Kolme eksosoomitüübi ainulaadsed ja jagatud miRNA-d

Järgmisena uurisime kolme eksosoomitüübi ainulaadsete miRNA-de rolli signaali reguleerimisel. Venni diagramm näitas vastavalt 16, 27 ja 61 ainulaadset miRNA-d hESC-Exos, hiPSC-Exos ja hUC-MSC-Exos ning 70 jagatud miRNA-d (joonis 6A). MiRNA-valgu interaktsioonide regulatiivset võrgustikku hinnati ainulaadsete miRNA-de sihtimisega. Uuringus hESC-Exos leiti, et 16 ainulaadset miRNA-d reguleerivad autofagiat, PI3K-AKT, Foxo, HIF-1, ErbB, mTOR, pikaealisus, AMPK rada jne (joonis 6B). HiPSC-Exos leiduva 27 unikaalse miRNA puhul näitas KEGG analüüs mitmeid olulisi ontoloogiaid, sealhulgas ksenobiootikumide metabolism, AGE-RAGE signaaliülekanne, mTOR signaalimine, retinooli metabolism, rakkude vananemine, MAPK signaalimine jne (joonis 6C). Uuringus hUC-MSC-Exos leiti, et 61 ainulaadset miRNA-d osalevad PI3K-AKT signaaliülekande, inimese papilloomiviiruse infektsiooni, cGMP-PKG signaaliülekande, rakkude vananemise, Ras signaalimise, mTOR signaalimise, JAK-STAT signaaliülekande, NF-KB reguleerimises. signaalimine jne (joonis 6D).

Tistanche glükosiid võib samuti suurendada SOD aktiivsust südame- ja maksakudedes ning oluliselt vähendada lipofustsiini ja MDA sisaldust igas koes, eemaldades tõhusalt erinevaid reaktiivseid hapnikuradikaale (OH-, H2O₂ jne) ja kaitstes tekitatud DNA kahjustuste eest. OH-radikaalide poolt. Tsistanche fenüületanoidglükosiididel on tugev vabade radikaalide eemaldamisvõime, suurem redutseerimisvõime kui C-vitamiinil, nad parandavad SOD aktiivsust sperma suspensioonis, vähendavad MDA sisaldust ja omavad teatud kaitset sperma membraani funktsioonile. Tsistanche polüsahhariidid võivad suurendada SOD ja GSH-Px aktiivsust D-galaktoosi poolt põhjustatud eksperimentaalselt vananevate hiirte erütrotsüütides ja kopsukudedes, samuti vähendada MDA ja kollageeni sisaldust kopsudes ja plasmas ning suurendada elastiini sisaldust. hea puhastav toime DPPH-le, pikendab hüpoksia aega vananevatel hiirtel, parandab SOD aktiivsust seerumis ja aeglustab eksperimentaalselt vananevatel hiirtel kopsude füsioloogilist degeneratsiooni Raku morfoloogilise degeneratsiooniga on katsed näidanud, et Cistanche'il on hea antioksüdantne võime ja sellel on potentsiaal olla ravim naha vananemishaiguste ennetamiseks ja raviks. Samal ajal on Cistanche ehhinakosiidil märkimisväärne võime eemaldada DPPH vabu radikaale ja see suudab eemaldada reaktiivseid hapniku liike ja takistada vabade radikaalide poolt indutseeritud kollageeni lagunemist, samuti on sellel hea parandav toime tümiini vabade radikaalide anioonide kahjustustele.

Klõpsake valikul Cistanche Deserticola Supplement

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

MiRNA komponendid aitavad kaudselt suurel määral kaasa mitmele signaalirajale. Unikaalsete miRNA klastrite ja kanooniliste radade vahelise koostoime uurimiseks teostasime IPA andmebaasi kasutades regulatiivse võrguanalüüsi. IPA tulemused näitasid, et suurima lugemisarvuga miRNA-d (P<0.05, abundance>1000) regulatiivses võrgus kaardistati mitmele kanoonilisele signaalimisrajale. miRNA-d ja nende vastavad rajad on loetletud täiendavas failis 5. Kasutades näidetena hESC-Exose miRNA-sid, on mitu suure arvukusega miRNA-d, sealhulgas has-miR-95-3p, has-miR-30a{{8} }p, has-miR- 181-5p, has-miR-183-3p ja has-miR-301a-3p olid seotud AMPK-ga, autofagiaga, ErbB-ga, pikaealisusega muu hulgas reguleerimine ja FOXO signaalirada. Cytoscape'i kasutati kolmest eksosoomitüübist ja nende reguleeritud signaaliradadest ainulaadsete miRNA-de võrgu loomiseks (lisafail 1: joonis S11).

pluripotentsuse reguleerimisega seotud miRNA profiilid

To investigate the regulatory effect of exosome-derived miRNAs on the pluripotency of stem cells, we predicted the target genes and screened the miRNAs involved in regulating the above process. Pluripotency-related miRNAs (abundance>1000) on loetletud kolmes eksosoomitüübis (joonis 7A–C). Kolm parimat miRNA-d kolmes eksosoomitüübis olid has-miR-302b-3p, has-miR-302a-5p ja has-miR{{9} }d-3p (hESC-Exos), has-miR-372-3p, has-miR-371a-5p ja has-miR-221-3p (hiPSC-Exos) ja has-miR-21-5p, has-miR-146a-5p ja has-miR- 320a-3p ( hUC-MSC-Exos). Lisaks kirjeldasime eksosoomidest pärit kümne parima miRNA regulatiivset võrgustikku ja nende sihtmärkgeene, mis on seotud pluripotentsuse reguleerimisega (joonis 7D-F). Venni diagrammi analüüs näitas 12 kattuvat miRNA-d, mis näitasid, et need võivad olla tüvirakkude pluripotentsuse reguleerimisel üliolulised miRNA komplektid (joonis 7G-H).

