Räägime uutest ideedest neuroprotektiivse teraapia uurimiseks ja arendamiseks
Apr 10, 2023
Hiina Insuldiühingu akadeemiline aastakonverents ja Tiantani rahvusvaheline tserebrovaskulaarsete haiguste konverents (CSA&TISC) on rahvusvaheliselt mõjukas rahvusvaheline tserebrovaskulaarsete haiguste konverents. 9. juulist 11. juulini 2021 võtab 7. CSA&TISC kasutusele võrguühenduseta ja võrguühenduseta. Kohtumise formaat oli suurejooneline. Konverentsile kogunesid nii kodu- kui ka välismaised neuroloogia valdkonna eksperdid ja teadlased, kes valmistasid meile väga haruldase akadeemilise pidusöögi.
Neuroprotection'i jaoks mõeldud tubulosa kapslite lugemiseks klõpsake nuppu
Ägeda isheemilise insuldi peamised ravimeetodid hõlmavad trombolüüsi ja muude meetodite kasutamist ajuveresoonkonna rekanalisatsiooni ja neuroprotektiivse ravi edendamiseks. Võrreldes rekanalisatsiooni range ajaakna ja vastunäidustustega on neuroprotektiivsete ainete varasel kasutamisel ägeda isheemilise insuldi korral laiem ruum.
Selle konverentsi neuroprotektsiooni erisessioonil tegid eksperdid kokkuvõtte neuroprotektiivse ravi uurimis- ja arendusprotsessist ning inspiratsioonist tulevasteks uuringuteks. Seda seanssi juhtisid professor Wang Wenzhi Pekingi Tiantani haiglast, mis on seotud Capitali meditsiiniülikooliga, ja professor Yang Yi Jilini ülikooli esimesest haiglast. Võõrustasid prof Wang Yongjun Pekingi Tiantani haiglast, mis on seotud Capitali Meditsiiniülikooliga, prof Fan Dongsheng Pekingist Ülikooli Kolmas haigla ja prof Guan Yangtai Shanghai Jiao Tongi ülikooli meditsiinikooli Renji haiglast pidasid kõnesid isheemilise insuldi neuroprotektiivsest ravist.
1. osa Neuroprotektiivse teraapia uurimine STAIR-i põhimõttel
Neuroprotektiivsete ainete uurimine ja arendamine on maailmas alati olnud keeruline probleem. Varem seisis neuroprotektiivsete ravimite kliiniline väljatöötamine silmitsi dilemmaga alates alusuuringutest kuni kliinilise transformatsioonini. Loomkatsetes on tõestatud, et enamikul neuroprotektiivsetel ainetel on neuroprotektiivne toime, kuid kliinilistes uuringutes on nad saavutanud vähe edu. mikro. Püüdes neuroprotektiivsete ainete väljatöötamise raskustele, tutvustas professor Wang Yongjun peamiselt isheemilise insuldi ravi põhistrateegiat, neuroprotektiivsete ainete väljatöötamise raskusi ja STAIRi strateegiat neuroprotektiivsete ainete väljatöötamiseks.
Professor Wang Yongjun ütles, et isheemilise insuldi ravi võti on isheemilise penumbra taastumine ning peamised ravimeetodid on reperfusioon (trombolüüs, trombektoomia) ja neuroprotektsioon [1]. Viimastel aastatel on trombolüüsi ja trombektoomia ravis tehtud suuri edusamme, kuid neuroprotektiivravi uurimise areng on aeglane.
Et isheemilise insuldi neuroprotektiivsed ravistrateegiad ei ole läbimurdeid saavutanud, asutasid dr Marc Fisher ja teised Ameerika Ühendriikides Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR), et korraldada regulaarseid arutelusid ägeda isheemilise insuldi kliiniliste uuringute üle. STAIRi strateegia pakub neuroprotektsiooni uuringute jaoks välja kolm läbimurdelist hüpoteesi [2]:
1. Neuroprotektiivsete ainete prekliinilised uuringud tuleks üle vaadata prekliinilisteks uuringuteks ning määrata I, II ja III faasid.
2. Neuroprotektsiooniravi tuleb kombineerida reperfusioonraviga, et tagada ravimi tõrgeteta sisenemine isheemilisele kohale ja oma roll.
