Mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoori sihtimine, et vältida vanusega seotud rakukahjustusi ja neurodegeneratsiooni, 1. osa

Vananemisprotsess on seotud oluliste muutustega mitokondrite funktsioonis. Arvatakse, et need muutused mitokondriaalses funktsioonis hõlmavad reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) suurenenud tootmist, mis aja jooksul soodustavad rakusurma, vananemist, kudede degeneratsiooni ja kudede paranemise halvenemist.

Inimese eluea pikenedes on vananemisest saanud tänapäeva ühiskonnas oluline teema. Kuigi üldiselt arvatakse, et vanematel inimestel on nõrgem mälu, on paljud uuringud näidanud, et vananemisprotsessi ja mälu vahel puudub vajalik seos. Paljud eakad suudavad endiselt säilitada väga häid mälestusi ja mõnel juhul isegi noori edestada.

Esiteks võib eakatel olla rohkem kogemusi ja teadmisi kui noortel. Kogemused ja teadmised on mälu olulised komponendid ning need võivad aidata eakatel uut teavet paremini meelde jätta. Lisaks võivad eakate mälutreeningud ja kognitiivsed koolitused parandada ajufunktsiooni ja aidata neil paremini mälu säilitada.

Teiseks, füüsiline tervis on mälu säilitamise võti. Vananemine ei tähenda tingimata tervise halvenemist. Kui eakad suudavad säilitada tervislikke toitumisharjumusi, treenida regulaarselt ja säilitada õiget elustiili, võib nende mälu olla parem kui niigi kehva tervisega noortel.

Muidugi mõjutab vananemine inimeste kognitiivseid võimeid. Kuid see on lihtsalt loomulik olukord. Peame säilitama positiivse hoiaku, leppima tõsiasjaga, et me vananeme, ning aktiivselt pingutama, et püsida tervena, treenida mälu ning säilitada oma kognitiivseid võimeid ja elukvaliteeti.

Lühidalt, vananemine ei pruugi tähendada mälu halvenemist. Eakad inimesed suudavad paljude meetodite abil säilitada oma mälu ja kognitiivseid võimeid ning isegi edestada mõnda noort. Peaksime austama eakate kogemusi ja teadmisi ning aitama neil elus paremat rolli mängida. Samal ajal peaksime noorena nii palju kui võimalik treenima oma mälu ja kognitiivseid võimeid, et panna oma tulevikule kindel alus. On näha, et me peame oma mälu parandama ja Cistanche võib oluliselt parandada meie mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina meditsiin, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoor (mPTP) mängib nendes protsessides tõenäoliselt kriitilist rolli, kuna suurenenud ROS aktiveerib mPTP avanemise, mis suurendab veelgi ROS-i tootmist.

Arvatakse, et vigastus ja põletik suurendavad ka mPTP avanemist ning krooniline madala astme põletik on vananemise tunnus. Nikotiinamiidadeniindinukleotiid (NAD+) võib supresseerida mPTP avanemise sagedust ja kestust; Siiski on teada, et NAD+ tasemed vähenevad koos vanusega, stimuleerides veelgi mPTP avanemist ja suurendades ROS vabanemist.

Neurodegeneratiivsete haiguste, eriti Parkinsoni tõve (PD) ja Alzheimeri tõve (AD) uuringud on avastanud olulisi leide mPTP avanemise ja vananemise kohta. Parkinsoni tõbe seostatakse mitokondriaalse kompleksi I aktiivsuse vähenemise ja DNA suurenenud oksüdatiivse kahjustusega, mis mõlemad on seotud mPTP avanemise ja järgneva ROS-i vabanemisega.

Sarnaselt on AD seotud suurenenud mPTP avadega, mida tõendab amüloid-beeta (A) interaktsioon pooride regulaatoriga tsüklofiliini D (CypD).

Sihtotstarbelised ravimeetodid, mis võivad vähendada mPTP avanemise sagedust ja kestust, võivad seega ennetada rakkude ja kudede funktsioonide langust erinevates süsteemides, sealhulgas kesknärvisüsteemis.

