Jätkuvad edusammud suurte veresoonte oklusiooniinsuldi meditsiinilises ja sekkumisravis

Kuigi pandeemia heitis 2020. aastal pika varju kogu tervishoiusüsteemile, jätkus edasiminek meditsiini mitmes aspektis, sealhulgas neurovaskulaarse meditsiini valdkonnas. Täpsemalt, sekkumisneuroloogias on mitmed murrangulised uuringud seda valdkonda triaaži, neuroprotektsiooni, reperfusioonravi ja avaliku korra vaatenurgast edasi arendanud. Hästi tunnustatud mantraaeg on see, et aju on suurendanud teadlikkust varajase ja tõhusa triaaži tähtsusest ning suurendanud haiglaeelset otsuste tegemist ja patsientide kaasamist.

Neuroprotektsiooniks klõpsake cistanche tubulosa ekstrakti saamiseks

Mitmel insuldi raskusastme skaalal on suurte veresoonte oklusiooni (LVO) tuvastamiseks mõistlik tundlikkus ja spetsiifilisus. Ühte sellist skaalat (RACE [kiire arteriaalse oklusiooni hindamine]) kasutati RACECARi uuringus (otsene ülekanne endovaskulaarsesse keskusesse võrreldes ülekandmisega lähimasse insuldikeskusesse ägeda insuldi kahtlusega suurte veresoonte oklusiooniga patsientidel)1, et tuvastada kahtlustatavaid LVO patsiente. ja triage need lähimasse primaarsesse insuldikeskusesse (PSC, eelistades intravenoosset alteplaasi manustamist) võrreldes otse tervikliku insuldikeskusega (CSC, eelistades endovaskulaarset ravi [EVT]).

1401 randomiseeritud patsiendist keskendus muudetud ravikavatsuse analüüs 949-le (67 protsendile) isheemilise insuldi või mööduva isheemilise atakiga patsiendile, kellest 67 protsendil oli LVO. PSC patsiendid said alteplaasi sagedamini kui CSC patsiendid (60 protsenti versus 48 protsenti, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).

Oluline on see, et {{0}}päeva modifitseeritud Rankini skaala (mRS) oli rühmade vahel võrreldav (korrigeeritud tõenäosussuhe, 1,02 [95 protsenti CI, 0,8–1,2]). Need tulemused viitavad sellele, et väga tõhusas ülekandesüsteemis, nagu Kataloonias, kus EVT viivitus PSC ja CSC vahel on < 1-tunnine, ei pruugi potentsiaalsete LVO patsientide möödaviimine CSC-sse olla kasulik. Siiski hõlmas RACECAT patsiente, kellel oli pikem ülekandeaeg, ja edasine analüüs uurib, kas alamrühm, kellel võib olla lühem ülekandeaja erinevus PSC ja CSC vahel, saaks kasu otsesest triaažist CSC-sse.

Käimasolevad uuringud tegelevad ka selle probleemiga (TRIAGE; ravistrateegia ägeda isheemilise suurte veresoonte rabanduse korral: eelistada trombolüüsi või endovaskulaarset ravi; URL: https://www.clinicaltrials.gov; kordumatu identifikaator: NCT03542188). Mitmed uuringud on uurinud trombolüüsi vajadust enne EVT-d. Mõned vaatlusanalüüsid on teatanud võrreldavatest tulemustest EVTalone'i saavatel patsientidel võrreldes sildtrombolüüsiga. Kuigi metaanalüüs eelistas sildavat trombolüüsi, segavad trombolüüsi sobimatuse põhjused tõlgendamist.

Kahes hiljuti lõppenud uuringus randomiseeriti trombolüüsikõlblikud patsiendid, kes pöördusid otse CSC-sse proksimaalsete eesmiste vereringe oklusioonidega (keskmine ajuarter, segment 1; sisemine unearter), et saada IV trombolüüsi, millele järgnes EVT versus ainult EVT. Uuring SKIP (The Randomized Study of Endovaskulaarteraapia Versus Without Intravenous Tissue Plasminogen Activator in Acute Stroke with ICA and M1 Occlusion; n=204) näitas sarnaseid mRS skoori 0 kuni 2 90 päeva jooksul 2 rühma (EVT: 59,4 protsenti versus EVT/IV trombolüüs: 57,3 protsenti), kuid ei vastanud mittealaväärsuskriteeriumidele.3