3. Neuroprotektiivseks aineks on eelistatavalt ravim, millel on mitut sihtmärki hõlmav terapeutiline toime.
Tuginedes neuroprotektsiooni ja reperfusiooni kombinatsioonile STAIR-strateegias, hõlmas ESCAPE-NA1 uuring[3] 1105 isheemilise insuldiga patsienti, kes randomiseeriti saama ühekordse annuse intravenoosset nerinetiidi (NA-1) või platseebot endovaskulaarse ravi ajal. Kahjuks näitasid analüüsitulemused kõigi uuringupopulatsioonide kohta, et katserühma ja kontrollrühma vahel ei esinenud olulisi statistilisi erinevusi esmaste ja sekundaarsete tulemusnäitajate osas.
Kuid selle alarühma analüüsis oli nende patsientide osakaal NA-1 rühmas, kes ei saanud alteplaasi (rt-PA), hea funktsionaalse prognoosiga 59,3 protsendini, mis oli oluliselt kõrgem kui kontrollrühmas ( 49,8 protsenti). See viitab sellele, et NA-1 kasutamine otsese trombektoomia ajal võib tuua patsientidele parema prognoosi. Praegu on käimas kliiniline uuring NA-1-ga kombineeritud lihtsa trombektoomia (REPERFUSE-NA1) kohta ning see on ka üks peamisi uuringuid, mida tasub tulevikus oodata.
Ka STAIRi strateegia valgustatust lähtuvalt on läbimurdeid tehtud mitme sihtmärgiga neuroprotektiivsete ainete väljatöötamisel. 16. veebruaril 2021 avaldas American Heart/Stroke Association (AHA/ASA) ametlik väljaanne STROKE edaravone dex borneooli III faasi kliinilise TASTE uuringu tulemused [4]. Uuring näitas, et võrreldes edaravooniga suurendas edaravone dex borneool funktsionaalse sõltumatuse 90. päeval märkimisväärselt ägeda isheemilise insuldi patsientide osakaalu tõenäosuse suhtega (OR) 1,42. Edaravooni ja dex borneooli ravitoime oli kõigis alarühmades parem kui edaravoonil. Ohutustulemused 90 päeva jooksul pärast jälgimist ei erinenud oluliselt Edaravone rühma omadest.
Näha on, et neuroprotektiivsete ainete uurimis- ja arendustegevust saab paremini suunata STAIR põhimõttest lähtudes ning edaravone dex borneol järgis oma disaini algusest peale rangelt STAIR põhimõtet ning saavutas TASTE uuringus rahuldavad raviefektid.
Professor Wang Yongjun ütles lõpuks, et minevikus on mitmete neuroprotektiivsete ravimite negatiivsed tulemused kliinilises staadiumis toonud tohutu löögi neuroprotektiivsete ravimite uurimisele ja arendamisele. STAIR strateegia juhendamisel on prekliinilised uuringud rohkem standardiseeritud, TASTE uuringu positiivsed tulemused ja ESCAPE-NA1 uuringu positiivsed tulemused alarühmas, kus rt-PA-d ei kasutata, on süstinud doosi globaalse arengu arengusse. neuroprotektiivsed ravimid Stimulandid, laske inimestel näha lootust neuroprotektsiooni ukse taaskäivitamiseks!
2. osa Vabade radikaalide püüdja – neuroprotektiivse ravi nurgakivi panemine
On olemas palju erinevaid neuroprotektiivseid aineid, nagu kaltsiumioonikanalite blokaatorid, glutamaadi retseptori antagonistid, -aminovõihappe (GABA) retseptori agonistid, vabade radikaalide püüdjad, rakumembraani stabilisaatorid, mitokondriaalsed kaitsvad ained jne. Nende hulgas on vabade radikaalide püüdjad. pikk ajalugu ja neid on kliiniliselt edukalt kasutatud juba aastaid ning need on neuroprotektiivsete ainete kõige tüüpilisemad. Professor Fan Dongsheng tutvustas peamiselt vabade radikaalide päritolu, vabade radikaalide püüdjate tähtsust meditsiinivaldkonnas ning vabade radikaalide püüdjate uurimist ja arendamist isheemilise insuldi valdkonnas.