Spetsiifilised valgud ja miRNA-d kolmes eksosoomitüübis

Konkreetsete valkude tegeliku ekspressiooni edasiseks kontrollimiseks kolmes eksosoomis teostasime Western blot analüüsi, et tuvastada kandidaatvalke erinevatel radadel (joonis 8A ja B). Rakutsükli jaoks olid kolm olulist reguleerivat tegurit, MCM5, PCNA1 ja CDK1, rohkem ekspresseeritud hESC-Exos ja hiPSCExos kui hUC-MSC-Exos. PRKAA1, mis kuulub ser / thr proteiinkinaasi perekonda, on rakuline energia, konserveerunud tegur kõigis eukarüootsetes rakkudes ja näitas sarnast koormust kolmes eksosoomis. SYK ekspresseerub laialdaselt hematopoeetilistes rakkudes ja osaleb aktiveeritud immunoretseptorite sidumises allavoolu signaalisündmustega. BTK mängib B-rakkude arengus ja immunoregulatsioonis otsustavat rolli. SYK ja BTK valgukoormus oli hUC-MSCExos kõrgem kui hESC-Exos või hiPSC-Exos. Wnt5 on Wnt geeniperekonna liige, mis on seotud arenguprotsessidega, sealhulgas rakkude saatuse ja mustrite reguleerimisega embrüogeneesi ajal. hESC-Exos olid Wnt5-ga kõige rikastatud, järgnesid hiPSC-Exos ja hUC-Exos. RHEB on elutähtis kasvu ja rakutsükli progresseerumise reguleerimisel, arvestades selle rolli mTOR/S6K signaaliülekande rajal. Western blotting näitas, et kolmel eksosoomitüübil oli sarnane RHEB-koormus. EGFR on rakupinna valk, mis seob epidermise kasvufaktorit, indutseerides seega retseptori dimerisatsiooni ja türosiini autofosforüülimist, mis viib rakkude proliferatsioonini. Nii hESC-Exos kui ka hUC-MSC-Exos olid kõrgemad EGFR tasemed kui hiPSC-Exos. ICAM2 on rakkudevahelise adhesioonimolekuli (ICAM) perekonna liige ja vahendab antigeenispetsiifilise immuunvastuse, NK-rakkude vahendatud kliirensi, lümfotsüütide retsirkulatsiooni ja muid immuunvastuse ja jälgimise jaoks olulisi rakulisi interaktsioone. Kolmest eksosoomist oli hUC-MSC-Exos kõrgeim ICAM2 tase. Lisaks hinnati kolme eksosoomitüübi viit parimat miRNA-d RT-qPCR abil ja nende ekspressioon oli kooskõlas RNA sekveneerimise tulemustega (joonis 8C).

Arutelu

EV-d on rikkad mitmesuguste bioloogiliselt aktiivsete ainete poolest ja koosnevad peamiselt valkudest, nukleotiididest ja lipiididest [3, 17]. Viimastel aastakümnetel on teadlaskonnad sisse juhatanud valkude, nukleotiidide ja lipiidide omika analüüsimeetodite kuldajastu. Nende tehnikate hulgas võimaldavad massispektromeetria [14, 20] ja suure läbilaskevõimega sekveneerimine [6, 54] EV komponentide ulatuslikku sõelumist ja tuvastamist. Kaht andmebaasi Vesiclepedia (https://microvesicles.org) [28] ja Expedia (https://evpedia.info) [29] ajakohastatakse pidevalt ja need annavad kokkuvõtte vastavalt imetajate ja mitteimetajate elektrisõidukite komponentidest. . EV-dena erinevad eksosoomid MV-dest oma bioloogilise päritolu ja füüsiliste mõõtmete poolest [46]. Elektrisõidukite valdkonna pidevate edusammudega optimeeritakse pidevalt uusi meetodeid, et hõlbustada eksosoomide eraldamist ja puhastamist, mis vastavad võrdleva analüüsi jaoks vajalikele nõuetele. Eksosoomide andmebaaside täiendamiseks ja nende kliiniliste rakenduste ulatuse laiendamiseks kirjeldame selles uuringus hESC-de ja hiPSC-de eksosoomide komponentide raamistikku, millest pole veel teatatud. Samuti võrdlesime nende koostist ja bioloogilisi funktsioone hUC-MSC-st pärinevate eksosoomide omadega. Sel eesmärgil arreteerisime tunnustatud suurustes EV-de eksosoomid, kasutades ultratsentrifuugimist koos filtreerimisega, välja arvatud MV-d ja apoptootilised kehad, mis hõlbustas eksosoomikomponentide täpsustamist. Rakkude logaritmilise kasvufaasi ajal olid kogutud CM-d valmis eksosoomide ettevalmistamiseks. Leiti, et hESC-Exose osakeste kontsentratsioon oli oluliselt kõrgem kui hUC-MSC-Exos, kuid sarnaneb hiPSC-Exose omaga. Sarnased tulemused saadi ka valkude kontsentratsioonide võrdlemisel. Seevastu kogu RNA-de gradientid vähenesid oluliselt hESC-Exos ja hiPSC-Exos kuni hUC-MSC-Exos. Need tulemused näitavad, et hESC-d (H9) võivad mängida replikatsioonitegevuses keskset rolli ja neil on tugevam võime sekreteerida eksosoome kolme tüviraku vahel.

Varasemates uuringutes on teadlased keskendunud eksosoomide kättesaadavusele [1, 11, 58], piirdudes samas oma uurimisvaldkonnaga. Seetõttu on erinevatest allikatest saadud eksosoomide erinevuste analüüsile vähem tähelepanu pööratud. Kuigi mõned kolme tüvirakkude EV-proteoomika on läbi viidud, ei ole teadlased veel eksosoomide mõõdet täpsustanud [19, 32, 59] ja analüüsimeetod põhineb üldiselt ühel massispektromeetria tehnikal. Käesolevas uuringus kasutati eraldatud eksosoomide valgukomponentide mõõtmiseks ja kvantifitseerimiseks nii TMT kui ka LFQ meetodeid. Bioinformaatika analüüs näitas, et tugevalt koormatud valgud võivad sekkuvate Wnt, AMPK, VEGF ja rakutsükli signaaliradade kaudu koordineerida arengu, kahjustuste parandamise ja metabolismi protsesse, mis oli kooskõlas eelmise aruandega [19]. Samamoodi võib hiPSC-Exos osaleda ka ülaltoodud bioloogilistes protsessides, mõjutades tagatissignaale. HFF-idest indutseeritud hiPSC-de EV-proteoomika näitas aga teistsugust geeniontoloogia ülevaadet, keskendudes rohkem DNA replikatsiooni ja RNA katabolismi protsessidele [45]. Seetõttu järeldasime, et erinevatest kudedest pärit hiPSC-dest sekreteeritud eksosoomidel võib olla erinev valguprofiil. Mis puutub hUC-MSCs-Exosesse, siis selle komponendid segunesid paljude immunomoduleerivate tegevustega, reguleerides komplemendi süsteemi, mikroobset infektsiooni, NF-κB signaaliülekannet ja nii edasi, ning mõjutasid mitmeid metaboolseid signaale, nagu kolesterooli metabolism, fosfolipaas D metabolism ja puriin. ainevahetust, pakkudes varasemate aruannetega sarnaseid tulemusi [1, 59].

