S100B valgu sihtimine surrogaatbiomarkerina ja selle roll mitmesugustes neuroloogilistes häiretes, 1. osa

Abstraktne:

Neuroloogilised häired (ND) on kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud tüsistused, mis tulenevad suurenenud oksüdatiivsest stressist, mitokondriaalsest puudulikkusest ja valkude nagu S100B üleekspressioonist.

Rahvastiku vananedes muutuvad eakate terviseprobleemid üha olulisemaks. Nende hulgas on mitokondriaalne rike üks terviseprobleeme, mille pärast eakad inimesed väga muret teevad. Mitokondriaalne rike ei mõjuta mitte ainult füüsilisi funktsioone, vaid võib kahjustada ka mälu.

Mitokondrid on rakkudes orgaaniline aine ja nende ülesanne on muuta toidus leiduv energia raku elutegevuseks kasutatavaks keemiliseks energiaks. Mitokondriaalne rike põhjustab ebapiisavat energiat ja kergesti füüsiliste funktsioonide, nagu motoorsete võimete, immuunsuse ja mälu langust.

Siiski tuleb märkida, et mitokondriaalne rike ei pruugi mälu kahjustada. Ainult siis, kui mitokondrite kahjustus on tõsisem, mõjutab see mälu? Erinevat tüüpi mälu mõjutab erineval määral. Näiteks mõjutab see oluliselt ruumimälu ja olukorramälu.

Kuid isegi mitokondriaalse rikke negatiivse mõjuga mälule ei tohiks meid heidutada. Kuna kaasaegne meditsiinitehnoloogia on teatud määral arenenud, võib see aidata meil tõhusalt toime tulla mitokondrite rikke probleemiga. Näiteks võib õige toitumine ja trenn leevendada mitokondrite puudulikkuse tagajärgi; ning elektriline stimulatsioon ja ravimteraapia on samuti tõhusad ravimeetodid.

Seetõttu peaksime säilitama positiivse hoiaku, järgima tervislikke eluviise, püsima tervena ning tõhusalt ennetama ja tegelema mitokondriaalsest puudulikkusest tingitud terviseprobleemidega, et säilitada hea mälu ja elukvaliteet. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest see võib reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Klõpsake nuppu Tea, kuidas oma mälu parandada

S100B on heeliksisilmus-heeliksi valk, mille kaltsiumi siduv domeen on seotud mitmesuguste neuroloogiliste häiretega MAPK raja aktiveerimise ja NF-kB ekspressiooni suurenemise kaudu, mille tulemuseks on rakkude ellujäämine, proliferatsioon ja geenide ülesreguleerimine.

Valk S100B mängib üliolulist rolli Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve, hulgiskleroosi, skisofreenia ja epilepsia korral, kuna selle valgu kõrge ekspressioon on otseselt suunatud astrotsüütidele ja soodustab neuropõletikku. Stressirohketes tingimustes tekitab S100B toksilisi toimeid, mida vahendavad arenenud glükatsiooni lõpptoodete (AGE) seondumise retseptorid.

S100B vahendab ka neuroprotektsiooni, minimeerib mikroglioosi ja vähendab kasvaja nekroosifaktori (TNF-alfa) ekspressiooni, kuid need on kontsentratsioonist sõltuvad mehhanismid. Suurenenud S100B tase on kasulik põletikumarkerite, lämmastikoksiidi vabanemise ja eksitotoksilisusest sõltuva neuronite kadumise hindamiseks.

Käesolevas ülevaates võetakse kokku S100B roll erinevates neuroloogilistes häiretes ja võimalikud terapeutilised meetmed neuroloogiliste häirete levimuse vähendamiseks.

Märksõnad: S100B, neuroloogilised häired, astrotsüüdid, põletikulised tsütokiinid, mikroglioos, tuumori nekroosifaktor.

1. SISSEJUHATUS

Neurodegeneratiivseid häireid iseloomustab selektiivne düsfunktsioon ja neuronaalsete populatsioonide järkjärguline kadumine, mis on seotud patoloogiliselt muutunud valkudega, mis ladestuvad peamiselt ajus ja seljaajus [1].

Ekstratsellulaarsete ja intratsellulaarsete valkude fibrillide ladestumine, oksüdatiivne stress ja mitokondrite düsfunktsioon on paljude erinevate neuroloogiliste häirete peamised patoloogilised tunnused.

