hüpertensiooni ja neerukahjustusi [22]. Vastupidi, mitteklassikaline RAAS, mis koosneb ACE2-ANG-(1-7)-MAS retseptori teljest, tasakaalustab ANG II signaalimise kahjulikke mõjusid.

Tähelepanuväärne on see, et RAAS-i mõlemad teljed on seotud loote programmeerimisega [23, 24]. Kuigi klassikalise RAAS-i blokaad annab põhjenduse praegustele antihüpertensiivsetele ja renoprotektiivsetele ravimeetoditele [25], on vähe andmeid selle kohta, kas RAAS-i varajane sihtimine võib ennetada hüpertensiooni ja arengust tulenevat neeruhaigust.

Seetõttu tutvustame ülevaates RAAS-i kaasaegset värskendust, selgitades selle rolli hüpertensioonil ja arenguga seotud neeruhaigustel ning rõhutades selle seoseid teiste mehhanismidega. Samuti tõstame esile võimalikud ümberprogrammeerimissekkumised, mis on suunatud RAAS-ile hüpertensiooni ja neeruhaiguste arenguprogrammide ennetamiseks. Otsisime seotud kirjanduse kõigist PubMed/MEDLINE'is indekseeritud artiklitest. Kasutasime järgmisi märksõnu ja nende kombinatsioone: "reniin", "angiotensiin", "krooniline neeruhaigus", "arengu programmeerimine", "DOHaD", "järglane", "ema", "nefrogenees", "nefron", "proreniin". retseptor", "aldosteroon", "mineralokortikoidi retseptor", "rasedus", "järglaskond", "ümberprogrammeerimine", "angiotensinogeen", "angiotensiini konverteeriv ensüüm" ja "hüpertensioon". Seejärel valiti välja täiendavad uuringud ja hinnati abikõlblike paberite asjakohaste viidete põhjal. Viimane otsing viidi läbi 30. jaanuaril 2021.

cistanche tubolosa ekstrakti eelised:neeruhaiguste ravis

2. RAAS ja programmeeritud neer

2.1. Intrarenaalne RAAS

Neer on RAAS-i erinevate komponentide peamine sihtmärk, sealhulgas proreniin/reniin, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3–). 8)), ANG-(1–9) ja aldosterooni [26]. Renin käivitab RAAS-is sündmuste kaskaadi. Neerud on ainus teadaolev organ, kus toimub proreniini konversioon reniiniks [27]. RAS-i substraat, angiotensinogeen (AGT) vabaneb maksast ja reniini poolt lõhustatakse, et tekitada ANG I. ACE on üldiselt olemas paljudes rakutüüpides ja kudedes/organites. ACE on peamiselt tuntud oma võime poolest lõhustada ANG I-d ANG II-ks, samas kui see lõikab mitte ainult ANG I, vaid ka paljusid teisi substraate, sealhulgas bradükiniini [28]. ANG II stimuleerib AT1R-i, et suurendada naatriumi reabsorptsiooni ja tõsta vererõhku [29]. Seevastu ANG II 2. tüüpi retseptor (AT2R) on teist tüüpi ANG II retseptor, mis vahendab vasodilatatsiooni. Neerupealiste koores põhjustab ANG II aldosterooni vabanemist. Aldosteroon soodustab naatriumi retentsiooni, stimuleerides naatriumi transporterit neerude distaalsetes tuubulites ja tõstab seetõttu vererõhku. Tähelepanuväärne on see, et neeru RAAS-i iseloomustab ANG II kõrgeim kontsentratsioon koes [30]. Neerudes võib aminopeptidaas A (APA) ANG II metaboliseerida ka ANG III-ks (ANG-(2–8)). Aminopeptidaas N (APN) töötleb ANG III omakorda ANG IV-ks (ANG-(3–8)) [30].

Teisest küljest muudab ACE2, ACE homoloog, ANG II ANG- (1–7) või ANG I ANG-(1–9) [31]. ANG-(1–7) kutsub esile natriureetilise ja diureetilise toime, soodustades vasodilatatsiooni MAS-i retseptori vahendusel [24]. ANG I saab muuta ka ANG-(1–7)-ks endopeptidaasi neprilüsiini (NEP) abil [30]. APA saab omakorda ANG-(1–7) töödelda (ANG-(2–7)) ja APN edasi metaboliseerida, et tekitada ANG-(3–7) [30]. Kuigi enamik RAS-i uuringuid on keskendunud peamiselt ANG II, teistele peptiidi fragmentidele Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2–8)), ANG IV (ANG-(3–8)), ANG-(2–7) ja ANG-(3–7) tuvastati potentsiaalselt bioaktiivsetena [30]. Kuna RAAS-i erinevad peptiidid võivad töötada koos või vastandudes ning RAAS-i farmakoloogilised muutused põhjustavad samaaegseid muutusi erinevates ANG-peptiidides ja kompenseerivaid muutusi osalevate RAAS-i ensüümide arvukuses/aktiivsuses, on vaja põhjalikumat uurimistööd. et mõista RAAS-peptiidide võrgu keerukust ja seda, kuidas see võrgusüsteem mõjutab neerude programmeerimist. Erinevate ANG-peptiidide töötlemine neerude RAAS-is on näidatud joonisel 1

2.2. Programmeeritud neer: täiskasvanute hüpertensiooni ja neeruhaiguse põhjus?

Inimese neerud koosnevad nefronitest, mille sisaldus neerus on 250,000 kuni 1,1 miljonit [32]. Nefron on neeru funktsionaalne üksus, kuid varieeruvus on suur 10-kordse individuaalse erinevusega [32]. Nefronite moodustumine, nimelt nefrogenees, algab inimestel 9. rasedusnädalal ja jätkub kuni 36. rasedusnädalani [33]. Neerude areng algab siis, kui nefrikanalist väljakasv kusejuhas tungib mesenhümaalsete rakkude rühma, mis asub nefriinda sabaotsas. Kuseteede punga moodustumist tuntakse hargneva morfogeneesina [34], mis viib nefronite moodustumiseni ja uriini kogumiseni.

süsteem. Primaarse kuseteede pungade väljakasvu ja hargnemise peamine regulaator on gliiarakkudest tulenev neurotroofne faktor (GDNF) [35]. Nefroni eellasrakud epiteliseeruvad, moodustades neerupõiekesi, mis pikeneb S-kujuliseks kehaks, enne kui areneb täielikult nefroniks. Nefronite arv suureneb eksponentsiaalselt 18–32 nädala jooksul. Kolmanda trimestri jooksul on nefronite areng lõppenud 32. ja 36. rasedusnädala vahel [32]. Seetõttu on nefrogenees tavaliselt tähtajaks lõppenud. Seetõttu on enneaegsetel imikutel sündides tõenäoliselt vähenenud nefronisisaldus. Kuid enneaegsetel imikutel ei sõltu nefronite arv mitte ainult gestatsioonieast, vaid ka emakasisesest keskkonnast ja perinataalsest hooldusest. Kahjustatud hargnemismorfogenees võib põhjustada madalat nefronivara ja laia valikut neerude väärarenguid, nimelt neerude ja kuseteede kaasasündinud anomaaliaid (CAKUT).