Käesolevas uuringus võrdlesime kolme tüüpi eksosoomide proteoome paarikaupa ja analüüsisime täiendavalt nende eksklusiivseid valke funktsionaalsete radade ja regulatiivsete võrkude osas. HiPSC-d on teatud tüüpi pluripotentsed tüvirakud, mida saab genereerida somaatiliste rakkude ümberprogrammeerimise teel, et jäljendada hESC-de pluripotentsust [48], mis näitab, et need rakud on teatud määral sarnased. Ehkki nende eksosoomivalgud kattusid suurel määral, olid hESC-Exose omad rikastatud arengu regulatsiooni ja rakutsükli funktsioonidega, mis näitab, et hESC-Exosel võib meie uuringus olla tugevam võime reguleerida pluripotentsust kui hiPSC-Exosel. HUC-MSC-de pluripotentsus on madalam hiPSC-de ja hESC-de omast, mida peegeldavad nende märkimisväärselt erinevad valguprofiilid. HUC-MSC-Exose proteoom erines immunoregulatsioonis hESC-Exose ja hiPSC-Exose proteoomidest, olles rikastatud looduslike tapjarakkude ja komplemendisüsteemi aktiivsust reguleerivate valkudega. Lisaks näitas kolme eksosoomitüübi jagatud valkude bioinformaatika, et hESC-Exose või hiPSC-Exose valkude ülesreguleerimine keskendus rohkem ainevahetusele, arengule ja rakkude proliferatsiooni funktsioonidele, segades klassikalisi signaaliradasid, nagu AMPK, Wnt, mTOR. ja rakutsükkel. Võrdluseks, hUC-MSC-Exose ülesreguleeritud valgud ei rikastatud mitte ainult immuunsüsteemiga seotud signaaliülekandega, sealhulgas komplemendisüsteemi, mikroobse infektsiooni, NF-KB signaaliülekande ja B-raku retseptori signaaliülekandega, vaid ka metaboolsete protsessidega, nagu PPAR signaalimine. , kolesterooli metabolism ja MAPK signaalimine.

Eksosoomiveosed on ainulaadse koe- ja rakulise päritoluga ning sisaldavad miRNA-sid [16]. Käesolev uuring näitas ka, et hESC-de, hiPSC-de ja hUC-MSC-de poolt in vitro toodetud CM-idest eraldatud eksosoomid sisaldasid eristatavaid ja spetsiifilisi miRNA allkirju. Leidsime, et igal eksosomaalsel miRNA-l oli ainulaadne maastik. miRNA ekspressioon ja interaktsioon nende sihtgeenide 3' või 5' UTR-iga on seotud keeruliste füsioloogiliste ja patofüsioloogiliste tegevustega[18]. Kolme eksosoomitüübi ülakoormusega miRNA-d reguleerivad mitmeid bioloogilisi protsesse, sealhulgas rakutsüklit ja Hippo, Wnt, AMPK ja TGF-signaali. Kuid hUC-MSC-Exose miRNA profiilidel oli tugevam immunomoduleeriv võime kui hESC-Exos või hiPSC-Exos, mis puudutab B- ja T-rakkude käitumist, samuti TNF, JAK-STAT ja NF-KB signaaliülekannet. Eelkõige olid enamik unikaalseid miRNA profiile seotud autofagia, pikaealisuse, PI3K-Akt, mTOR, AMPK ja p53 signaaliülekande reguleerimisega, mis näitab, et need miRNA klastrid võivad moduleerida vananemist, vananemisega seotud haigusi, kudede paranemist pärast vigastust ja ainevahetust. . HiPSC-Exose ainulaadsed miRNA-d reguleerivad mTOR-i signaaliülekannet, rakkude vananemist, retinooli metabolismi ja TNF-i signaaliülekannet, mis aitab samuti kaasa vananemise ja ainevahetuse reguleerimisele. Lisaks mTOR-i signaalimisele ja rakkude vananemisele reguleerivad hUC-MSC-Exose ainulaadsed miRNA-d Foxo, Jak-STAT ja NF-KB signaaliülekannet, mis võib aidata kaasa metaboolse ja immuunse mikrokeskkonna ümberkujundamisele. Jagatud miRNA-de analüüs kolme eksosoomitüübi vahel toetas neid erinevusi signalisatsiooni reguleerimises. Üldiselt koordineerisid miRNA klastrid hESC-Exos või hiPSC-Exos mitmete sündmuste, nagu areng, rakutsükkel ja rakkude diferentseerumine, esinemist. Näib, et hiPSC-Exose miRNA komplekt mängib nendes funktsioonides vähem olulist rolli kui hESC-Exos, kuid olulisem kui hUCMSC-Exose oma. Mis puutub hUC-MSC-Exosse, siis leitud miRNA profiilid näitavad nende paremat võimet immuunkeskkonda reguleerida, eriti haavade ja infektsioonide paranemisel.

Arengubioloogias soodustavad pluripotentsetest tüvirakkudest pärinevad eksosoomid pluripotentse seisundi säilimist. Seetõttu aitavad raku mikrokeskkonda sisenevad miRNA-d oluliselt kaasa varre säilimisele [4, 32]. Käesolevas uuringus sisalduvad kolm eksosoomitüüpi sisaldasid erinevaid miRNA klastreid, mis reguleerivad pluripotentset signaaliülekannet. Sellegipoolest võivad kolme eksosoomitüübi vahel jagatud 12 miRNA-d olla pluripotentsuse reguleerimiseks üliolulised, sealhulgas miR- 21-5p, miR-92a-3p ja miR-221-3p. Seda hüpoteesi tuleb veel testida ja rohkem tuleb uurida tüvirakutüüpe. Lisaks võivad hESC-Exose ja hiPSC-Exose vahelised kattuvad miRNA-d olla seotud rakkude diferentseerumisega ja ümberprogrammeerimisega, nagu näitavad üksikasjalikumate analüüside tulemused. Näiteks perekond miR-302 oli hESC-Exos ja hiPSC-Exos väga rikastatud ja eksklusiivne ning aitas ümberprogrammeerimist moduleerides oluliselt kaasa tüvirakkude käitumise mõjutamisele [33, 50]. See punkt ühtib kaudselt varasemate uuringutega miR{14}} unikaalsuse kohta inimese ja hiire ESC-des [33, 50]. Ümberprogrammeerimise algfaasis ESC-des tugevalt ekspresseeritud miRNA klastrite ekspressioonianalüüs näitas miR-17 [41] ja miR-106a/106b [37] indutseerimist. MiR-93 üleekspressioon soodustas iPSC-de kolooniate arvu suurenemist [35].