Oksüdatiivsele stressile viitab reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) ületootmine, mis võib põhjustada mitokondriaalse DNA mutatsioone, hävitada hingamisahelat, muuta membraani läbilaskvust ning mõjutada kaltsiumi homöostaasi ja mitokondriaalseid kaitsesüsteeme [2].

Tavalistes füsioloogilistes tingimustes muundatakse 1–5% O2-st ROS-iks, seega on enamik hinnanguid näidanud, et suurem osa rakusisesest ROS-ist toodetakse mitokondritest.

Mitokondriaalsed superoksiidi radikaalid toodetakse peamiselt elektronide transpordiahelas (ETC), nimelt kompleksis I ja II. Kompleks III on ROS-i tootmise peamine koht normaalsetes metaboolsetes tingimustes ja tänu sellele võivad vabad radikaalid rünnata otse mitokondrite hingamisahelat [3]. Kui vabad radikaalid ründavad mitokondriaalset DNA-d, võivad nad võimendada oksüdatiivset stressi, vähendades elektronide transpordiks oluliste valkude ekspressiooni; selle tulemuseks on ROS-i ja organite düsregulatsiooni nõiaring, mis lõpuks vallandab apoptoosi [4].

Lisaks on ETC eriti altid nii NO- kui ka ONOO-vahendatud kahjustustele. Valkude oksüdeerimine ja nitreerimine ETC-s põhjustavad paljude metaboolsete ensüümide funktsioonide muutumist [5]. Krooniline kokkupuude ROS-iga võib põhjustada mitokondriaalsete ja erinevate rakuvalkude, nukleiinhapete ja lipiidide oksüdatiivset kahjustust ning äge kokkupuude ROS-iga võib inaktiveerida kompleksid I, II ja III, mis viib mitokondriaalse energia tootmise katkemiseni, mis põhjustab neuronite surma [6] ].

Lämmastikoksiid (NO) on võtmetähtsusega sekundaarne raku transporter, mis nanomolaarsel kontsentratsioonil inhibeerib tsütokromoksidaasi (kompleks IV) ensüümi aktiivsust, kahjustab mitokondriaalset metabolismi ja aitab kaasa vabade radikaalide moodustumisele.

NO reageerib nende negatiivselt laetud anioonosakestega, moodustades peroksünitriti, mis on NO-st kahjulikum tsütotoksiline aine ning vaskulaarsete kudede kahjustuste ja neuronite surma põhjustaja. Viimastel aastakümnetel on need tasuta laetud osakesed olnud tugevalt seotud neuroloogiliste häiretega nagu Alzheimeri tõbi (AD) [7].

Ligikaudu 90%-95% aeroobsete rakkude adenosiintrifosfaadi (ATP) kogutoodangust vajab hapnikku. ATP süntees mitokondrite hingamisahela kaudu on elektronide transpordi tulemus ETC kaudu, mis ühendab oksüdatiivset fosforüülimist melatoniini, mitokondreid ja raku bioenergeetikat [8].

Toodetud superoksiidioonid neutraliseeritakse mitokondriaalsete redokssüsteemide poolt, mis on vastupidavad oksüdatiivsetele kahjustustele ja parandavad ATP tootmist. Kahjustatud mitokondrite vananemine ja neurodegeneratiivsed haigused ei suuda rahuldada vajalikku energiavajadust ja põhjustavad lõpuks neuronaalsete rakkude surma.

Suur kogus NO, mis eraldub gliiarakkudest iNOS-i ekspressiooni kaudu pärast nende stimuleerimist, on neurotoksiline, kuna see kutsub esile oksüdatiivse stressi, eksitotoksilisuse ja mitokondriaalse düsfunktsiooni [9].

Ühes teatatud uuringus, kus võrreldi vanade rottide aju mitokondreid noorte rottide omadega, leiti olulist endogeenselt vähenenud antioksüdantide ja superoksiidi dismutaasi aktiivsust valkude ja lipiidide liigse oksüdatiivse kahjustuse ning madalama mitokondriaalse kompleksi I, IV ja V aktiivsuse tõttu. .