1. Sissejuhatus

Vanemate inimeste arv kasvab kogu maailmas. Selle tulemusena suureneb ka vanusega seotud haiguste, sealhulgas AD, osteoporoosi, sarkopeenia ja osteoartriidi esinemissagedus.

See vanusega seotud häirete sagenemine avaldab märkimisväärset negatiivset mõju patsientide ja nende perekondade elukvaliteedile ning paneb olulise koormuse tervishoiusüsteemidele.

Vananemise aluseks olevate rakuliste ja molekulaarsete mehhanismide parem mõistmine on uudsete ravimeetodite ja ennetusstrateegiate edukaks väljatöötamiseks ja kliiniliseks tõlkimiseks kesksel kohal.

Hiljutine töö on näidanud, et mPTP funktsiooni muutused võivad vananemisega otseselt kaasa aidata raku düsfunktsioonile [1–3]. Need muutused hõlmavad ROS-i tootmise suurenemist, rakkude vananemise esilekutsumist (eriti vananevates tüvirakkudes) ja põletikulise põletiku aktiveerumist, viimane aitab otseselt kaasa kroonilisele põletikulisele seisundile, mida sageli nimetatakse "põletikuks" [1–3].

mPTP düsfunktsiooni on nimetatud neurodegeneratiivsete patoloogiate peamiseks teguriks selle rolli tõttu mitokondriaalse membraani potentsiaali kokkuvarisemisel, mitokondriaalse hingamisfunktsiooni pärssimisel, mitokondriaalse Ca2+ ja tsütokroom c vabastamisel ning ROS-i tekke suurendamisel [4–7]. Seega on mPTP-le kui potentsiaalsele terapeutilisele sihtmärgile suurenenud tähelepanu.

Seos mPTP ja mitokondriaalsete reaktiivsete hapnikuliikide (mROS) tekke vahel on vananemise ja vanusega seotud kudede degeneratsiooni kontekstis äratanud märkimisväärset huvi [8].

Hiljuti leiti, et mROS võib stimuleerida mPTP avanemist, mis võib viia edasise mROS-i tootmise ja vabanemiseni [9]. See positiivne tagasiside mehhanism viib lõpuks liigse ROS-i kogunemiseni. ROS-i akumuleerumine kahjustab tuuma DNA-d, aktiveerib proapoptootilisi signaaliülekandeteid ja soodustab rakkude vananemist [10–12].

Teisest küljest võib ROS mõnel juhul aktiveerida kaitseradasid, vähendada mitokondrite stressi ja pikendada eluiga [1, 11]. Praegu arvatakse, et mPTP mängib olulist rolli mROS-i mõjude integreerimisel ja võib seega mängida olulist rolli vananemisprotsessis [8].

Selles ülevaates käsitleme erinevaid mehhanisme, mis indutseerivad nende PTP aktiveerimist, ja vanusega seotud rakukahjustusi, mida peetakse mPTP aktiveerimise kõrvalsaaduseks. Lisaks arutame võimalikke ravimeetodeid, mis on suunatud mPTP-le ja võivad seetõttu pärssida vananemise ja vigastuste mõju.

1.1. mPTP struktuur ja moodustumine.

mPTP mitmesugused struktuursed komponendid on seotud läbilaskvuse üleminekuga (PT); mPTP üldine struktuur pole siiski veel täielikult mõistetav.

Varem arvati, et poor koosneb mitmest komponendist, sealhulgas pingest sõltuvast ioonikanalist (VDAC), adeniini nukleotiidi transporterist (ANT) ja perifeersest bensodiasepiiniretseptorist [13, 14].

Neid elemente kirjeldatakse spetsiifiliste rollide täitmiseks: VDAC on seotud bensodiasepiinretseptoriga ja reguleerib kolesterooli ekstramitokondriaalset ülekannet membraanidevahelisse ruumi, samas kui ANT võimaldab adeniini nukleotiidide fosforüülitud ja mittefosforüülitud derivaatide sissevoolu [15].