Eksosoomiveoste loodud signaalimisvõrk juhib rakusiseseid sündmusi, sekkudes veelgi mitmetesse patoloogilistesse ja füsioloogilistesse protsessidesse [3]. HESC-de eksosoomid sisaldavad arvukalt laetud valke ja miRNA-sid, mis eeldatavasti reguleerivad arengu, ainevahetuse ja vananemisvastase maastikku, segunedes AMPK, mTOR ja Wnt signaaliradadega ning reguleerides autofagiat, pikaealisust ja rakutsüklit. Mitmed uuringud on toonud esile hESCEV-de funktsioonid vananeva hipokampuse [25, 26], luuüdi [19] ja endoteelirakkude [10] noorendamisel, samuti korduva osteoartriidi leevendamisel spetsiifiliste valkude või miRNA-de manustamise kaudu [58]. Meie tulemused toetavad ka varasemaid uuringuid, milles leiti, et ESC-st tuletatud EV-del on positiivne mõju südame-veresoonkonna funktsioonide kahjustuse taastamisele [5]. ESC-st tuletatud EV-d võimaldasid säilitada ESC-de tüve, olles seega võimelised ümber programmeerima [4], mis on kooskõlas meie tulemustega hESC-Exose lastide kohta. Meie uuringus oli nabaväädirakkudest ümberprogrammeeritud hiPSC-de bioloogilised funktsioonid sarnased hESC-Exose omadega; aga ükski aruanne ei ole seda teooriat konkreetselt toetanud. Võrdluseks, hUC-MSC-Exos on pälvinud rohkem tähelepanu ning mitmesugused prekliinilised ja kliinilised uuringud on selgitanud nende terapeutilist toimet mitmele haigusele [51]. Kuigi hUC-MSC-Exos aitavad kaasa kudede regenereerimisele ja kudede ümberkujundamisele, on need võimed halvemad kui hESC-Exos ja hiPSC-Exos. Meie analüüs näitas, et hUC-MSC-Exosel oli suurepärane immuunregulatsiooni võime. Need leiud on aluseks põletikuga seotud haiguste, nagu COVID-19 [2], edasistele uuringutele.

Järeldused

Üldiselt on hESC-Exos silmapaistev arengu, ainevahetuse ja vananemisvastase reguleerimise osas, hiPSC-Exosel on sarnased bioloogilised funktsioonid, kuid see on hESC-Exosest madalam. Võrdluseks aitab hUC-MSC-Exos rohkem immuunregulatsiooni. Meie analüüs laiendab hESC-Exose, hiPSC-de ja hUC-MSC-Exose rakendusala ning tõstab esile nende eelised haigusega seotud signaalimise sekkumisel. Meie teadmiste kohaselt on see uuring esimene, mis kirjeldab hESC-de, hiPSC-de ja hUC-MSC-de eksosoomi proteoomika ja miRNA profiilide süstemaatilist ja kõikehõlmavat analüüsi. Meie uuring rikastab veelgi praeguseid EV andmebaase, hõlbustades väärtuslikumate andmete kaevandamist sobivate atsellulaarsete ravimeetodite tuvastamiseks kliinilistes tingimustes. Need eksosoomid pakuvad ka ravimite väljatöötamist alternatiivse kohaletoimetamissüsteemina, mis asendab viiruse kohaletoimetamissüsteeme nagu adenoviirus [7]. Kuigi praegustel ennustustel puudub oluline kinnitus, võivad need leiud paljastada kolme eksosoomi edasised individuaalsed või ühised rakendused prekliinilistes või kliinilistes uuringutes. Lisaks võiks tulevasi uuringuid läbi viia ka EV-dega eksosoomiveoste ja rakkude endi komponentide integreeritud diferentsiaalanalüüsi kaudu.

Lühendid

MSC: mesenhümaalne tüvirakk; hESC-d: inimese embrüonaalsed tüvirakud; hiPSC-d: inimese poolt indutseeritud pluripotentsed tüvirakud; hUC-MSC-d: inimese nabanööri mesenhümaalsed tüvirakud; TMT: tandemmassi silt; LFQ: sildivaba suhtelise peptiidi kvantifitseerimine; hESC-Exos: inimese embrüonaalsete tüvirakkudest pärinevad eksosoomid; hiPSC-Exos: inimese embrüonaalsete tüvirakkudest pärinevad eksosoomid; hUC-MSC-Exos: inimese nabanööri mesenhümaalsed tüvirakkudest pärinevad eksosoomid; EV: ekstratsellulaarsed vesiikulid; MV-d: mikrovesiikulid; Alix: apoptoosiga seotud geen 2-interakteeruv valk X; TSG101: kasvaja tundlikkuse geen 101; HFF-id: inimese eesnaha fibroblastid; CAM-id: raku adhesioonimolekulid; TEM: Transmissioonelektronmikroskoopia; PDI: polüdisperssus; TEAB: tetraetüülammooniumbromiid; DEP-d: erinevalt ekspresseeritud valgud; FDR: valed avastamise määrad.

Tänuavaldused

Oleme tänulikud Xueke Tanile, Zhongshuang Lv-le ja Xixia Li-le abi eest elektronmikroskoopia proovide ettevalmistamisel ja TEM-piltide tegemisel Hiina Teaduste Akadeemia Biofüüsika Instituudi bioloogilise pildistamise keskuses (CBI). Autorid tänavad ka dr Baohua Zoud Hiina Teaduste Akadeemia Biofüüsika Instituudist lahke abi eest olulise lugemise ja soovituste tegemisel.