Olulist tuge neerude programmeerimisele andis Hollandi näljahäda sünnikohordi uuring, mis näitas, et raseduse ajal alatoitlusel on pikaajalised tagajärjed täiskasvanute tervisele, sealhulgas hüpertensioon ja neeruhaigus [36,37]. Mitmed epidemioloogilised uuringud on seostanud enneaegsust ja madalat sünnikaalu neeruhaiguste ja hüpertensiooni riskiteguritena hilisemas elus [38–40]. Madal sünnikaal võib tuleneda emakasisest kasvupiirangust (IUGR) või enneaegsest sünnitusest, mis on seotud madala nefroniarvuga [32,33,41]. Nefronite arvu vähenemine põhjustab glomerulaarset kompenseerivat hüperfiltratsiooni ja glomerulaarhüpertensiooni. See käivitab nõiaringi, millega kaasneb nefronite edasine kadu, mis põhjustab vererõhu tõusu, neerufunktsiooni langust ja võib lõppeda kroonilise neeruhaigusega.

Sellegipoolest ei saa elavatel inimestel nefronite arvu määrata. Kuigi ferritiinipõhiste nanoosakeste kasutamine sihitud magnetresonantstomograafia (MRI) kontrastainena inimese neerude nefroniarvu mõõtmiseks on saavutanud mõningaid edusamme [42], väärib suuremat tähelepanu nefronisisalduse mitteinvasiivse in vivo hindamise meetodi valideerimine. .

2.3. RAAS-i mõju neerude programmeerimisele

Arenevas neerus on RAAS-i koostisosad kõrgelt ekspresseeritud ja neil on oluline roll neerude õige morfoloogia ja füsioloogilise funktsiooni vahendamisel [43, 44]. Rottidel võib embrüonaalsetes neerudes tuvastada kõiki RAAS-i komponente 12.–17. raseduspäevast, mis on suurem lootetel ja vastsündinud rottidel kui täiskasvanud rottidel [44]. Inimestel on RAAS-i häirivaid ravimeid (nt AKE inhibiitorid [AKE-d] või angiotensiini retseptori blokaatorid [ARB]) rasedatel välditud ACEI/ARB fetopaatia ja neerude väärarengu tõttu [45]. Enneaegsust seostati plasma reniini ja ANG II taseme tõusuga, samuti AKE aktiivsusega [46]. Loomadel, kellel puuduvad RAAS-i geenid, tekivad märkimisväärselt ebanormaalsed neerud [47, 48]. Teisest küljest on RAS-i geenide suhtes transgeensetel loomadel hüpertensioon [49]. RAAS-i blokeerimine ARB losartaaniga 1. kuni 12. sünnijärgse elu päeva jooksul rottidel (nefrogeneesi staadiumis) põhjustab täiskasvanueas nefronite arvu vähenemist ja hüpertensiooni [50].

Inimuuringutes hinnati mõningaid hüpertensiooni ja neeruhaiguste tekke riskitegureid. Sellegipoolest ei saa need vaatlusuuringud iseenesest otseselt kindlaks teha põhjuslikku seost varase eluea solvangute ja täiskasvanute haiguste vahel. Lisaks ei valgusta need inimuuringud hüpertensiooni ja neeruhaiguse tekitamise molekulaarseid mehhanisme ning pakuvad ümberprogrammeerimisstrateegiat. Eetiliste kaalutluste tõttu selle kohta, mis on inimuuringutes teostatav või mitte, on loommudelitel suur tähtsus. Arvestades, et inimuuringutel on palju piiranguid, loodi loommudelid, et uurida neerude programmeerimist põhjustavate solvangute tüüpe, neerude programmeerimise võimalikke mehhanisme, haavatavaid perioode neerude arengu ajal ja võimalikke ümberprogrammeerimisstrateegiaid.

cistanche tubolosa ekstrakt: neeruhaiguste ravi

3. Neerude programmeerimise loommudelid: RAAS-i mõju

3.1. RAAS-iga seotud neerude programmeerimine loommudelites

Nüüd luuakse üha rohkem loommudeleid, et uurida hüpertensiooni ja arenguprogrammeerimise neeruhaigust. Nagu on kirjeldatud mujal [6–10, 13, 14, 18–20], on mitmed keskkonnamõjud varases elus, mis võivad programmeerida neerud, mille tulemuseks on hüpertensioon ja neeruhaigus hilisemas elus, nagu ema alatoitumine, ema haigus, ema suitsetamine ja kokkupuude ravimite või keskkonnatoksiinidega. Tabelis 1 on kokku võetud loomkatsed, mis näitavad seost ebanormaalse RAAS-i, varase eluea solvangute ning sellele järgneva hüpertensiooni ja neeruhaiguste vahel täiskasvanud järglastel [51–88]. Käesolev ülevaade piirdub ainult nefrogeneesi ajal toimuvate keskkonnaalaste solvangutega, keskendudes RAAS-iga seotud neerude programmeerimisele.

Selles ülevaates on loomaliigid erinevad: rotid [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], hiired [61,72,78,81] ja küülikud [ 70] ja lambad [64,88]. Rotid ja hiired on olnud domineerivad loomaliigid, mida on kasutatud hüpertensiooni ja arenguga seotud neeruhaiguste uurimiseks. Erinevalt inimese nefrogeneesist, mis lõpeb emakas, jätkub näriliste neerude areng kuni 2 nädalat pärast sündi [89]. Seega võivad keskkonnategurid mitte ainult raseduse ajal, vaid ka varase imetamise perioodil kahjustada näriliste neerude arengut, mille tulemuseks on neerude programmeerimine ja täiskasvanud neeruhaigus. Tabel 1 näitab tulemusi, mida hinnati rottidel vanuses 4 kuni 90 nädalat. Kuna üks inimaasta võrdub kahe rotinädalaga täiskasvanueas [90], on enamik hinnatud tulemusi võrdsed inimeste vanusega imikueast kuni keskmise täiskasvanueani. Sellegipoolest puudub sisuliselt teave suurte loomade kohta, et uurida RAAS-i mõju hüpertensioonile ja arengulise päritoluga neeruhaigustele.