Koljusisene hemorraagia koguarv oli väiksem ainult EVT-ga ravitud patsientidel võrreldes EVT/IV trombolüüsiga (33,7 protsenti versus 50,5 protsenti, P=0,02), kuid sümptomaatiline intrakraniaalne hemorraagia ei erinenud (5,9 protsenti versus 7,8 protsenti, P{{). 11}}.78). MT-DIRECT uuring (otsene intraarteriaalne trombektoomia, et revaskulariseerida tõhusalt suurte veresoonte oklusiooniga patsiente Hiina kolmanda taseme haiglates: mitmekeskuseline randomiseeritud kliiniline uuring; n=656) vastas mittealaväärsuskriteeriumitele (korrigeeritud 7, üldine 1od. kuigi valitud mittealaväärsusmarginaali on kritiseeritud kui liiga laia.4 Sümptomaatiline intratserebraalne hemorraagia esines 4,3 protsendil otsesel versus 6,1 protsendil sildadest (P=0.30).

MR CLEAN-NO IV (intravenoosne ravi, millele järgneb intraarteriaalne ravi versus otsene intraarteriaalne ravi akuutse isheemilise insuldi korral, mis on põhjustatud proksimaalsest intrakraniaalsest oklusioonist; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (OTSESE Thromlot-rebolüüsi standardse endovaskulaarse endovaskulaarse thrombolüüsi katse. Endovaskulaarse trombi otsimise; NCT03494920 ja SWIFT-DIRECTi (sildav trombolüüs versus otsene mehaaniline trombektoomia ägeda isheemilise insuldi korral; NCT03192332) katsed on käimas. Funktsionaalse sõltumatuse määrad pärast EVT-d jäävad vahemikku 40–50 protsenti.

ESCAPE-NA1 uuringus (Nerinetiidi [NA-1] ohutus ja tõhusus insuldi korral endovaskulaarse trombektoomiaga isikutel) testiti, kas intravenoosne neriini tiide, oletatav neuroprotektantne peptiid, võib seda võrdlusnäitajat parandada patsientidel, kellele tehakse EVT {{3} } kuni 12 tundi pärast sümptomite tekkimist.5 Kuigi üldiselt oli neutraalne, suurendas alteplaasravi mittesobivate patsientide eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüs neriini tide funktsionaalset sõltumatust oluliselt võrreldes platseeboga (59,3% versus 49,8%).

Farmakokineetika näitas alteplaasiga ravitud patsientidel neriini tõusulaine madalamat taset, mis on kooskõlas prekliiniliste andmetega, mis näitavad, et alteplaasiga aktiveeritud plasmiin lagundab neriini loodet. Uuring ESCAPE-NEXT (Nerinetiidi tõhusus ja ohutus ägeda isheemilise insuldi korral endovaskulaarse trombektoomiaga, välja arvatud trombolüüs; NCT04462536) on käimas just alteplaasiga mittesobivatel LVO patsientidel.

Kuigi enamik IV trombolüüsikõlbliku insuldiga patsiente saavad alteplaasi, pakub tenekteplaas alteplaasiga võrreldes mitmeid teoreetilisi eeliseid, sealhulgas suurem fibriini spetsiifilisus, resistentsus inhibiitoritele, pikem poolväärtusaeg, mis võimaldab booluse manustamist, ja potentsiaalselt suurem efektiivsus. EXTEND-IA TNK uuring (tenekteplaas versus alteplaas enne isheemilise insuldi trombektoomiat) näitas suuremat rekanalisatsiooni määra LVO-ga patsientidel, kes said 0,25 mg/kg tenekteplaasi võrreldes alteplaasiga,6 ja EXTEND-IA TNK 2. osa eelis annuse suurendamisel 0,40 mg/kg-ni.7 Kuigi tenekteplaas on müokardiinfarkti valikravim, on isheemilise insuldi kasutamine endiselt American Heart Association/American Stroke Association klassi 2B soovitus.8

Kaks hiljutist metaanalüüsi näitasid, et tenekteplaas ei ole alteplaasiga võrreldes halvem.9,10 Tenekteplaasi kasulikkust uuritakse mitmes käimasolevas uuringus, sealhulgas hilises ajavahemikus (nt TIMELESS [tenekteplaas insuldi patsientidel 4,5–24 tunni vahel], NCT07878 TWIST [Tissue Window in Stroke Trombolysis Study], NCT03181360 ja ETERNAL [Tenekteplaasi ajaakna pikendamine tõhusa reperfusiooni abil suurte veresoonte oklusiooniga patsientidel], NCT04454788). Varasemad randomiseeritud kontrollitud uuringud, mis näitasid EVT kasulikkust eesmise vereringe LVO insuldi korral, viidi läbi arenenud riikides, kus oli kvaliteetne protseduurijärgne hooldus ja taastusravi.