Autorite kaastööd

YB, YZ ja JG kavandasid ja kavandasid katsed. YB ja XQ viisid läbi eksosoomide isoleerimise ja tuvastamise. YB, XQ, QL, SS, KZ, XQ, XZ, CJ, HW ja ZY aitasid kaasa bioinformaatika analüüsile. YB, YZ ja JG kirjutasid paberi. Kõik autorid on käsikirja läbi lugenud ja heaks kiitnud.

Rahastamine

Seda tööd toetasid riikliku võtmeuuringute ja arendusprojekti (2019YFA0110400 GJ), riikliku teaduste ja tehnoloogia sihtasutuse (31971051, 31771562 GJ) ja Daliani kohaliku Dengfengi kliinilise meditsiini stipendiumitoetustega (2021024 kuni YZ).

Andmete ja materjalide kättesaadavus

Kõik käesoleva uuringu käigus kasutatud ja/või analüüsitud andmekogumid on mõistliku taotluse korral kättesaadavad vastavalt autorilt. Kõik autorid on kinnitanud, et viidete jaotises saadaolevate andmete tsitaat lisati.

Deklaratsioonid

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Autorid ei kinnita potentsiaalset huvide konflikti.

Nõusolek avaldamiseks

Ei kohaldata.

Autori üksikasjad

1 Interdistsiplinaarsete uuringute võtmelabor, Hiina Teaduste Akadeemia Biofüüsika Instituut, Peking 100101, Hiina. 2 Hiina Teaduste Akadeemia Ülikool, Peking 100049, Hiina. 3 Meditsiinilise onkoloogia osakond, Daliani meditsiiniülikooli teine ​​sidushaigla, Dalian 116023, Hiina. 4 Kuues maksahaiguste osakond, Daliani rahvatervise kliiniline keskus, Daliani meditsiiniülikool, Dalian 116023, Hiina.

Viited

1. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousef M. Inimese nabaväädi mesenhümaalsete tüvirakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid: uudne terapeutiline paradigma. J Cell Physiol. 2020;235(2):706–17.

2. Abdelgawad M, Bakry NS, Farghali AA, Abdel-Latif A, Lotfy A. Mesenhümaalsete tüvirakkudepõhine ravi ja eksosoomid COVID-is-19: praegused suundumused ja väljavaated. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):469.

3. Abels ER, Breakefeld XO. Sissejuhatus ekstratsellulaarsetesse vesiikulitesse: biogenees, RNA lasti valik, sisu, vabanemine ja omastamine. Cell Mol Neurobiol. 2016;36(3):301–12.

4. Baumann K. EV-d edendavad tüvelisust. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021; 22(2):72–3.

5. Bei Y, Das S, Rodosthenous RS, Holvoet P, Vanhaverbeke M, Monteiro MC, Monteiro VVS, Radosinska J, Bartekova M, Jansen F, Li Q, Rajasingh J, Xiao J. Ekstratsellulaarsed vesiikulid kardiovaskulaarses teranostikas. Teranostika. 2017;7(17):4168–82.

6. Bellingham SA, Coleman BM, Hill AF. Väikese RNA sügavsekveneerimine paljastab priooniga nakatunud neuronaalsete rakkude eksosoomides eristatava miRNA signatuuri. Nucleic Acids Res. 2012;40(21):10937–49.

7. Bi Y, Gu L, Wang J, Chang Y, Jin M, Mao Y, Wang H, Ji G. Uudne süsteem lihtsaks kiireks adenoviirusvektori konstrueerimiseks, et hõlbustada CRISPR/Cas9- vahendatud genoomi redigeerimist. CRISPR J. 2021;4(3):381–91.

8. Bi Y, Guo X, Zhang M, Zhu K, Shi C, Fan B, Wu Y, Yang Z, Ji G. Luuüdist pärinevad mesenhümaalsed tüvirakud parandavad diabeediga seotud rasvmaksa mitokondrite transformatsiooni kaudu hiirtel. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):602.

9. Bissels U, Wild S, Tomiuk S, Holste A, Hafner M, Tuschl T, Bosio A. MikroRNAde absoluutne kvantifitseerimine universaalse viite abil. RNA. 2009;15(12):2375–84.

10. Chen B, Sun Y, Zhang J, Zhu Q, Yang Y, Niu X, Deng Z, Li Q, Wang Y. Inimese embrüonaalsete tüvirakkudest pärinevad eksosoomid soodustavad vananevate hiirte survehaavandite paranemist, noorendades vananevaid endoteelirakke. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):142.

11. Chen L, Xiang B, Wang X, Xiang C. Inimese menstruaalverest pärinevatest tüvirakkudest saadud eksosoomid leevendavad fulminantset maksapuudulikkust. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):9.

12. Chiang HR, Schoenfeld LW, Ruby JG, Auyeung VC, Spies N, Baek D, Johnston WK, Russ C, Luo S, Babiarz JE, Blelloch R, Schroth GP, Nusbaum C, Bartel DP. Imetajate mikroRNA-d: uute ja varem annoteeritud geenide eksperimentaalne hindamine. Genes Dev. 2010;24(10):992–1009.

13. Choi DS, Choi DY, Hong BS, Jang SC, Kim DK, Lee J, Kim YK, Kim KP, Gho YS. Inimese primaarsetest ja metastaatilistest kolorektaalsetest vähirakkudest saadud ekstratsellulaarsete vesiikulite kvantitatiivne proteoomika. J Extracell vesiikulid. 2012. aasta.

14. Choi DS, Kim DK, Kim YK, Gho YS. Ekstratsellulaarsete vesiikulite proteoomika: eksosoomid ja eksosoomid. Mass Spectrom Rev. 2015;34(4):474–90.

15. Colombo M, Moita C, van Niel G, Kowal J, Vigneron J, Benaroch P, Manel N, Moita LF, Théry C, Raposo G. ESCRT funktsioonide analüüs eksosoomi biogeneesis, koostises ja sekretsioonis tõstab esile ekstratsellulaarse heterogeensuse vesiikulid. J Cell Sci. 2013;126(Pt 24):5553–65.

16. Colombo M, Raposo G, Théry C. Eksosoomide ja muude ekstratsellulaarsete vesiikulite biogenees, sekretsioon ja rakkudevahelised interaktsioonid. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30:255–89.

17. Dai J, Su Y, Zhong S, Cong L, Liu B, Yang J, Tao Y, He Z, Chen C, Jiang Y. Eksosoomid: vähktõve võtmeisikud ja potentsiaalne ravistrateegia. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):145.