Tabel 1 näitab, et ema alatoitumus on kõige levinum neeruhaiguse ja arenguga seotud hüpertensiooniga seotud tegur. Erinevad toitumisalased solvangud võivad põhjustada neerude programmeerimist, sealhulgas suur sahharoosi tarbimine [51], kõrge fruktoosisisaldusega dieet [52, 53], valgupiirangud [58–63], kaloripiirangud [64], kõrge rasvasisaldusega dieet [65, 66]. ], kõrge soolasisaldusega dieet [67] ja madal soola tarbimine [68]. Teiseks segab emade haigus ka neerude programmeerimist. Need raseduse ajal esinevad meditsiinilised seisundid hõlmavad hüpertensiooni [69, 70], kroonilist neeruhaigust [71], diabeeti [72, 73], kroonilist häiret [74], preeklampsiat [75], infektsiooni [76], platsenta puudulikkust [77] ja hüpoksiat. [78]. Teine neerude programmeerimist häiriv tegur on kokkupuude keskkonnakemikaalide või toksiinidega, nagu suitsetamine [79,80], kofeiin [81] ja 2,3,7,8- tetraklorodibenso-p-dioksiin (TCDD) [82]. . Lisaks võivad neerude programmeerimist käivitada sellised ravimid nagu pürrolidiinditiokarbamaat [83] või glükokortikoid [84–88].

Uuritava neerude programmeerimise kõige sagedasem neerukahjustus on hüpertensioon [51–65, 67–88]. Albuminuuriat demonstreeriti järglastel, kes sündisid valgupiiranguga [58], diabeedi [72] või hüpoksiaga [78]. Glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), neerufunktsiooni indeks, teatati vähenenud [66, 76], muutumatuna [54, 55, 59, 60] või isegi suurenenud [58] neerude programmeerimise erinevates mudelites. Lisaks on teatatud peamistest morfoloogilistest puudustest nefronite arvu vähenemine [57, 76, 78, 79], neerude hüpertroofia [71], glomerulaarne hüpertroofia [78] ja tubulointerstitsiaalne kahjustus [66, 78]. Need tähelepanekud näitavad, et neerude programmeerimine ei sõltu ühest konkreetsest tegurist ja sellel on lai valik fenotüüpe.

3.2. Reniin, (pro)reniin ja nende retseptor neerude programmeerimisel

Neerukahjustused on seotud suurenenud reniini [53, 74, 75, 78, 81, 83, 85,86] ja/või PRR [74, 85] ekspressiooniga enamikus, kuid mitte kõigis loommudelites (vt tabel 1 ). Reniini sünteesivad peamiselt jukstaglomerulaarsed rakud, mis paiknevad neeru aferentsetes arterioolides preproreniinina [91]. Signaalpeptiid lõhustatakse ülekande ajal ja tekitab proreniini. 43-Aminohappe N-terminaalse fragmendi lõhustamise teel muundatakse proreniin aktiivseks reniiniks. Neerud eritavad vereringesse nii reniini kui ka proreniini. Lisaks AGT lõhustamisele ANG I genereerimiseks seob reniin PRR-i. See retseptor seob ka proreniini. PRR-valk on kodeeritud Atp6ap2 (ATPaasi 6 lisavalk 2) jaoks. PRR-valk eksisteerib kolmel kujul: (1) täispikk 35-39 kDa vorm, mis koosneb 3 domeenist, (2) 28 kDa lahustuv vorm ja (3) kärbitud vorm [91].

Kuna RAAS-i kaskaad algab reniiniga, tõstatab see küsimuse, kas RAAS-i saab selle aktiveerimispunktis (st reniini) blokeerida, et vältida neerude programmeerimist? Esimene selektiivne reniini inhibiitor, aliskireen, ei ole vererõhu vähendamisel halvem kui AKE-d ja ARB-d ning seda hinnati tõhusaks antihüpertensiivseks ravimiks [92]. Aliskireen inhibeerib reniini, seondudes selle katalüütilise saidiga, inhibeerides seega reniini ja proreniini aktiivsust, blokeerides RAS-i. Siiski on reniini ja proreniini tasemed endiselt kõrged, mis võib indutseerida PRR-signaali ANG II-st sõltumatul viisil.

Praegu tuvastati PRR selle multifunktsionaalsete aspektide tõttu, sealhulgas (1) PRR suurendab RAAS-i, katalüüsides ANG I tootmist, (2) PRR indutseerib mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside (MAPK) signaalirada, (3) PRR on vajalik V-ATPaasi subühik, mis transpordib prootoneid läbi plasmamembraani, ja (4) PRR interakteerub nii kanoonilise Wnt/-kateniini kui ka mittekanoonilise Wnt/planar cell polaarsuse (PCP) radadega, mis on embrüonaalseks arenguks hädavajalikud [91] 93,94].

Paljud aruanded on näidanud, et PRR signaali rada võib esile kutsuda ANG II-st sõltuva hüpertensiooni [91]. Proreniini üleekspressiooniga loomadel esines tõsine hüpertensioon [95]. Erinevalt teistest RAS-i komponentidest on PRR-i väljalülitatud hiired surmavad või isegi koespetsiifilised ning neil on lühike eluiga [96], mis näitab, et PRR-i funktsioon on (pro)reniinist sõltumatu. Siiski on praegu vähe tõendeid ANG II-st sõltumatu PRR signaali ülekanderaja rolli kohta programmeeritud hüpertensioonil.

Meie eelmine aruanne näitas, et sünnituseelse deksametasooni (DEX) manustamine suurendas nefrogeneesi staadiumis reniini (kordne muutus=2,41) ja PRR (korduv muutus=2,37) mRNA ekspressiooni [85]. Reniini ekspressiooni suurenemine püsis kuni 4 kuu vanuseni ja oli seotud kõrgenenud BP-ga, mis näitab PRR-i mõju DEX-indutseeritud programmeeritud hüpertensioonile. Järgmisena täheldasime, et ema kõrge fruktoosisisaldus suurendas neerude reniini ekspressiooni 1-päevaselt (muutus=3,05 korda) 3 kuuni (muutus=3,38 korda) [97]. Need leiud on kooskõlas varasemate uuringutega, mis näitavad plasma reniini aktiivsuse suurenemist järglastel erinevates programmeerimismudelites [62, 63, 68]. Praegu on vähe usaldusväärset teavet PRR-valgu ja selle allavoolu signaalimise kohta neerude programmeerimise loommudelites. Seda, kas PRR-i ekspressiooni vähenemine võib selgitada PRR-sõltuvate mõjude puudumist RAS-i inhibeerimise ajal, tuleb veel selgitada [94]. Lisaks täheldasime, et PRR, MAPK ja Wnt signaaliradade allavoolu signaalirajad tuvastati kui olulised Kyoto geenide ja genoomide entsüklopeedia (KEGG) rajad järglaste neerudes, kasutades NO inhibeerimise mudelis järgmise põlvkonna RNA sekveneerimist. 98]. Kõik need leiud viitasid sellele, et PRR rada võib olla programmeeritud hüpertensiooni terapeutiline sihtmärk.