Välja arvatud ANT, mis arvatakse toimivat potentsiaalse regulatoorse molekulina, on hiljutised geneetilised katsed välistanud eelnimetatud elemendid mPTP komponentidena [16].

Seega esitame siin kõige uuemad mudelid mPTP koostise kohta, mõistes, et neid võidakse peagi üle vaadata. Hiljutised pooride koostise mudelid väidavad, et F1F0(F)-ATP süntaas on pooride põhikomponent ja et regulatiivne molekul CypD on mPTP valgu modulaator [17].

Selles mudelis pärineb mPTP konformatsioonimuutusest, mis toimub F1F0 (F)-ATP süntaasil pärast Ca2+ seondumist, võib-olla Mg2+ asendamisega katalüütilises kohas [18].

Selle üle, kas F1F0 (F)-ATP süntaasi dimeerne või monomeerne vorm on PT suurendamiseks vajalik, on endiselt vaieldav [19, 20]. Sellele vaatamata toetab F1F0 (F)-ATP süntaasi staatust pooride komponendina F1F0 (F)-ATP süntaasi geneetiline manipuleerimine [20, 21] ja elektrofüsioloogilised mõõtmised [20, 22–24 ] ja F1F0 (F)-ATP süntaasi spetsiifiliste jääkide mutageneesi teel [18, 25–27].

Teisest küljest on Walker ja kolleegid väitnud, et F1F0 (F)-ATP süntaas ei ole pooride oluline komponent [28, 29]. Nende hüpotees põhineb tähelepanekul, et isegi pärast F1F0(F)-ATP süntaasi subühikute b ja OSCP eemaldamist esines mitokondriaalne PT ikkagi [29].

PT määramiseks kasutati maatriksi paisumist, kuna mPTP pikaajalisele avanemisele in vitro järgneb lahustunud aine difusioon koos maatriksi paisumisega [30]. Nende leidude kohta on aga tõstatatud küsimusi. Bernardi [17] märkis eriti, et replikatsioonide puudumine ja kalibreerimine poore moodustavate ainetega, nagu alametitsiin, võib raskendada andmete tõlgendamist.

Mõju hingamisele pärast F1F0 (F)-ATP sünteeseknockouti tekitab lisaküsimusi. Pärast F1F0 (F)-ATP sünteesi katkestamist vähenes hingamisaktiivsus dramaatiliselt, jäädes vahemikku 10 kuni 20% metsiktüüpi rakkudes täheldatud kiirusest [29]. Ca2+ akumuleerumise mitokondrite hingamise liikumapanev jõud on hingamise poolt tekitatud sisemine negatiivne membraanipotentsiaal [31, 32].

Lisaks kompenseerib Ca2+ omastamist laeng suurenenud H+ pumpamisega hingamisahelas [17]. Seega on oluline märkida, et maksimaalset Ca2+ omastamise kiirust piirab maksimaalne H+ pumpamise kiirus hingamisahela kaudu [33].

Kui ekstramitokondriaalne Ca2+ tase ületab 2 μM, muutub viimane kiirust piiravaks [34]. Ta et al. [28] kasutas PT esilekutsumiseks 10 μM Ca2+ impulsse; seetõttu oleks mitokondrites puuduvate subühikute c, b ja OSCP Ca2+ omastamine pidanud olema oluliselt madalam ja mitte identne metsiktüüpi mitokondritega[17]. See tekitab küsimusi Ca2+ retentsioonivõime kohta, mida kasutasid He jt. [28] mPTPopeningi määramiseks.

Võimalik, et teatud alaühikute puudumisest tulenev hingamise pärssimine ei pruugi olla aja jooksul konstantne.

Võib eksisteerida potentsiaalseid mehhanisme, mis taastavad F1F0 (F)-ATP süntaasi ekspressiooni ja selle tulemusena hingamisahela. Ülaltoodud leide arvesse võttes ei saa F1F0 (F)-ATP süntaasi kui poorset komponenti tingimata välistada.