18. Gangaraju VK, Lin H. MikroRNA-d: tüvirakkude võtmeregulaatorid. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10(2):116–25.

19. Gong L, Chen B, Zhang J, Sun Y, Yuan J, Niu X, Hu G, Chen Y, Xie Z, Deng Z, Li Q, Wang Y. Inimese ESC-sEV-d leevendavad vanusega seotud luukadu noorendades vananevad luuüdist pärinevad mesenhümaalsed tüvirakud. J Extracell vesiikulid. 2020;9(1):1800971.

20. Haraszti RA, Didiot MC, Sapp E, Leszyk J, Shafer SA, Rockwell HE, Gao F, Narain NR, DiFiglia M, Kiebish MA, Aronin N, Khvorova A. Exosoomide ja mikrovesiikulite kõrge eraldusvõimega proteoomiline ja lipiidoomne analüüs erinevad rakuallikad. J Extracell vesiikulid. 2016;5:32570.

21. He C, Zheng S, Luo Y, Wang B. Eksosoomi teranostika: bioloogia ja translatsioonimeditsiin. Teranostika. 2018;8(1):237–55.

22. Hessvik NP, Llorente A. Praegused teadmised eksosoomide biogeneesist ja vabanemisest. Cell Mol Life Sci. 2018;75(2):193–208.

23. Hinna A, Steiniger F, Hupfeld S, Stein P, Kuntsche J, Brandl M. Filterextruded liposomes revisited: a study into size distributions and morphologies about lipid-composition and process parameters. J Liposome Res. 2016;26(1):11–20.

24. Hsu C, Morohashi Y, Yoshimura S, Manrique-Hoyos N, Jung S, Lauterbach MA, Bakhti M, Grønborg M, Möbius W, Rhee J, Barr FA, Simons M. Exosome secretion by Rab35 and its GTPase- aktiveerivad valgud TBC1D10A-C. J Cell Biol. 2010;189(2):223–32.

25. Hu G, Xia Y, Chen B, Zhang J, Gong L, Chen Y, Li Q, Wang Y, Deng Z. ESC-sEV-id noorendavad vananevaid hipokampuse NSC-sid, kandes SMAD-id üle MYT1-Egln{ {3}}Sirt1 telg. Mol Ther. 2021;29(1):103–20.

26. Hu G, Xia Y, Zhang J, Chen Y, Yuan J, Niu X, Zhao B, Li Q, Wang Y, Deng Z. ESC-sEV-id noorendavad vananevaid hipokampuse NSC-sid, aktiveerides lüsosoome, et parandada vaskulaarse dementsuse kognitiivset düsfunktsiooni. Adva Sci. 2020;7(10):1903330.

27. Huang H, Xiong Q, Wang N, Chen R, Ren H, Siwko S, Han H, Liu M, Qian M, Du B. Kisspeptin/GPR54 signaalimine piirab viirusevastast kaasasündinud immuunvastust kaltsineuriinfosfataasi aktiivsuse reguleerimise kaudu. Sci Adv. 2018; 4(8):9784.

28. Kalra H, Simpson RJ, Ji H, Aikawa E, Altevogt P, Askenase P, Bond VC, Borràs FE, Breakefeld X, Budnik V, Buzas E, Camussi G, Clayton A, Cocucci E, Falcon-Perez JM, Gabrielsson S, Gho YS, Gupta D, Harsha HC, Hendrix A, Hill AF, Inal JM, Jenster G, Krämer-Albers EM, Lim SK, Llorente A, Lötvall J, Marcilla A, Mincheva-Nilsson L, Nazarenko I, Nieuwland R , Nolte-'t Hoen EN, Pandey A, Patel T, Piper MG, Pluchino S, Prasad TS, Rajendran L, Raposo G, Record M, Reid GE, Sánchez-Madrid F, Schifelers RM, Siljander P, Stensballe A, Stoorvogel W, Taylor D, Thery C, Valadi H, van Balkom BW, Vázquez J, Vidal M, Wauben MH, Yáñez-Mó M, Zoeller M, Mathivanan S. Vesiclepedia: a Compendium for ekstratsellulaarsete vesiikulite pideva kogukonna annotatsiooniga. PLoS Biol. 2012;10(12): e1001450.

29. Kim DK, Kang B, Kim OY, Choi DS, Lee J, Kim SR, Go G, Yoon YJ, Kim JH, Jang SC, Park KS, Choi EJ, Kim KP, Desiderio DM, Kim YK, Lötvall J, Hwang D, Gho YS. Expedia: integreeritud andmebaas suure läbilaskevõimega andmetest ekstratsellulaarsete vesiikulite süsteemseks analüüsiks. J Extracell vesiikulid. 2013. aasta.

30. Kim KI, van de Wiel MA. Sõltuvuse mõju suuremõõtmeliste mitme testimise probleemide korral. BMC Bioinf. 2008; 9:114.

31. Kingham E, Orefo RO. Embrüonaalsed ja indutseeritud pluripotentsed tüvirakud: regeneratiivse meditsiini nanoniši mõistmine, loomine ja kasutamine. ACS Nano. 2013;7(3):1867–81.

32. La Greca A, Solari C, Furmento V, Lombardi A, Biani MC, Aban C, Moro L, García M, Guberman AS, Sevlever GE, Miriuka SG, Luzzani C. Ekstratsellulaarsed vesiikulid pluripotentsetest tüvirakkudest pärinevatest mesenhümaalsetest tüvirakkudest omandavad diferentseerumise ajal strooma moduleeriva proteoomilise mustri. Exp Mol Med. 2018;50(9):1–12.

33. Li HL, Wei JF, Fan LY, Wang SH, Zhu L, Li TP, Lin G, Sun Y, Sun ZJ, Ding J, Liang XL, Li J, Han Q, Zhao RC. miR-302 reguleerib pluripotentsust, teratoomide moodustumist ja diferentseerumist tüvirakkudes AKT1/OCT4-sõltuval viisil. Cell Death Dis. 2016;7(1): e2078.

34. Li P, Kaslan M, Lee SH, Yao J, Gao Z. Edusammud eksosoomi eraldamise tehnikates. Teranostika. 2017;7(3):789–804.

35. Li Z, Yang CS, Nakashima K, Rana TM. iPS-rakkude genereerimise väike RNA-vahendatud regulatsioon. EMBO J. 2011;30(5):823–34.