PRR-iga seotud regulatiivsed teed erinevates programmeerimismudelites on illustreeritud joonisel 2.

3.3. Klassikaline RAAS-i telg neerude programmeerimises

Klassikaliste RAAS-i komponentide üles- ja allareguleerimise osas (tabel 1) on vastuolulisi tulemusi, mis on suuresti tingitud järglaste laiast vanusevahemikust. Enamikus uuringutes tekkis täiskasvanud järglastel hüpertensioon ja neeruhaigus, mis langes kokku ACE [64–66,72,74,76,82,86] ja AT1R [51,54,55,59] suurenenud ekspressiooniga. ,62,63,67,69,72–74,78–81,84] ja ACE aktiivsus [73,77,88].

Väga vähesed uuringud on uurinud RAAS-i koos neerude programmeerimisega erinevatel arenguetappidel. Ema madala valgusisaldusega dieediga rotimudelis [56] supresseeriti neerude AT1R ekspressioon sündimisel, samas kui selle ekspressioon oli 4 nädala vanuselt ülesreguleeritud. Teises Sprague Dawley roti platsentapuudulikkusest põhjustatud neerude programmeerimismudelis tekkis täiskasvanud järglastel hüpertensioon koos reniini ja AGT mRNA suurenemisega ning AKE aktiivsuse suurenemine 16 nädala vanuselt [77]. Vastupidi, reniini ja AGT mRNA ekspressioon vähenes sündides [77]. Kokkuvõttes viitasid need leiud neerude programmeerimismudelites mööduvale kahefaasilisele reaktsioonile koos klassikaliste RAAS-i komponentide allareguleerimisega vastsündinu staadiumis, mis normaliseerub vanusega. Erinevad varase eluea solvamised võivad seda normaliseerumist täiskasvanul häirida niivõrd, et klassikaline RAS-telg on sobimatult aktiveeritud, mis põhjustab täiskasvanud järglastel BP tõusu ja neeruhaiguse arengut. Lisaks soodustab intrarenaalse RAAS-i vastsündinu ebanormaalne supressioon neerude morfoloogia muutusi [9], mis on kooskõlas uuringutega, mis kinnitavad RAAS-i blokeerimist ACEI või ARB poolt [45].

Tähelepanuväärne on, et RAAS-i ebanormaalne aktiveerimine võib olla põlvkondadevaheline. Ema kõrge fruktoosisisaldusega dieedi mudelis [99] täheldati BP tõusu esimese ja teise põlvkonna järglastel, kusjuures reniini, ANG II ja aldosterooni sisaldus veres tõusis maksimaalselt kolmanda põlvkonna järglastel. Lisaks suurendas ema kõrge fruktoosi tarbimine ACE ja AT1R neerude mRNA ekspressiooni mitme järglaste põlvkonna jooksul kuni kolmanda põlvkonnani. Kasvab vajadus paremini mõista, kas RAAS-i põlvkondadeülene aktiveerimine avaldab potentsiaalset mõju teistele neerude programmeerimise mudelitele.

3.4. Mitteklassikaline RAAS-i telg neerude programmeerimisel

Kuna mitteklassikaline RAAS-telg on üldiselt vastu klassikalise RAAS-telje toimetele, arvatakse, et ACE2-ANG-(1-7)-MAS-i retseptorisüsteemi vähendatud toon soodustab ka neid patoloogiaid. . Nagu klassikaline RAAS-telg, oli ka RAAS-i mitteklassikaline telg seotud loote programmeerimisega [24]. Tabelis 1 on näidatud täiskasvanud järglastel arenenud hüpertensioon ja neeruhaigus, mis langeb kokku alareguleeritud mitteklassikalise RAAS-i rajaga mitmes neerude programmeerimise mudelis, sealhulgas ema madala valgusisaldusega dieet [61], ema krooniline neeruhaigus [71], ema diabeet [72] ja glükokortikoidide kokkupuute mudel. [87,88]. Aruanded olid aga vastuolus ACE2 ekspressiooni suurenemisega pideva valgusega kokkupuute mudelis [74].

3.5. Aldosteroon neerude programmeerimisel

Aldosteroon on naatriumi homöostaasi peamine regulaator. Seerumi ja glükokortikoidide poolt reguleeritud kinaasi isovorm 1 (SGK1) on aldosterooni toime peamine vahendaja distaalses nefronis, reguleerides peaaegu kõiki naatriumi transportereid [100]. Võrreldes teiste RAAS-i komponentidega on aldosterooni mõju hindamisele neerude programmeerimise loommudelites pööratud vähem tähelepanu. Nagu on näidatud tabelis 1, näitas ainult üks aruanne, et tsirkuleeriva aldosterooni tase oli kõrgem 8-nädala vanustel järglastel, kes sündisid madala valgusisaldusega dieedil olnud emastel [57]. Siiski uuriti neerude naatriumitransportereid mitmes neerude programmeerimise mudelis, nagu sünnieelne glükokortikoidide manustamine [84,101], madala valgusisaldusega dieet [58,102], pideva valgusega kokkupuute mudel [74] ning kombineeritud kõrge fruktoosi- ja soolasisaldusega dieet [103]. ]. Mitmed varases eas solvamised on näidanud, et neerude programmeerimine on seotud mitmete naatriumi transporterite, näiteks 3. tüüpi naatriumvesinikvaheti (NHE3), Na-K-2Cl kaastransporteri (NKCC2), Na plus / valgusisalduse suurenemisega. K pluss ATPaasi a1 subühik (NaKATPaas) ja Na plus /Cl-kotransporter (NCC). Tähelepanuväärne on, et SGK1 võivad aktiveerida glükokortikoidid ja sool, välja arvatud aldosteroon [104]. Seega, kui ülalmainitud neerude programmeerimise loommudelite kõrvalekalduvaid naatriumi transportereid reguleerib otseselt aldosteroon või kui need ei oota täiendavat selgitust. Lisaks näitavad uued tõendid, et fruktoosist põhjustatud hüpertensioon on seotud naatriumi transporteri NHE3 ja kloriidi transporteri oletatava aniooni transporteri 1 (PAT1) ülesreguleerimisega, et stimuleerida naatriumi ja kloriidi imendumist [105]. Kuna suur osa varasemast RAAS-i tegevust uurivast tööst on otseselt uurinud naatriumi transportereid, on vaja paremini mõista RAAS-i ja kloriidi transporteri koostoimet hüpertensiooni korral.