Kõige mõjuvamad katsed, mis toetavad F1F0 (F)-ATP süntaasi poorikomponendina, keskenduvad F-ATP süntaasi spetsiifiliste jääkide mutageneesile. Täpsemalt leiti, et maatriks H+ põhjustab mPTP inhibeerimise ja täieliku kanali blokeerimise pH väärtusel 6,5 [25, 35].

Leiti, et neid PTP-blokki vahendab maatriksile ligipääsetavate His-jääkide pöörduv protoneerimine [35]. Hiljuti on H+ seostanud OSCP allüksuse H112 ainulaadse His-iga, mis vastutab PTP ploki eest [25].

Kuigi need leiud on mPTP aktiivsuse osas intrigeerivad, on neil kahekordne otstarve, mis toetab ka OSCP-d ja sellest tulenevalt F1F0(F)-ATP süntaasi mPTP potentsiaalsete komponentidena. Teiste vastuoluliste komponentide hulka kuulub ANT, mis võib täita reguleerivat rolli. sidudes CypD ja rekonstitueerides proteoliposoomideks, tekitades Ca2+- aktiveeritud poorid, mis on sarnased mPTP-ga [36, 37] ja mitokondriaalse fosfaadikandjaga PiC [38, 39]. Seega hõlmavad mPTP potentsiaalsed koostisosad ANT, PiC ja F1F0 (F)-ATP süntaasi (joonis 1).

Kuigi selle roll on vastuoluline, rõhutame F1F0 (F)-ATP süntaasi potentsiaalset rolli mitokondriaalses läbilaskvuses. F1F0 (F)-ATP süntaasi mitmesugused interaktsioonid molekulidega nagu CypD põhjustavad mitokondriaalse aktiivsuse suurenemist. läbilaskvus.

F1F0 (F)-ATP süntaasi spetsiifilisi subühikuid on uuritud nende koostoime suhtes regulatoorsete molekulidega, nagu CypD. Arvatakse, et imetajaF1F0 (F)-ATP süntaas on valgukompleks, mis koosneb järgmistest: ( )3, , δ ja ε-subühikutest koosnev F1 piirkond, mis ulatub maatriksisse ja sünteesib/hüdrolüüsib ATP-d; F0 sektor, mis on moodustatud subühikust, c8-rõngast, kahest membraaniga sisestatud b-subühiku heeliksist ja ülearvulistest subühikutest e, f, g, k, A6L, diabeediga seotud proteiinist insuliinis -tundlik kude (DAPIT) ja 6,8 kDa proteolipiid, mis võimaldab H+ voolu läbi IMM-i; keskvarre kompleks; ja perifeerse varre alamkompleks, mis koosneb järgmistest: oligomütsiini tundlikkuse ülekandevalk (OSCP), d, F6 ning A6L ja b-subühikute välised heeliksid (joonis 1) [40].

Joonis 1: Valitsev mudel, mis käsitleb järgmiste potentsiaalsete komponentide moodustatud mPTP koostist: imetaja F1F0(F)-ATP süntaas, adeniini nukleotiidi translokaator (ANT) ja mitokondriaalne fosfaadikandja (PiC).

Joonis on ümber joonistatud ja kohandatud viite [138] põhjal. Kuigi ANT ja PiC on endiselt vastuolulised mPTP potentsiaalsed komponendid, on need näidatud nii punaste kui ka roheliste komponentidena, mis katavad sisemistokondriaalset membraani (IMM).

Samamoodi, kuigi F1F0 (F)-ATP süntaas on vastuoluline komponent, on see märgistatud järgmiselt. Lillaga märgistatud komponendi F0 allüksuste hulka kuuluvad a, e, f, g ja A6L. F1 komponentide hulka kuuluvad ja allüksused, mis on tähistatud vastavalt kollase ja punase värviga.

C-ringi allüksus on tähistatud sinisega, mida esindab silinder. F1 perifeerne vars koosneb subühikutest b, d, F6 ja oligomütsiini tundlikkust andvast valgust (OSCP), mis on tähistatud vastavalt virsiku ristküliku, sinise ristküliku ja sinise ringiga.

ThemPTP on punkt, kus ROS, Ca2+ ja teised molekulid pääsevad mitokondrite maatriksist välja.