Uuring RESILIENT (Endovaskulaarne ravi stentretriiveri ja/või tromboaspiratsiooniga vs parim meditsiiniline ravi ägeda isheemilise insuldi korral) näitas, et trombektoomia tugev kasu võrreldes meditsiinilise raviga funktsionaalse sõltumatuse saavutamisel püsis Brasiilia riiklikus tervishoiusüsteemis (tavaline tõenäosussuhe 2,28). kiiduväärt kogu süsteemi hõlmava korraldusega, mis hõlmab haiglaeelset triaaži, uuringusse registreerumist, haiglasisest töövoogu ja insuldijärgset ravi.11 Uuringut rahastas Brasiilia valitsus ja see näitas olulisel määral kulutõhusust, mis viis trombektoomia heakskiitmiseni Brasiilias. rahvatervise süsteem.

EVT kasu võrreldes meditsiinilise raviga tagumise vereringe insuldi korral on tõestamata. Uuringus BEST (Endovaskulaarne ravi versus standardne meditsiiniline ravi vertebrobasilaarse arteri oklusiooni jaoks) randomiseeriti 131 patsienti 8 tunni jooksul pärast basilaararteri oklusiooni EVT-le versus meditsiiniline ravi.12 Uuring peatati enneaegselt kehva uuringusse sattumise ja suure ristuvuse tõttu. Ravikavatsuse analüüsis ei olnud 90-päevaste mRS-skooride määr 0 kuni 3 EVT rühmas oluliselt parem kui meditsiinilise ravi puhul (42 protsenti versus 32 protsenti, P{{1{ {13}}}}.23). Protokollipõhises analüüsis suurendas EVT aga mRS-i skoori 0-lt 3-le (44 protsenti versus 25 protsenti; korrigeeritud tõenäosussuhe, 2,90 [95 protsenti CI, 1,20–7,03]).

BASICS-uuringus (The Basilar Artery International Cooperation Study) randomiseeriti 300 patsienti 0 kuni 6 tundi pärast basilaararteri oklusiooni algust (kergeid esialgseid sümptomeid ei võetud algusaja määramisel arvesse). EVT ei parandanud oluliselt mRS skoori 0–3 (44,2 protsenti võrreldes kontrolliga 37,7 protsenti). Üksikasjad on avaldamata, sealhulgas eduka revaskularisatsiooni määrad, kuid EVT näis olevat efektiivne patsientidel, kellel oli kõrgem National Institutes of Health Stroke Scale (suurem kui 10 punkti või võrdne sellega).13 EVT rolli mõistmiseks tagumises vereringes on vaja täiendavat analüüsi.

Oodatud on Hiina BAOCHE uuringu (Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial; NCT02737189) tulemused. Kuigi 2019. aasta koroonaviirushaigus (COVID-19) tõi insuldiravis kaasa uusi väljakutseid, avaldati ja tutvustati mitmeid kliinilisi uuringuid, millel on oluline mõju LVO insuldi ravile, sealhulgas optimaalne triaaž ja ravistrateegia.

Käimasolevad uuringud selgitavad paljusid allesjäänud küsimusi, sealhulgas LVO ja madala riikliku terviseinstituudi insuldi skaala või suure algtasemega isheemilise tuumaga patsientide ravi, EVT roll tagumises vereringes, trombolüüsi roll patsientidel, kes saavad EVT-d nii varajases kui ka hilises staadiumis. ajaaknad ja uudsed ravimeetodid, mis võivad tulemusi parandada muude mehhanismide kui reperfusiooni kaudu.

Cistanche'i neuroprotektiivse toime mehhanism

Tistanche on taim, mida on Hiina meditsiinis traditsiooniliselt kasutatud erinevate tervisega seotud eeliste, sealhulgas neuroprotektsiooni tõttu. Kuigi Cistanche'i neuroprotektiivse toime täpne mehhanism ei ole täielikult teada, on mitmed uuringud uurinud selle võimalikke toimemehhanisme. Üks pakutud mehhanism viitab sellele, et Cistanche võib toimida antioksüdandina, suurendades antioksüdantsete ensüümide, nagu superoksiiddismutaas (SOD) ja katalaas (CAT) aktiivsust, et vähendada ajus oksüdatiivset stressi. Lisaks võib Cistanche tõsta rakusiseste antioksüdantide (nt glutatiooni) taset, mis võib aidata kaitsta neuroneid oksüdatiivsete kahjustuste eest.