Juba 1900. aastal püüdis Ameerika vene teadlane Gomberg esimest korda tritüüli vabad radikaalid ja vabade radikaalide mõiste tekkis [5]. 2005. aastal ajakirjas Science avaldatud uuringud näitasid, et geneetiliselt muundatud hiired elasid 19 protsenti kauem kui metsikud hiired. See uuring on kinnitanud vastuolulist vananemisteooriat ja toetanud seisukohta, et "vabad radikaalid on üks vananemise põhjusi", kuid selle eluea pikendamise täpse mehhanismi selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid[6].
Professor Fan Dongsheng rõhutas, et vabade radikaalide muutused pärast isheemiat/reperfusiooni võivad põhjustada ajukoe turset, neuronite kahjustusi, infarkti laienemist jne, mis on tihedalt seotud isheemilise insuldi prognoosiga. Seetõttu on vabade radikaalide püüdjate uurimisel isheemilise insuldi valdkonnas suured väljavaated.
NXY-059 on suhteliselt terapeutilise potentsiaaliga vabade radikaalide püüdja. Selle III faasi kliinilise faasi I (SAINT-I) tulemused on saavutanud märkimisväärseid tulemusi ja tulemused on julgustavad. Kuid SAINT-II uuringus erineb peamine efektiivsuse tulemusnäitaja sellest, et platseeboga pole vahet [7].
Jaapanis läbi viidud III faasi kliiniline uuring (MCI{0}}) näitas Edaravone'i efektiivsust isheemilise insuldi korral [8]. Uuringusse kaasati kokku 252 patsienti ja mRS-i kasutati hindamiseks 3 kuud pärast haiguse algust. Tulemused näitasid, et Edaravone'i rühmas oli platseeborühmaga võrreldes märkimisväärne paranemine (p{4}}.0382).
Seejärel kinnitas Jaapanis läbi viidud suure valimiga reaalmaailma uuring (RWS) ka edaravooni efektiivsust. Uuringus osales 61 048 ägedat isheemilise insuldi patsienti vanuses 18 ja vanemat. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) skoori muutus algtasemest (vastuvõtul). Uuringu tulemused näitasid suuremat neuroloogilist paranemist patsientidel, kes said edaravooni mis tahes isheemilise insuldi alatüübi korral (võrreldes edaravoonita saanud patsientidega [9]).
Oksüdatiivse stressi tekitatud liigne reaktiivse hapniku osa võib pärssida rt-PA fibrinolüütilist toimet ja edaravonil on vabu radikaale eemaldav toime, mis võib leevendada seda inhibeerivat toimet ja tugevdada rt-PA trombolüütilist toimet. Mitmekeskuselises kliinilises uuringus Edaravone'i ja rt-PA kombinatsiooni kohta ägeda isheemilise insuldi ravis tõestati ka, et Edaravone võib tugevdada rt-PA trombolüütilist toimet [10]. Lisaks on mõned uuringud näidanud, et edaravoon võib kaitsta basaalmembraani ja vähendada hemorraagilise transformatsiooni riski [11].
Professor Fan Dongsheng ütles lõpuks, et kogu isheemilise insuldi isheemilise kaskaadi reaktsioonis on vabade radikaalide põhjustatud rakusurm vaid oluline lüli. Edaravone Dexborneol, mis on välja töötatud vastavalt mitme sihtmärgi strateegiale STAIR põhimõttel, täidab kahekordset funktsiooni: vabade radikaalide eemaldamine ja põletikuvastane toime. Uuringus TASTE [4] näitasid edaravoon ja deksaborneool paremat terapeutilist toimet ägeda isheemilise insuldi korral, mis on täiendav sublimatsioon, mis põhineb edaravooni efektiivsusel, ning eeldatakse, et see on efektiivne ka vabade radikaalide eemaldamisel. , Neuroprotection, ilmuvad tõhusamad ravimid.
Osa 3 Insuldijärgne põletikuline reaktsioon ja sihipärane sekkumine
Varakult pärast insulti kahjustub hematoentsefaalbarjäär ning perifeersed neutrofiilid ja lümfotsüüdid migreeruvad kahjustatud ajupiirkonda ning vabastavad põletikueelseid tsütokiine ja reaktiivseid hapnikuliike, mis süvendavad aju parenhüümi ja hematoentsefaalbarjääri kahjustusi[12]. Seetõttu on varajane põletikuvastane ravi ka üks neuroprotektsiooni fookustest. Professor Guan Yangtai rääkis sellel kohtumisel insuldijärgse põletikulise reaktsiooni mehhanismist, põletikuvastaste ravimite sihipärasest sekkumisest, tüvirakuteraapiast ja põletikuregulatsioonist, eesmärgiga panna meid pöörama rohkem tähelepanu insuldijärgsele põletikulisele reaktsioonile ja rohkem tähelepanu pöörama. to post-insuldi Põletikuvastane tähendus.