kõrbes elav cistanche

4. RAASi keskne roll aluseks olevate ühiste mehhanismide vahendamiselNeerude programmeerimine

Võttes arvesse mitmesuguseid varases eas esinevaid solvanguid, mis põhjustavad täiskasvanud järglastel sarnaseid neerutulemusi, võivad neerude programmeerimisel esineda mõned ühised patogeneesi mehhanismid. Siiani on neerude programmeerimise selgitamiseks tuvastatud mitu spetsiifilist mehhanismi. Need mehhanismid hõlmavad hälbivat RAAS-i, oksüdatiivset stressi, lämmastikoksiidi (NO) puudulikkust, soolestiku mikrobiota düsbioosi, düsreguleeritud toitainete tundlikkuse signaale, epigeneetilist regulatsiooni ja vähenenud nefronite arvu [6–10, 13, 18–20]. Oluline on märkida, et nende kavandatud mehhanismide hulgas on RAAS teistega tihedalt seotud neerude programmeerimisprotsesside määramisel. RAAS-i ja teiste kavandatud mehhanismide vahelist koostoimet, mis on aluseks neerude programmeerimisele vastuseks ebasoodsatele varases eas esinevatele solvangutele, on illustreeritud joonisel 3. Iga mehhanismi arutatakse kordamööda.

4.1. Oksüdatiivne stress

Nagu mujal läbi vaadatud [106, 107], toetavad paljud kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud oksüdatiivse stressi võtmerolli, mis on seotud hüpertensiooni ja arenguga seotud neeruhaigustega. Antioksüdantide kaitsesüsteemi ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmise tasakaalustamatus põhjustab oksüdatiivset stressi, mis mõjutab loote arengut [108]. Mitmete loommudelite andmed näitavad oksüdatiivset stressi, mis on seotud neerude programmeerimisega [106, 107]. Nende hulgas on hälbiv RAAS ja oksüdatiivne stress mõlemad seotud neerude programmeerimisega sünnieelse DEX-i kokkupuute mudelites [84], ema kõrge fruktoosisisaldusega dieedis [53], kõrge rasvasisaldusega dieedis [66], ema kroonilise neeruhaiguse [71], preeklampsia [75] mudelites. ], ema kokkupuude TCDD ja deksametasooniga [82] ning sünnieelne DEX ja võõrutusjärgne rasvarikas dieet [86]. On hästi teada, et AT1R kaudu toimiv ANG II on tugev NADPH oksüdaasi aktivaator neerudes, nii et see suurendab ROS-i tootmist, mis on seotud hüpertensiooni tekkega [109]. Teisest küljest mängib AGT ROS-sõltuv tugevnemine oma rolli diabeetilise nefropaatia progresseerumisel [110].

Neerude programmeerimise mudelis täheldasime, et RAAS-i sobimatut aktiveerimist saab taastada antioksüdantraviga [86]. Teatati, et dimetüülfumaraat (DMF) aktiveerib tuumafaktori erütroidist tuletatud 2-seotud faktorit 2 (Nrf2, antioksüdantide kaitse peamine tegur) ja kaitseb oksüdatiivse stressi kahjustuste eest [111]. Meie eelmine töö näitas, et DMF-i manustamine raseduse ajal kaitseb täiskasvanud järglasi hüpertensiooni eest, mis oli programmeeritud sünnieelse DEX-i ja postnataalse rasvasisaldusega dieediga, mis oli oluline reniini, AGT, ACE ja AT1R allareguleeritud mRNA ekspressiooni jaoks [86]. Kuigi kliinilistes uuringutes kasutatakse kroonilise neeruhaiguse raviks Nrf2 indutseerijaid, seostati Nrf2 aktivatsiooni ebasoodsate mõjudega, nagu proteinuuria ja nefrogeenne diabeet insipidus [112, 113]. Millisel määral võib Nrf2 aktiveerimine CKD-le kasulik olla ning kuidas Nrf2 ja oksüdatiivne stress on omavahel seotud RAAS-iga, on küsimused, mis ootavad täiendavat selgitamist.

Teine aruanne näitas, et tugeva antioksüdandi melatoniini kaitsev toime programmeeritud hüpertensiooni vastu on tingitud neerude suurenenud ACE2 tasemest [75]. Lisaks uurisime eelnevalt ema valgusega kokkupuutest põhjustatud hüpertensiooni mudelit ja leidsime, et ema melatoniiniravi kaitseb järglasi hüpertensiooni eest, mis langes kokku suurenenud neerude ACE2 ekspressiooniga [74]. Samuti hoidis melatoniiniravi ära järglaste vererõhu tõusu, mis langes kokku ACE2 valgu suurenenud arvukusega ema kaloripiirangu mudelis [114]. Need tähelepanekud viitavad sellele, et RAAS-i ja oksüdatiivse stressi vastastikune mõju on seotud neerude programmeerimisega ja sellest tulenevalt ebasoodsate neerutulemustega.

4.2. Lämmastikoksiidi defitsiit

NO puudulikkuse rollile hüpertensiooni ja arengust tuleneva neeruhaiguse vahendamisel on tähelepanu pööratud [19,115]. Üks peamisi NO puudulikkuse põhjuseid on suurenenud asümmeetriline dimetüülarginiin (ADMA), endogeenne NOS-i inhibiitor [116]. ADMA/NO raja sihtimist ADMA alandamiseks ja NO taastamiseks peeti ümberprogrammeerimismeetodiks neerude programmeerimise ja sellest tulenevalt hüpertensiooni ja neeruhaiguste ennetamisel [19,115].

ANG II võib vähendada NO biosaadavust, soodustades oksüdatiivset stressi, samas kui NO suudab tasakaalustada ANG II vasokonstriktiivset toimet [117]. Ema L-NG-nitro arginiini metüülestri (L-NAME, NO süntaasi inhibiitor) kokkupuute mudelis põhjustas NO ammendumine BP tõusu, mis langes kokku reniini ja ACE suurenenud mRNA ekspressiooniga järglaste neerudes [75]. Teises neerude programmeerimise mudelis kaitses RAAS-i blokeerimine aliskireeni poolt täiskasvanud rottide järglasi hüpertensiooni eest, mis oli programmeeritud ema kaloripiiranguga [118]. Aliskireeni kaitsev toime ei ole suunatud ainult RAAS-ile, vaid ka NO raja reguleerimise kaudu, mida esindavad plasma ADMA taseme langus ja NOx (NO2- pluss NO3-) taseme tõus uriinis. 118]. Sarnaselt neerude programmeerimise mudelitele teatati, et varajane aliskireeniravi blokeerib hüpertensiooni arengut, mis on seotud plasma ADMA taseme langusega spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel (SHR), mis on kõige sagedamini kasutatav hüpertensioonimudel [119]. Kuna tasakaal ADMA/NO raja ja RAAS-i vahel mängib neerude programmeerimise patogeneesis otsustavat rolli, kasvab vajadus paremini mõista RAAS-i toimemehhanisme neerude programmeerimisel, keskendudes selle koosmõjule NO-ga. .