NO on mitokondriaalse oksüdatiivse fosforüülimise mitme sihtmärgiga inhibiitor ja inhibeerib silmapaistvamalt I ja II kompleksi [10]. Valk S100B kuulub mutageensete ainete perekonda, millel on 25 liiget (nagu kalmoduliin/parvalbumiin/troponiin C) ja seda nimetati selle lahustuvuse tõttu 100% küllastunud ammooniumsulfaadi lahus neutraalse pH juures.

Selle perekonna esimene liige oli kahe valgu S100A1 ja S100B [11-13] fraktsioneerimata segu. Struktuurselt koosneb S100B valk kahest alfa-heeliksi-silmus-heeliksi kaltsiumi siduvast valgust, mis on seotud tsütoskeleti moodustumisega ja rakkude proliferatsiooniga [14].

Teised S100B valgu liikmed, nagu S100A1 ja S100A8, aitavad kaltsiumi indutseeritud kaltsiumi vabanemise (CICR) kaskaadi abil kontrollida mitme raku funktsioone, nagu rakkudevaheline side, rakkude kasv ja südamelihase kontraktsioon [15]. Nende valkude rakusisese signaalimise algatavad rakuvälised stiimulid interaktsiooni kaudu erinevate rakuvalkudega, mida tuntakse sihtvalkudena [16].

Püsiv retseptor täiustatud glükatsiooni lõpp-produkti (RAGE) aktiveerimiseks S100B poolt mikromolaarsel kontsentratsioonil tekitab suures koguses hapnikuradikaale, mis põhjustavad mitokondriaalset düsfunktsiooni ja apoptoosi. Veelgi enam, see kontsentratsioon teatati iNOS-i ülesreguleerimisest, et kutsuda esile NO ja NO-sõltuva neuronite ja glia surma vabanemine, hõlbustades neuronite glutamaadi poolt vahendatud surma, COX-II ekspressiooni ülesreguleerimist mikrogliias, suurendades ROS-i tootmist neuronites ja peatades neuronite. rakutsükkel [17].

Rottidel stimuleerib S100B iNOS-i peamiselt kortikaalsetes astrotsüütides signaaliülekande raja kaudu, mis hõlmab transkriptsioonifaktori NF-KB aktivatsiooni. NF-kB aktiveerimist kinnitas p65 NF-kB subühiku translokatsioon ja NF-kB transkriptsioonilise aktiivsuse stimuleerimine [18]. Lisaks põhjustab ROS-i tootmisest tingitud oksüdatiivne stress mitokondriaalse DNA mutatsioone, mitokondrite hingamissüsteemi düsfunktsiooni, membraani läbilaskvuse muutusi ning mõjutab kaltsiumi tasakaalu ja mitokondrite kaitsesüsteemi.

Kõik nimetatud muutused viivad neurodegeneratiivsete haiguste, nagu AD, PD ja ALS väljakujunemiseni [5]. Teadlased on teatanud, et valk S100B kontrollib gliali fibrillaarse happelise valgu (GFAP) aktiveerimist, tubuliini polümerisatsiooni ja DNA parandamist [19]. .

GFAP on iseloomulik intermediate filament (IF) valk astrotsüütides, mis on teatud tüüpi kesknärvisüsteemi makrogliiarakud, mis kontrollivad aju homöostaasi terves ja haiges olekus. Astrotsüüdid peaksid olema reaktiivne fenotüüp ägeda kesknärvisüsteemi trauma, isheemia ja neurodegeneratiivsete häirete korral. Need astrotsüüdid aktiveerivad rakukaitse, mis indutseerib kemotaksist, põletikueelset tsütokiinide vabanemist NF-k ja p38MAPK signaaliülekande kaudu [20].

Brandt et al. näitas 2017. aastal, et mikrotuubulite düsfunktsioon on seotud mõnede degeneratiivsete sündmustega, nagu sünaptiline kahjustus, mis on seotud dendriitide lülide kadumisega, dendriitide lihtsus, mis on seotud mikrotuubulite stabiilsuse ulatusega ja rakusurm, mis on kasulik sihtmärk mitmete degeneratsiooniprotsesside vältimiseks AD-s [21 ].