Professor Guan Yangtai ütles, et isheemilise insuldi raviks on endiselt eelistatud ravivõimalus vaskulaarne rekanalisatsioon, kuid patsiendid, kes saavad kasu, on range ajaakna tõttu piiratud. Isegi pärast seda, kui patsiendid läbivad revaskularisatsiooni, esineb erineva raskusastmega isheemia-reperfusioonikahjustus. Isheemia-reperfusioonikahjustuse korral on põletikul väga oluline roll. Põletik on tekkinud ägedas faasis ja võib kaasneda kogu isheemia-reperfusioonikahjustusega.
Insuldijärgse põletikulise vastuse äratundmine on inspireerinud paljusid prekliinilisi ja kliinilisi uuringuid. 4-integriin on põletikulise protsessi võtmemolekul ja natalisumab on monoklonaalne CD49 antikeha, mis on suunatud 4-integriinile. Prekliinilistes uuringutes vähendas ravi natalisumabiga pärast kortikaalset insulti infarkti mahtu ja leukotsüütide invasiooni ajus [13]. Kahjuks kahes kliinilises uuringus ACTION I ja ACTION II, milles uuriti natalisumabi mõju ägeda isheemilise insuldi ravile, ei näidanud kumbki natalisumab märkimisväärset efektiivsust[14-15].
Fingolimood on ravim, mida kasutatakse hulgiskleroosi raviks. Prekliinilised uuringud on näidanud, et fingolimood võib mööduva isheemia-reperfusiooni hiiremudelis vähendada infarkti mahtu [16]. Intravenoosse trombolüüsiga kombineeritud fingolimodi uuringus oli fingolimood ja rt-PA kombinatsioon hästi talutav ja suurendas rt-PA efektiivsust. Valimi väikese suuruse tõttu on siiski vaja täiendavat kliinilist kontrolli [17].
Dekstamfoolil on tunnustatud põletikuvastane toime. Loomkatsed on näidanud, et Dxamphol võib oluliselt pärssida isheemia-reperfusioonikahjustusest põhjustatud põletikueelsete vahendajate TNF-, iNOS-i, IL-1 ja COX-2 ekspressiooni ning pärssida põletikku [18].
Edaravone deksborneool sisaldab kahte toimeainet, edaravoone ja deksborneooli. TASTE uuringus [4] näitasid mITT analüüsi tulemused, et edaravone dex borneooli rühma mRS skoor oli 0- 1 punktiga katsealuste osakaal oli oluliselt suurem kui Edaravone rühmas ning nii esmase ja sekundaarse efektiivsuse tulemusnäitajad saavutasid parema efektiivsuse.
Lisaks on viimastel aastatel head arengut saavutanud ka tüvirakuteraapia. Põletikulise vastuse reguleerimine on insuldi tüvirakuteraapia võtmemehhanism. Mesenhümaalsed tüvirakud (MSC) võivad reguleerida immuunvastust, eritades erinevaid põletikulisi tegureid ja neid peetakse praegu kõige võimsamaks tüvirakkude tüübiks immuunvastuse reguleerimisel [19]. Neuraalsed tüvirakud (NSc) võivad pärssida põletikku parakriinsete mõjude kaudu ja neil on ka teatud põletikuvastane toime, kuid mõju ei ole nii hea kui MSC-de oma[20].
Lõpuks võttis professor Guan Yangtai kõne sisu kokku:
1. Põletik on isheemilise insuldi üks potentsiaalseid terapeutilisi sihtmärke;
2. On tõestatud, et edaravoon ja dex borneol parandavad ägeda isheemilise insuldiga patsientide neuroloogilist funktsiooni;