4.3. Vähendatud nefronite arv

Nefronite arvu defitsiit põhjustab kõrget glomerulaarset kapillaarrõhku ja glomerulaarset hüperfiltratsiooni, mis toob kaasa nefronite edasise kadumise hilisemas elus [8]. Sellest tulenevalt peeti madalat nefronite arvu neerude programmeerimise aluseks olevaks oluliseks mehhanismiks. Mitmed epidemioloogilised uuringud kinnitavad, et madal sünnikaal ja enneaegsus, kaks nefroniarvu kliinilist asendusmarkerit, on täiskasvanueas hüpertensiooni ja neeruhaiguse riskifaktorid [120–122]. Rottidel ilmnes täiskasvanud järglastel nefronite arvu vähenemine, kui DEX-i manustati 2 päeva embrüonaalsetel päevadel 13–14 või 17–18 [101]. Need leiud näitasid, et neerude arengu ajal on keskkonnatingimuste suhtes haavatavuse arenguaknad. Nagu me varem mainisime, põhjustab RAAS-i blokaad laktatsiooni ajal, näriliste nefrogeneesi hilises staadiumis, nefronite arvu vähenemist ja hüpertensiooni täiskasvanueas [50].

Mitmed neerude programmeerimise loommudelid, nagu on näidatud tabelis 1, näitasid, et mitmesugused ebasoodsad emakasisesed seisundid võivad põhjustada samaaegselt madalat nefronivarast ja hälbivat RAAS-i, nagu ema valgupiirangu [56] ja ema lipopolüsahhariidi (LPS) kokkupuute korral [76]. ] ja sünnieelne hüpoksia [78]. Sünnieelne hüpoksiaga kokkupuude põhjustas nefronite arvu vähenemise 25% ja BP tõusu isaste täiskasvanud hiirte järglastel, mis on seotud reniini (~2-} korda) ja AT1R, samuti reniini kontsentratsiooni suurenemisega neerudes. ~50 protsenti kasv) [78].

Madal nefronite sisaldus iseenesest ei ole aga hüpertensiooni ja arengulise päritoluga neeruhaiguste korral hädavajalik [8]. RAAS-i rollid nefroni muutmisel

neerude programmeerimise taga olev annetus on veel kindlaks tegemata, kuid see pakub suurt huvi.

4.4. Epigeneetiline regulatsioon

Epigeneetiline regulatsioon on veel üks oluline loote programmeerimise aluseks olev mehhanism [123]. Epigeneetilised mehhanismid koosnevad DNA metüülimisest, histooni modifikatsioonist ja mittekodeerivatest RNA-dest (ncRNA). Globaalseid DNA metüülimise mustreid mitmetes organites hinnati erinevate arenguprogrammide mudelite abil, nagu ema madala valgusisaldusega dieet [124], ema suitsetamine [125] ja mikrotoitainete puudus [126]. Vähem on aga tähelepanu pööratud neerule. Hälbiv DNA metüülimine oli seotud arengulise päritoluga hüpertensiooniga [127]. SHR-i korral on suurenenud AT1R ekspressioon oluline AT1R promootori progresseeruva hüpometüleerimise jaoks, kui hüpertensioon tekib 20 nädala vanuselt [128]. Siiski teatati, et programmeeritud hüpertensiooni erinevates mudelites oli AT1R geen hüper- või hüpometüleeritud [23,129].

Lisaks toimub epigeneetiline histooni modifikatsioon, kui N-otsa saba allutatakse mitmesugustele translatsioonijärgsetele modifikatsioonidele [130]. Üks levinumaid epigeneetilisi modifikatsioone on histooni atsetüülimine, mida katalüüsivad histooni atsetüültransferaasid (HAT). Seevastu histooni deatsetülaasid (HDAC) määravad histooni deatsetüülimise. HDAC-i ja RAAS-i vaheline läbirääkimine põhjustas neerude arengu ajal ureetiliste pungade hargnemise [18]. HDAC-idest teatati mitmete RAAS-i kuuluvate geenide, sealhulgas AGT, reniini, ACE ja AT1R, reguleeritud ekspressiooni kohta [131]. Meie eelmine uuring näitas, et HDAC inhibiitor trikostatiin A hoidis ära vastsündinute DEX-indutseeritud programmeeritud hüpertensiooni, millega kaasnes AGT, ACE ja ACE2 vähenemine [87].

ncRNA-d on seotud mitmete epigeneetiliste protsessidega [132] ja mikroRNA-d (miRNA-d) on kõige sagedamini uuritud väikesed ncRNA-d. Seoses RAAS-iga reguleeritud geenidega näitas miRNA sidumissaitide analüüs TargetScaniga [133], et 368 erinevat miRNA perekonda on suunatud RAAS-i elementidele, millest enamik jagab transkripte. Ema valgupiirangu mudelis seostati neeruepiteeli-mesenhümaalset üleminekut miR-200a, miR-141 ja miR-429 vähenenud tasemega [134]. Teine aruanne näitas, et mmu-miR-27a ja mmu-miR-27b reguleerisid ACE-d üles, samal ajal kui mmumir-330 vähendasid AT2R-i järglastel, kes sündisid valgupiiranguga emasloomadele [135]. Üks miRNA võib aga reguleerida arvukalt mRNA-sid, mistõttu on neerude programmeerimisega seotud täpsete mehhanismide dešifreerimine keerulisem. Täiendavad inim- ja eksperimentaalsed uuringud on vajalikud taga olevate mehhanismide täpse olemuse selgitamiseks ja potentsiaalsete terapeutiliste rakenduste väljatöötamiseks.

4.5. teised

Neerude programmeerimise taga on ka teisi teatatud mehhanisme, mille abil RAAS võib toimida: (1) düsreguleeritud toitainete tundlikkuse signaalid, (2) soolestiku mikrobiota düsbioos ja (3) soolised erinevused. Esiteks võivad varase eluea toitumisalased solvangud kahjustada toitainete tajumise signaale, mis mõjutavad loote arengut ja seega programmeerivad hüpertensiooni hilisemas elus [136]. Peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor (PPAR), mis on üks toitainete tundlikkuse signaale, võib olla vahendatud teiste toitainetundlike signaalidega, et reguleerida PPAR sihtgeenide ekspressiooni [137]. Tähelepanuväärne on see, et mitmed PPAR-i sihtgeenid kuuluvad RAAS-i komponentide või naatriumi transporterite hulka, nagu reniin ja SGK1 [138]. Nagu mujal läbi vaadatud [138], on uued tõendid näidanud, et PPAR-i modulaatorite varajane sekkumine võib ära hoida arengust tulenevat hüpertensiooni. Seega oletatakse, et RAAS võib hüpertensiooni ja neeruhaiguse programmeerimiseks suhelda toitainetundlike signaalidega.