36. Liang G, Zhang Y. Embrüonaalsed tüvirakud ja indutseeritud pluripotentsed tüvirakud: epigeneetiline perspektiiv. Cell Res. 2013;23(1):49–69.

37. Lüningschrör P, Hauser S, Kaltschmidt B. Kaltschmidt C (2013) MicroRNAs in pluripotency, reprograming and cell fate induction. Biochim Biophys Acta. 1833;8:1894–903.

38. Maas SLN, Breakefeld XO, Weaver AM. Ekstratsellulaarsed vesiikulid: ainulaadsed rakkudevahelised kohaletoimetamisvahendid. Trends Cell Biol. 2017;27(3):172–88.

39. Martínez-Greene JA, Hernández-Ortega K, Quiroz-Baez R, ResendisAntonio O, Pichardo-Casas I, Sinclair DA, Budnik B, Hidalgo-Miranda A, Uribe-Querol E, Ramos-Godínez MDP, Martínez-Martínez E Optimeeritud meetodil eraldatud ekstratsellulaarsete vesiikulite alarühmade kvantitatiivne proteoomiline analüüs, mis ühendab polümeeril põhineva sadestamise ja suuruseralduskromatograafia. J Extracell vesiikulid. 2021;10(6): e12087.

40. Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Théry C. Eksosoomide ja muude ekstratsellulaarsete vesiikulite sekretsiooni ja omastamise eripärad rakkudevaheliseks suhtluseks. Nat Cell Biol. 2019;21(1):9–17.

41. Mogilyansky E, Rigoutsos I. MiR-17/92 klaster: põhjalik värskendus selle genoomika, geneetika, funktsioonide ning üha olulisemate ja arvukamate rollide kohta tervises ja haigustes. Rakkude surma erinevus. 2013;20(12):1603–14.

42. Nguyen HQ, Lee D, Kim Y, Bang G, Cho K, Lee YS, Yeon JE, Lubman DM, Kim J. Seerumi ekstratsellulaarsete vesiikulite märgistuseta kvantitatiivne proteoomiline analüüs, mis eristab alkohoolsete ja mittealkohoolsete rasvmaksahaiguste patsiente. J Proteoomika. 2021; 245: 104278.

43. Pittenger MF, Discher DE, Péault BM, Phinney DG, Hare JM, Caplan AI. Mesenhümaalsete tüvirakkude perspektiiv: rakubioloogia kuni kliinilise arenguni. NPJ Regen Med. 2019; 4:22.

44. Pocsfalvi G, Stanly C, Vilasi A, Fiume I, Capasso G, Turiák L, Buzas EI, Vékey K. Ekstratsellulaarsete vesiikulite massispektromeetria. Mass Spectrom Rev. 2016;35(1):3–21.

45. Questa M, Romorini L, Blüguermann C, Solari CM, Neiman G, Luzzani C, Scassa MÉ, Sevlever GE, Guberman AS, Miriuka SGa. IPSC liini iPSC-FH2.1 genereerimine inimese eesnaha fibroblastidest hüpoksilistes tingimustes. Stem Cell Res. 2016;16(2):300–3.

46. ​​Raposo G, Stoorvogel W. Ekstratsellulaarsed vesiikulid: eksosoomid, mikrovesiikulid ja sõbrad. J Cell Biol. 2013; 200 (4): 373–83.

47. Ela S, Mäger I, Breakefeld XO, Wood MJ. Ekstratsellulaarsed vesiikulid: bioloogia ja uued ravivõimalused. Nat Rev Drug Discov. 2013;12(5):347–57.

48. Shi Y, Inoue H, Wu JC, Yamanaka S. Indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude tehnoloogia: kümme aastat edusamme. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16(2):115–

49. Skotland T, Sandvig K, Llorente A. Lipiidid eksosoomides: praegused teadmised ja edasiminek. Prog Lipid Res. 2017;66:30–41.

50. Subramanyam D, Lamouille S, Judson RL, Liu JY, Bucay N, Derynck R, Blelloch R. MiR-302 ja miR-372 mitu sihtmärki soodustavad inimese fibroblastide ümberprogrammeerimist indutseeritud pluripotentseteks tüvirakkudeks. Nat Biotechnol. 2011;29(5):443–8.

51. Tang Y, Zhou Y, Li HJ. Edusammud mesenhümaalsete tüvirakkude eksosoomides: ülevaade. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):71.