3. Põletikulise vastuse reguleerimine on üks peamisi insuldi tüvirakuteraapia mehhanisme;
4. Insuldi põletikuvastane ravi vajab endiselt rohkem tõenduspõhist tõendusmaterjali.
Tehke kokkuvõte
Neuroprotektiivsete ainete uurimine ja arendamine on maailmas alati olnud keeruline probleem. Rõõmustav on see, et TREP-printsiibi juhtimisel on inimesed näinud uut lootust neuroprotektiivsete ainete uurimis- ja arendustegevuses. Edaravone dex borneoolil, mis on loodud STAIRi mitme sihtmärgiga neuroprotektiivse strateegia alusel, on kahekordne toime – vabade radikaalide eemaldamine ja põletikuvastane toime ning selle raviv toime põhineb vabade radikaalide püüdjal Edaravone, mida on kliiniliselt kasutatud pikka aega. põletik on ka üks toimemehhanisme, millele tuleb insuldi neuroprotektiivses ravis keskenduda. Samuti loodetakse, et STAIR-põhimõtte juhendamisel töötatakse välja tõhusamad neuroprotektiivsed ained, millest saavad kasu paljud isheemilise insuldi põdevad patsiendid.
Cistanche'i neuroprotektsiooniefekti mehhanism
Tistanche on taim, mida on Hiina meditsiinis traditsiooniliselt kasutatud erinevate tervisega seotud eeliste, sealhulgas neuroprotektsiooni tõttu. Kuigi Cistanche'i neuroprotektiivse toime täpne mehhanism ei ole täielikult teada, on mitmed uuringud uurinud selle võimalikke toimemehhanisme. Üks pakutud mehhanism viitab sellele, et Cistanche võib toimida antioksüdandina, suurendades antioksüdantsete ensüümide, nagu superoksiiddismutaas (SOD) ja katalaas (CAT) aktiivsust, et vähendada ajus oksüdatiivset stressi. Lisaks võib Cistanche tõsta rakusiseste antioksüdantide (nt glutatiooni) taset, mis võib aidata kaitsta neuroneid oksüdatiivsete kahjustuste eest.
Teine soovitatud mehhanism on seotud põletiku reguleerimisega. Kroonilist põletikku on seostatud erinevate neuroloogiliste häiretega ja mitmetes uuringutes on Cistanche'il näidatud põletikuvastaseid omadusi. See võib pärssida põletikueelsete tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-alfa) ja interleukiin-1 beeta (IL-1beeta), vabanemist, mis soodustavad neuropõletikku. Lisaks on hiljutised uuringud rõhutanud Cistanche'i potentsiaali neuroplastilisuse ja neurogeneesi edendamisel. Näiteks on leitud, et Cistanche ekstrakt suurendab närvikasvufaktori (NGF) tootmist ja aktiveerib ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) rada, mis mõlemad on neurogeneesi ja neuronite ellujäämise jaoks olulised.
Üldiselt näitavad leiud, et Cistanche'i neuroprotektiivne toime võib olla tingitud selle antioksüdantsetest, põletikuvastastest ja neurotroofsetest omadustest.
Viited:
[1] Hiina juhised ägeda isheemilise insuldi diagnoosimiseks ja raviks 2018 [J]. Chinese Journal of Neurology, 2018, 51(9): 666-682.
[2] WANG Yong-Jun jt. Chinese Journal of Stroke, 2021, 16(02): 101-118.
[3] Tariq S et al. International Journal of Stroke, 2020, 15(3): 174749301989566.
[4]xu J et al. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.
[5] Yang Siya jt. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.
[6] Shu Hua. Basic Medicine and Clinic, 2005, 025(006): 569-569.
[7] Diener HC et al. Stroke, 2008, 39 (6): 1751 -1758.
[8] Edaravone ägeda infarkti uurimisrühm. Tserebrovaskulaarsed haigused 2003; 15 (3): 222-9
[9] Kobayashi S jt. Stroke, 2019, 50(7): 1805-1811.
[10] Morihara Ret al. Translational Stroke Research, 2016, 7(2): 111-119.
[11] Yamashita T et al. raku siirdamine. 2011: 20(1) 95-7.
[12]Shi et al. Lancet Neurol. 2019.
[13] Gemma Llovera jt. Teaduse tõlkemeditsiin, 2015.
[14] Elkins J et al. Lancet Neurol. 2017. aasta.
[15]MSV Elkind et al. Neuroloogia 2020.
[16]Brait VH jt, Stroke, 2016.
[17] hu Z et al. Tiraaž. 2015; 132(12): 1104-1112.
[18] European Journal of Pharmacology, 740 (2014) 522–531.
[19]World J Stem Cells 2020, 12(10) 1067-1079.
[20]Aju, käitumine ja immuunsus. 2018. 69 283-295.