OSCP ja CypD interakteeruvad, et soodustada nende PTP avanemist ning lisaks suureneb mPTP avanemine koos vananemise ja oksüdatiivse stressiga [41–43]. Oksüdatiivne stress kutsub esile kasvaja supressori p53 translokatsiooni mitokondriaalsesse maatriksisse, kus see interakteerub CypD-ga, et aidata kaasa mPTP moodustumisele [44].

Nagu mPTP oksüdatiivsest stressist põhjustatud moodustumine, võib Ca2+ samuti indutseerida mPTP moodustumist. On leitud, et lahustuva maatriksi peptidüülprolüülisomeraas F tsüklofiliin D (PPIF) osaleb Ca2+--indutseeritud mPTP avanemises [15].

Eespool nimetatud molekulide, oksüdatiivse stressi ja Ca{0} ülekoormuse vaheline koostoime võib eluea jooksul oluliselt muutuda.

1.2. MPTP roll raku vananemises.

Mitmed uuringud näitavad, et mPTP aktiveerimine on vanusega muutunud mitmesugustes raku- ja koetüüpides. Nende hulka kuuluvad permeabiliseeritud müofibrillid inimestel [45], müotsüüdid rottidel [46] ja osteotsütesiinhiirtel [47].

Enne vananemise erinevate mõjude käsitlemist mPTP aktiveerimisele tuleb märkida, et Ca2+ on mPTP väljakujunenud aktivaator [48]. Täpsemalt, mis puudutab inimeste permeabiliseeritud müofibrillid, siis Gouspillou jt.[28] leidis, et vanemate aktiivsete meeste skeletilihastes vähenesid oluliselt Ca2+ peetus ja aeg mPTP avanemiseni [45].

Ca2+ vähenenud peetus näitab mPTPopenings [45]. Samuti leiti, et vanemate, aktiivsete meeste mPTP säilitab suurenenud tundlikkuse Ca2+ suhtes, mis toetab veelgi ideed, et suurenenud mPTP aktiveerimine on vananemise kõrvalsaadus.

Neid tulemusi kinnitab veelgi töö, mis näitab, et Ca2+ transporterite oksüdatiivne kahjustus põhjustab Ca2+ lekkimist tsütosooli ja sellele järgnevat mitokondriaalse maatriksi Ca2+ ülekoormust, mis viib seejärel mPTP aktiveerumiseni [ 49, 50].

mPTP aktiveerimist võib vaadelda ka suurenenud ROS-i tootmise tulemusena. Eelkõige suureneb ROS-i tootmine vanusega [51] ja arvatakse, et ROS-i tootmine suureneb kompleksides I ja III elektronide transpordi pärssimisega [52]. Eeldatakse, et mtDNA ja/või elektronide transpordikomplekside oksüdatiivne kahjustus põhjustab defektseid ROS-i tootvaid komplekse.

Kehtestatakse tsükkel, milles kahjustatud mtDNA ja/või elektrontranspordi komplekside poolt toodetud ROS kahjustab elektronide transpordikomplekse vananedes [51] (joonis 2).

ROS-i tootmise suurenemine vanusega on tähelepanuväärne, kuna suurenenud mPTP aktiveerimine on seotud ROS-i kõrgenenud tasemega. See põhineb Zorovi ja kolleegide läbiviidud uuringul, mis leidis, et ROS-i akumuleerumine südamemüotsüütide mitokondrites suurendab mitokondriaalset läbilaskvust ja ROS-i vabanemist mitokondritest (ROS-indutseeritud ROS-i vabanemine) [53].

Seega ilmnes selge seos vanuse, kõrgenenud ROS-i taseme ja suurenenud mPTP-avade vahel.

Nagu hiljem arutatakse, võib mitokondritest vabanenud ROS kahjustada tuuma DNA-d ja viia proapoptootiliste signaalideni, mis suurendavad mPTP avasid [54–56]. Selle artikli ulatuse tõttu vananemisega kaasnevaid hingamisahela muutusi pikemalt ei käsitleta.

For more information:1950477648nn@gmail.com