Mikrotuubulitega seotud tau valk mängib olulist rolli mikrotuubulite koostu ja raku morfoloogia stabiliseerimisel. AD korral agregeeruvad hüperfosforüülitud tau-valgud paaritud spiraalseteks filamentideks ja akumuleeruvad neuronitesse, moodustades neurofibrillaarsed puntrad. Igasugune tasakaalustamatus S100B valgu, kinaaside ja proteiinfosfataaside regulatsioonis on tau hüperfosforüülimise otsene põhjus[22]. Seega võib S100B valgu inhibiitor või selle allareguleerimine olla kasulik tauopaatia ennetamiseks AD-s.

S100B valgu vabanemist organismis kontrollivad ainevahetushäired, nagu hüpoksia või glükoosipuudus astrotsüütide arengufaasis. Vabanemist stimuleeritakse vastusena välistele stiimulitele nagu 5HT, glutamaat, põletikueelsed tsütokiinid (IL-1 beeta ja TNF-alfa), amüloidpeptiidid, lüsofosfatiidhape, looduslikud taimsed antioksüdandid (epikatehiin ja resveratrool) ja suurenenud sisaldus. kaltsiumi kontsentratsioon [23].

PD korral põhjustab kaspaasi{0}} ekspressiooni suurenemine ja iNOS-i aktiveerimine dopamiinergilise rakusurma ja apoptootiliste kehade tootmist [24, 25]. Samamoodi põhjustab S100B eralduv lämmastikoksiid astrotsüütides apoptootilise rakusurma [26].

Haiguse ajal hakkavad S100B, alfa-beeta, AGE-d ja RAGE ligandid nagu TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 ja S100A12 akumuleeruma neuronaalsetesse rakkudesse, mis on dopamiinergilistes rakkudes enam levinud.

S100B sekretsioon ja RAGE krooniline aktiveerimine, mis on seotud neuropatoloogiliste markeritega, nagu mikrogliia aktiveerimine ROS, NFT moodustumine, neuriitide degeneratsioon ja neuronaalne apoptoos, põhjustasid kognitiivseid häireid [27].

Skisofreenia korral suurendab S100B järelvabanemine gliiarakkudest, NK-rakkudest ja CD8+ lümfotsüütidest tsütokiinide taset ja on gliaalrakkude düsfunktsiooni eeldatav marker. Lisaks on S100B-l ka adipokiinilaadsed omadused ja see võib skisofreenia korral tasakaalust välja minna, kuna insuliini signaaliülekanne on häiritud, mis vabastab rasvkoest ka vabu rasvhappeid [28].

S100B ekspressiooni mõjutab vananemine. Olemasolevas kirjanduses on teadlane leidnud vanusega seotud muutusi S100 ekspressioonis erinevatel liikidel.

Mõned autorid on soovitanud S100 ekspressiooni suurenemist ajukoores ja hipokampuses, aktiveerides astrotsüüte vanusega [29]. Surmajärgne uuring on näidanud, et S100B-positiivsete rakkude ja kudede arv, mis koosnevad S100B mRNA-st ja S100B valgust, suurenes vanuse kasvades. S100 üleekspressiooni korral suurendab valk põletikueelsete tsütokiinide tootmist, millel on kahjulik mõju ja mis aitab kaasa neuronide ja gliiarakkude apoptoosile [30].

Lisaks on hipokampus eriti haavatav vananemise suhtes, mis võib kaasa aidata ruumilise õppimise häiretele, samas kui teised ajupiirkonnad, nagu PAG, võivad korralikult toimida. Need neuroloogilised häired on tõenäoliselt põhjustatud Ca{0}}sõltuvatest protsessidest, mis mõjutavad pikaajalist depressiooni (LTD) ja pikaajalist potentsimist (LTP) [31].

AD-ga patsientidel on oimusagaras täheldatud väga reaktiivsete astrotsüütide esinemist neuriitiliste naastude ümber. Sellel valgul oli ka suurenenud reaktiivsus Downi sündroomiga patsientidel[32]. Ajukoores ja hipokampuse osades on täheldatud vanuse ja sooga seotud muutusi S100 ekspressioonis.

Uuringud on näidanud, et emastel rottidel täheldati S100 maksimaalset ekspressiooni tavaprotsessi puhkefaasi alguses, isastel rottidel aga motoorse aktiivsuse faasi alguses [33].