Teine soovitatud mehhanism on seotud põletiku reguleerimisega. Kroonilist põletikku on seostatud erinevate neuroloogiliste häiretega ja mitmetes uuringutes on Cistanche'il näidatud põletikuvastaseid omadusi. See võib pärssida põletikueelsete tsütokiinide, nagu kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-alfa) ja interleukiin-1 beeta (IL-1beeta), vabanemist, mis soodustavad neuropõletikku. Lisaks on hiljutised uuringud rõhutanud Cistanche'i potentsiaali neuroplastilisuse ja neurogeneesi edendamisel. Näiteks on leitud, et Cistanche ekstrakt suurendab närvikasvufaktori (NGF) tootmist ja aktiveerib ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) rada, mis mõlemad on neurogeneesi ja neuronite ellujäämise jaoks olulised.

Üldiselt näitavad leiud, et Cistanche'i neuroprotektiivne toime võib olla tingitud selle antioksüdantsetest, põletikuvastastest ja neurotroofsetest omadustest.

Viide

1 Abilleira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M jt. Ülekandmine kohalikku insuldikeskusesse võrreldes Kataloonia territooriumil kahtlustatava suurte veresoonte oklusiooniga ägeda insuldi patsientide endovaskulaarsesse keskusesse (RACECAT): kohortuuringu raames randomiseeritud klastri uuringuprotokoll. Int J Stroke. 2019;14:734–744. doi: 10.1177/1747493019852176

2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Mehaanilise trombektoomia tulemused insuldihaigete intravenoosse trombolüüsiga ja ilma: metaanalüüs. Insult. 2017; 48:2450–2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320

3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y jt. Randomiseeritud uuring endovaskulaarsest ravist koos intravenoosse koeplasminogeeni aktivaatoriga võrreldes ilma intravenoosse koeplasminogeeni aktivaatorita ägeda insuldi korral ICA ja M1 oklusiooniga (SKIP uuring). Int J Stroke. 2019;14:752–755. doi: 10.1177/1747493019840932

4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S jt; DIRECT-MT uurijad. Endovaskulaarne trombektoomia koos intravenoosse alteplaasiga või ilma ägeda insuldi korral. N Engl J Med. 2020;382:1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D jt; ESCAPE-NA1 uurijad. Neriini tõusulaine efektiivsus ja ohutus ägeda isheemilise insuldi (ESCAPE-NA1) ravis: mitmekeskuseline topeltpime randomiseeritud kontrollitud uuring. Lancet. 2020;395:878–887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0

6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V jt; EXTEND-IA TNK Uurijad. Tenekteplaas versus alteplaas enne trombektoomiat isheemilise insuldi korral. N Engl J Med. 2018;378:1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405

7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R jt; EXTEND-IA TNK 2. osa uurijad. Intravenoosse tenekteplaasi annuse mõju aju reperfusioonile enne trombektoomiat suurte veresoonte oklusiooni isheemilise insuldiga patsientidel: EXTEND-IA TNK 2. osa randomiseeritud kliiniline uuring. JAMA. 2020;323:1257–1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B jt. Juhised ägeda isheemilise insuldiga patsientide varajaseks raviks: 2019. aasta värske isheemilise insuldi varajase ravi 2018. aasta juhiste värskendus: juhis American Heart Association/American Stroke Associationi tervishoiutöötajatele. Insult. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211

9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Tenekteplaas versus alteplaas ägeda isheemilise insuldi raviks: randomiseeritud kliiniliste uuringute paaripõhine ja võrgu metaanalüüs. J Trombi trombolüüs. 2018;46:440–450. doi: 10.1007/s11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Saver JL. Tõendid selle kohta, et tenekteplaas ei ole ägeda isheemilise insuldi korral alteplaasist halvem: 5 randomiseeritud uuringu metaanalüüs. Insult. 2019;50:2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080

11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME jt; VASTUPIDAVAD uurijad. Insuldi trombektoomia Brasiilia riiklikus tervishoiusüsteemis. N Engl J Med. 2020;382:2316–2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M jt; PARIMAD kohtuprotsesside uurijad. Endovaskulaarne ravi võrreldes vertebrobasilaarse arteri oklusiooni (BEST) standardraviga: avatud randomiseeritud kontrollitud uuring. Lancet Neurol. 2020;19:115–122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3

13. Endovaskulaarne ravi ei suuda basilaararteri oklusioonirabanduse korral parimat meditsiinilist ravi ületada. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Kasutatud 3. jaanuaril 2021.

Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Bruce CV Campbell, MBBS, PhD