Teiseks võivad ebasoodsad emakasisesed seisundid häirida soolestiku mikroobide tasakaalu, mille tagajärjeks on järgnevad ebasoodsad järglased, sealhulgas hüpertensioon [139]. Varasemad uuringud näitasid, et ACE2-l on soolestiku bioloogias mittekatalüütiline roll ja see moduleerib soolestiku mikrobiota koostist [140]. Kuna soolestiku mikrobioomi düsbioosi on seostatud hüpertensiooniga soolestiku RAAS-i moduleerimise kaudu [141], viitavad need leiud sellele, et soolestiku mikrobiota ja RAAS-i vahel võib olla seos, mis on neerude programmeerimise patogeneesi aluseks, kuigi see jääb spekulatiivseks.

Viimaseks, uued tõendid toetavad soost sõltuvaid erinevusi hüpertensiooni ja arenguga seotud neeruhaiguste korral [142, 143]. Tähelepanuväärne on, et RAAS-ist teatati kui soospetsiifilisest reaktsioonist keskkonnaalaste solvangute korral [144]. Samuti on soost sõltuv muutus neerutranskriptoomi reaktsioonis erinevatele solvangutele [52,145,146]. Siiski, nagu on näidatud tabelis 1, uuritakse enamikus neerude programmeerimise loommudelites mõlema soo asemel peamiselt ainult isaseid. Seega on kasvav vajadus selgitada RAAS-i mõju neerude programmeerimise taga olevatele soost sõltuvatele mehhanismidele ja välja töötada uudsed soopõhised strateegiad, mis on suunatud RAAS-ile, et vältida programmeeritud hüpertensiooni ja arengust tulenevat neeruhaigust mõlemast soost.

Kuigi ülalkirjeldatud mitmed mehaanilised seosed, toimib RAAS keskse ühendusena hüpertensiooni ja arenguga seotud neeruhaiguste korral. Prehüpertensiooni ja subkliinilise neeruhaiguse varajasel ennetamisel või ravimisel on võtmetähtsusega RAAS-i ja muude levinud mehhanismide vahelise koostoime parem mõistmine ning RAAS-i sihtimine ümberprogrammeerimissekkumise väljatöötamiseks.

cistanche tubolosa viilud

5. RAAS-i kui ümberprogrammeerimisstrateegiate sihtimine

Tabelis 2 [52, 63, 118, 119, 147–154] on loetletud RAAS-i ümberprogrammeerimisstrateegiad, et vältida hüpertensiooni ja neeruhaiguste arenguprogramme, mida kasutati erinevates loommudelites. Praegu on teatatud mitmetest terapeutilistest sekkumistest, nagu reniini inhibiitor [52 118 119], ACEI [63 147–150], ARB [118 151 152], AT1R antisenss [153] ja ACE2 aktivaator [154]. Erinevate RAAS-põhiste sekkumiste peamine kaitsev mõju neerude kahjulikele tagajärgedele on hüpertensiooni [52, 63, 118, 119, 147–154], millele järgneb albuminuuria [149], neerufunktsiooni häire [150] ja neerufibroos [154], vastu. RAAS-põhiste ravimeetodite ümberprogrammeerimisefekte uuriti 9 nädala kuni 6 kuu vanustel rottidel, mis on peaaegu samaväärsed inimeste vanusega lapsepõlvest noore täiskasvanueani. Enamik uuringuid keskendus siiski ainult meestele ja ei testinud erinevaid annuseid. Kas need täheldatud mõjud ilmnevad annusest või soost sõltuval viisil, ootab selgitamiseks täiendavaid uuringuid.

Klassikalise RAAS-i telje varajane blokeerimine pakuti välja sobimatult aktiveeritud RAAS-i ümberprogrammeerimiseks, et vältida hüpertensiooni ja arengust tulenevat neeruhaigust.

Noorte järglaste ravimine reniini inhibiitori aliskireeni [52 118], ACEI kaptopriili [63] või ARB losartaaniga [118 151] vanuses 2–4 nädalat on kõige levinumad raviperioodid, et tasakaalustada arenguprogrammide mõju BP-le.

Praeguseks on aliskireen ainus reniini inhibiitor, mis on heaks kiidetud hüpertensiooni raviks. Siiski ei saa aliskireen takistada PRR-i ja selle ligandi vahelist koostoimet. Kuigi loommudelites teatati PRR-i inhibeeriva peptiidi, käepideme piirkonna peptiidi ja PRO20 [155, 156] kasulikest mõjudest, on nende peptiidide tõhusus spetsiifilisuses küsitav [94]. Seega loodetakse, et spetsiifilise mittepeptiidse PRR-i inhibiitori väljatöötamine võib lähitulevikus kaasa tuua soodsa (pro)reniini-PRR inhibeerimise.

Kõik varasemad ümberprogrammeerimissekkumiste uurimisel tehtud tööd uurisid ainult rotte. Kuna nefrogenees lõppeb rottidel teisel postnataalsel nädalal, algavad peaaegu kõik RAAS-blokaadi sekkumised hüpertensiooni ja neeruhaiguste ennetamiseks juba kaks nädalat pärast sündi. Kuigi AT1R antisenss-sünnitus viidi läbi 5. sünnijärgsel päeval SHR-is [153], ei uuritud selle mõju nefronite arvule veel.

Lisaks RAAS-i klassikalisele teljele pakuvad uued tõendid mitteklassikalise telje kaitsvat rolli väljakujunenud hüpertensiooni ja neeruhaiguste korral, sillutades teed uutele raviviisidele [21]. Sellegipoolest on selle lähenemisviisi rakendamisele programmeeritud hüpertensiooni ja neeruhaiguste korral vähe tähelepanu pööratud. Tabeli 2 kohaselt teatati ainult ühes uuringus, et diminaseenatseturaadi (DIZE), mis on oletatav ACE2 aktivaator, või ANG-(1–7) manustamine raseduse ajal võib nõrgendada hüpertensiooni ja neerufibroosi täiskasvanud SHR-i järglastel [154]. Tänu ACE2-ANG-(1-7)-MA telje aktiveerimisele, millel on terapeutiline potentsiaal väljakujunenud hüpertensiooni ja neeruhaiguste korral, on jätkuv vajadus täiendavate uuringute järele, et selgitada välja selle ümberprogrammeerimise mõju neerude programmeerimisele. Kirjandusest puudub sügavam arusaam sellest, milline on RAAS-i kõige olulisem komponent sihipärase lähenemise jaoks ning milline on optimaalne terapeutiline aken, mida kasutada hüpertensiooni ja arengulise päritoluga neeruhaiguste ennetamiseks.