Vanematel rottidel on võrreldes noorte rottidega suurenenud valgu ekspressioon. Lisaks on täheldatud olulisi erinevusi S100-s rottide ajupiirkonna erinevustes. Mõned aruanded on leidnud, et SAMP hiirtel on S100B suurenenud hipokampuses ja ajukoores võrreldes kontrollhiirtega [34]. Kättesaadavate andmete järelduses on selgitatud, et vananemine mõjutab S100B ekspressiooni.

Lisaks S100B-le on EF-käe perekonna teised kaltsiumi siduvad valgud (CaBP-d) parvalbumiin, kalretiniin ja kalbindiin, mille funktsioonid neuronites on teadmata. Kuid need valgud tunnevad suurt huvi neuroanatoomia ja neuropatoloogia vastu, kuna on näidatud, et parvalbumiini, kalretiniini ja kalbindiini immunotsütokeemia aitavad iseloomustada närvisüsteemi neuronite alampopulatsioone keemiliselt ja morfoloogiliselt [35].

Erinevates aruannetes on selgitatud, et CaBP-d osalevad paljudes tegevustes, sealhulgas rakkude signaalimises, kaltsiumi omastamises ja transportimises, rakkude liikuvuses ja rakusisenes vastuvõtmises. Hiljutised katsed on näidanud, et intratsellulaarsed CaBP-d on kesk- ja perifeerses närvisüsteemis olulised meetodid neuronite tüpoloogia uurimiseks [36].

Need valgud sisaldavad erinevaid EF-käe domeene, milles parvalbumiin sisaldab 3 domeeni ning kalretiniin ja kalbindiin mõlemad 6 domeeni, mis seovad vastavalt 3, 5 ja 4 kaltsiumiooni [37].

Kõigil neil kolmel CaBP-l on tugev kaltsiumi sidumisvõime, kuigi nende kineetika näib olevat erinev, näiteks on parvalbumitingimuste korral teatatud aeglase seondumise kineetikast. On teatatud erinevatest neuronaalsetest alampopulatsioonidest, mis ekspresseerivad neid CaBP-sid.

Peamiselt on nende valkude immunoreaktiivsed rakud siledad mittepüramiidsed interneuronid ja osalevad erinevates mitmetahulistes kortikaalsetes ahelates, mis võivad varieeruda sõltuvalt ajukoore piirkonnast, liigist või kihist, kus nad asuvad [38]. Neokortikaalsetes interneuronites paikneb inhibeeriv neurotransmitter GABA koos nende kolme CaBP-ga koos lämmastikoksiidi süntaasi ja neuropeptiididega [39].

GABAergiliste interneuronite hulka kuuluvad ka hipokampuse ja ajukoore korvrakkude poolt ekspresseeritud parvalbumiin, väikeaju Purkinje rakud, väikeaju Purkinje rakkude poolt ekspresseeritud kalbindiin, hipokampuse alampopulatsioon [35, 40] ja välimised CA1 püramiidi neuronid [41]. Tekalretiniini leiti algselt võrkkestas, ajukoore interneuronites [42] ja ka hipokampuses koos väikeaju graanulitega [33].

Täheldati, et spetsiifilisi CaBP-sid ekspresseerivad neuronid võivad olla neurodegeneratsioonile vastuvõtlikumad. CaBP ekspressiooni mõju neuronaalsele tundlikkusele kipub suuresti sõltuma haigusest või eksperimentaalsest haiguse mudelist, kus ajukahjustuse raskus ja ka spetsiifiline kaltsiumisisalduse tõusu rada võivad mängida olulist rolli [35, 43].

Erinevate neuronite degeneratsioonitundlikkuse hindamisega on seotud ka paljud muud tegurid, sealhulgas nende vooluringide side, troofiline tugivõrk, suhtelised sünaptilised sisendid sünaptilistesse NMDA retseptoritesse, samuti nende energiavajadus [40].

CaBP-de kõrge ekspressioon on seotud kõrge kaltsiumi sissevoolu ja rakusisese vabanemisega. Need samad neuronid võivad suure energiavajaduse tõttu olla ka kõige suuremas degeneratsiooniohus.

Lisaks võib CaBP ekspressiooni reguleerivate tegurite ja neuronite patofüsioloogilistes tingimustes reguleerivate tegurite mõistmine võimaldada neuroprotektiivsete strateegiate väljatöötamist [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com