6. Järeldused

Praegused tõendid on andnud jõulisi, kuid mittetäielikke andmeid RAAS-põhiste sekkumiste võimaliku terapeutilise rolli kohta hüpertensiooni ja arenguga seotud neeruhaiguste korral. See ülevaade annab lühikese ülevaate erinevatest RAAS-põhistest ravimeetoditest, mis näitavad kasu neerude programmeerimisele, sealhulgas reniini inhibiitor, ACEI, ARB, AT1R antisenss ja ACE2 aktivaator.

Seni on üks suur lahendamata probleem see, et peaaegu üheski uuringus ei ole kasutatud terviklikku lähenemisviisi, et samaaegselt kvantifitseerida kogu RAAS-i komponentide repertuaari ekspressiooni/aktiivsust katses. RAAS-i signaalimise keeruka olemuse tõttu on ümberprogrammeerimise efekt vastusena varase eluea RAAS-põhistele sekkumistele kas eraldi või kombinatsioonis puudulik ja raskesti ennustatav. Seetõttu on vaja edasist tööd ideaalse metoodika väljatöötamisel, et saada RAAS-ist terviklikum vaade ja tagada, et RAAS-põhine teraapia toimiks ainult õiges suunas. Lisaks tuleb enne kliinilist translatsiooni pöörata tähelepanu optimaalse annuse otsustamisele soost sõltuval viisil, et maksimeerida kasu ilma toksilisust suurendamata.

Vaatamata märkimisväärsele edusammule laia valiku RAAS-põhiste ravimite kättesaadavuse osas, on vähem tähelepanu pööratud nende ümberprogrammeerimise mõjude uurimisele hüpertensioonile ja neeruhaigustele. Teine väljakutse on see, et erinevate RAAS-põhiste ravimeetodite spetsiifilised arenguaknad hüpertensiooni ja neeruhaigust põhjustavate protsesside ümberprogrammeerimiseks ootavad endiselt täiendavaid selgitusi.

Praeguseks on meie ülevaade astunud sammu edasi, sidudes RAAS-i hüpertensiooni ja arengulise päritoluga neeruhaigustega, mis võib anda ülevaate uutest RAAS-põhistest sekkumistest neerude programmeerimisega seotud häirete ennetamiseks kliinilises keskkonnas.

cistanche tubolosa ekstrakt: parandab neerufunktsiooni

Autori kaastööd:C.-NH: aitas kaasa kontseptsioonide genereerimisele, käsikirja koostamisele, käsikirja kriitilisele läbivaatamisele, andmete tõlgendamisele ja artikli kinnitamisele; Y.-LT: aitas kaasa käsikirja koostamisele, andmete tõlgendamisele, mõistete genereerimisele, käsikirja kriitilisele ülevaatamisele ja artikli kinnitamisele. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:Seda uuringut rahastas Taiwani Kaohsiungi Chang Gungi memoriaalhaigla, toetusi CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 ja CMRPG8J0892.

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus:Ei kohaldata.

Teadliku nõusoleku avaldus:Ei kohaldata.

Huvide konfliktid:Autorid ei deklareeri huvide konflikti. Rahastajatel ei olnud uuringu kavandamisel mingit rolli; andmete kogumisel, analüüsimisel või tõlgendamisel; käsikirja kirjutamisel või tulemuste avaldamise otsuses.

1 Farmaatsia osakond, Kaohsiung Chang Gungi memoriaalhaigla, Kaohsiung 833, Taiwan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Farmaatsiakool, Kaohsiungi meditsiiniülikool, Kaohsiung 807, Taiwan

3 Pediaatria osakond, Kaohsiung Chang Gungi memoriaalhaigla ja Chang Gungi ülikooli meditsiinikolledž, Kaohsiung 833, Taiwan

4 Biomeditsiini translatsiooniuuringute instituut, Kaohsiung Chang Gungi memoriaalhaigla ja ChangGungi ülikooli meditsiinikolledž, Kaohsiung 833, Taiwan

Viited

1. Maailma Terviseorganisatsioon. Hüpertensioon. 2019. Internetis saadaval: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (vaadatud 12. jaanuaril 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; Abraham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R.; Ahn, SY; et al. Ülemaailmne ja piirkondlik suremus 235 surmapõhjusest 20 vanuserühmas aastatel 1990 ja 2010: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Weir, MR Hüpertensioon ja neer: neeruhaiguste ja südame-veresoonkonna haiguste seoste väljavaated. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, SC Renovaskulaarne hüpertensioon. Endokrinool. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Ajalugu reniin-angiotensiini süsteemi avastamise kohta. Hüpertensioon 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Täiskasvanute hüpertensioon ja neeruhaigus: loote programmeerimise roll. Hüpertensioon 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E.; Yosypiv, IV Hüpertensiooni ja neeruhaiguste arengu programmeerimine. Int. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Kroonilise neeruhaiguse päritolu: kas peaksime keskenduma varasele elule? Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Neeru programmeerimine: põhjust muretsemiseks? Olen. J. Physiol. Regul. Täisarv. Comp. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, AD; Alexander, BT Kuidas neerud mõjutavad sünnieelse ema keskkond hüpertensiooni tekkeks. Biol. Reprod. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Südame isheemiatõve loote programmeerimine. Trendid. Endokrinool. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ DOHaD areng: keskkonna terviseteaduste mõju. J. Dev. Orig. Tervis Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Ümberprogrammeerimine: hüpertensiooni ennetav strateegia, mis keskendub neerudele. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23.

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Rasedus kui ema ja lapse vererõhu reguleerimise kriitiline aken: programmeerimine ja ümberprogrammeerimine. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J.; Coughlin, M. Vastsündinute sümpatektoomia ja neerupealiste demodulatsiooni kombineeritud mõju vererõhule ja veresoonte muutustele spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodicka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I.; Zicha, J. Sümpatektoomiast põhjustatud vererõhu langust täiskasvanud normotensiivsetel ja hüpertensiivsetel rottidel neutraliseerib suurenenud kardiovaskulaarne tundlikkus vasokonstriktorite suhtes. Hüpertensioon. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Reniin-angiotensiini süsteem südame-veresoonkonna haiguste korral. Nat. Rev. Cardiol. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Ema toitumine, madal nefronite arv ja hüpertensioon hilisemas elus: toitumise programmeerimise teed. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Lämmastikoksiidi tootmise reguleerimine hüpertensiooni ja neeruhaiguste arenguprogrammis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Täiskasvanute neeruhaiguste ja hüpertensiooni varajane programmeerimine ja ümberprogrammeerimine: ema toitumise ja oksüdatiivse stressi koosmõju. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.