52. Théry C, Witwer KW, Aikawa E, Alcaraz MJ, Anderson JD, Andriantsitohaina R, Antoniou A, Arab T, Archer F, Atkin-Smith GK, Ayre DC, Bach JM, Bachurski D, Baharvand H, Balaj L, Baldacchino S, Bauer NN, Baxter AA, Bebawy M, Beckham C, Bedina Zavec A, Benmoussa A, Berardi AC, Bergese P, Bielska E, Blenkiron C, Bobis-Wozowicz S, Boilard E, Boireau W, Bongiovanni A, Borràs FE, Bosch S, Boulanger CM, Breakefeld X, Breglio AM, Brennan M, Brigstock DR, Brisson A, Broekman ML, Bromberg JF, Bryl-Górecka P, Buch S, Buck AH, Burger D, Busatto S, Buschmann D, Bussolati B, Buzás EI, Byrd JB, Camussi G, Carter DR, Caruso S, Chamley LW, Chang YT, Chen C, Chen S, Cheng L, Chin AR, Clayton A, Clerici SP, Cocks A, Cocucci E, Cofey RJ, Cordeiro- da-Silva A, Couch Y, Coumans FA, Coyle B, Crescitelli R, Criado MF, D'Souza-Schorey C, Das S, Datta Chaudhuri A, de Candia P, De Santana EF, De Wever O, Del Portillo HA, Demaret T, Deville S, Devitt A, Dhondt B, Di Vizio D, Dieterich LC, Dolo V, Dominguez Rubio AP, Dominici M, Dourado MR, Driedonks TA, Duarte FV, Duncan HM, Eichenberger RM, Ekström K, El Andaloussi S , Elie-Caille C, Erdbrügger U, Falcón-Pérez JM, Fatima F, Fish JE, Flores-Bellver M, Försönits A, FreletBarrand A, Fricke F, Fuhrmann G, Gabrielsson S, Gámez-Valero A, Gardiner C, Gärtner K , Gaudin R, Gho YS, Giebel B, Gilbert C, Gimona M, Giusti I, Goberdhan DC, Görgens A, Gorski SM, Greening DW, Gross JC, Gualerzi A, Gupta GN, Gustafson D, Handberg A, Haraszti RA, Harrison P, Hegyesi H, Hendrix A, Hill AF, Hochberg FH, Hofmann KF, Holder B, Holthofer H, Hosseinkhani B, Hu G, Huang Y, Huber V, Hunt S, Ibrahim AG, Ikezu T, Inal JM, Isin M, Ivanova A, Jackson HK, Jacobsen S, Jay SM, Jayachandran M, Jenster G, Jiang L, Johnson SM, Jones JC, Jong A, Jovanovic-Talisman T, Jung S, Kalluri R, Kano SI, Kaur S, Kawamura Y, Keller ET, Khamari D, Khomyakova E, Khvorova A, Kierulf P, Kim KP, Kislinger T, Klingeborn M, Klinke DJ, Kornek M, Kosanović MM, Kovács ÁF, Krämer-Albers EM, Krasemann S, Krause M, Kurochkin IV, Kusuma GD, Kuypers S, Laitinen S, Langevin SM, Languino LR, Lannigan J, Lässer C, Laurent LC, Lavieu G, Lázaro-Ibáñez E, Le Lay S, Lee MS, Lee YXF, Lemos DS, Lenassi M, Leszczynska A , Li IT, Liao K, Libregts SF, Ligeti E, Lim R, Lim SK, Linē A, Linnemannstöns K, Llorente A, Lombard CA, Lorenowicz MJ, Lörincz ÁM, Lötvall J, Lovett J, Lowry MC, Loyer X, Lu Q, Lukomska B, Lunavat TR, Maas SL, Malhi H, Marcilla A, Mariani J, Mariscal J, Martens-Uzunova ES, Martin-Jaular L, Martinez MC, Martins VR, Mathieu M, Mathivanan S, Maugeri M, McGinnis LK , McVey MJ, Meckes DG Jr, Meehan KL, Mertens I, Minciacchi VR, Möller A, Møller Jørgensen M, Morales-Kastresana A, Morhayim J, Mullier F, Muraca M, Musante L, Mussack V, Muth DC, Myburgh KH, Najrana T, Nawaz M, Nazarenko I, Nejsum P, Neri C, Neri T, Nieuwland R, Nimrichter L, Nolan JP, Nolte-'t Hoen EN, Noren Hooten N, O'Driscoll L, O'Grady T, O' Loghlen A, Ochiya T, Olivier M, Ortiz A, Ortiz LA, Osteikoetxea X, Østergaard O, Ostrowski M, Park J, Pegtel DM, Peinado H, Perut F, Pfaf MW, Phinney DG, Pieters BC, Pink RC, Pisetsky DS , Pogge von Strandmann E, Polakovicova I, Poon IK, Powell BH, Prada I, Pulliam L, Quesenberry P, Radeghieri A, Rafai RL, Raimondo S, Rak J, Ramirez MI, Raposo G, Rayyan MS, Regev-Rudzki N, Ricklefs FL, Robbins PD, Roberts DD, Rodrigues SC, Rohde E, Rome S, Rouschop KM, Rughetti A, Russell AE, Saá P, Sahoo S, Salas-Huenuleo E, Sánchez C, Saugstad JA, Saul MJ, Schifelers RM, Schneider R, Schøyen TH, Scott A, Shahaj E, Sharma S, Shatnyeva O, Shekari F, Shelke GV, Shetty AK, Shiba K, Siljander PR, Silva AM, Skowronek A, Snyder OL 2nd, Soares RP, Sódar BW, Soekmadji C, Sotillo J, Stahl PD, Stoorvogel W, Stott SL, Strasser EF, Swift S, Tahara H, Tewari M, Timms K, Tiwari S, Tixeira R, Tkach M, Toh WS, Tomasini R, Torrecilhas AC, Tosar JP, Toxavidis V, Urbanelli L, Vader P, van Balkom BW, van der Grein SG, Van Deun J, van Herwijnen MJ, Van Keuren-Jensen K, van Niel G, van Royen ME, van Wijnen AJ, Vasconcelos MH, Vechetti IJ Jr , Veit TD, Vella LJ, Velot É, Verweij FJ, Vestad B, Viñas JL, Visnovitz T, Vukman KV, Wahlgren J, Watson DC, Wauben MH, Weaver A, Webber JP, Weber V, Wehman AM, Weiss DJ, Welsh JA, Wendt S, Wheelock AM, Wiener Z, Witte L, Wolfram J, Xagorari A, Xander P, Xu J, Yan X, YáñezMó M, Yin H, Yuana Y, Zappulli V, Zarubova J, Žėkas V, Zhang JY, Zhao Z, Zheng L, Zheutlin AR, Zickler AM, Zimmermann P, Zivkovic AM, Zocco D, Zuba-Surma EK. Minimaalne teave ekstratsellulaarsete vesiikulite 2018 (MISEV2018) uuringute jaoks: rahvusvahelise rakuväliste vesiikulite ühingu seisukohavõtt ja MISEV2014 juhiste ajakohastamine. J Extracell vesiikulid. 2018;7(1):1535750.

53. Théry C, Zitvogel L, Amigorena S. Eksosoomid: koostis, biogenees ja funktsioon. Nat Rev Immunol. 2002;2(8):569–79.

54. Tosar JP, Gámbaro F, Sanguinetti J, Bonilla B, Witwer KW, Cayota A. Hinnang väikese RNA sorteerimisele erinevatesse rakuvälistesse fraktsioonidesse, mis ilmnes rinnarakkude liinide suure läbilaskevõimega sekveneerimisega. Nucleic Acids Res. 2015;43(11):5601–16.

55. Trajkovic K, Hsu C, Chiantia S, Rajendran L, Wenzel D, Wieland F, Schwille P, Brügger B, Simons M. Ceramide triggers budding of exosome vesicles into multivescular endosomes. Teadus. 2008;319(5867):1244–7.

56. Vader P, Mol EA, Pasterkamp G, Schifelers RM. Ekstratsellulaarsed vesiikulid ravimite kohaletoimetamiseks. Adv Drug Deliv Rev. 2016; 106 (Pt A): 148–56.

57. van Niel G, D'Angelo G, Raposo G. Rakuväliste vesiikulite rakubioloogia valgustamine. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(4):213–28.

58. Wang Y, Yu D, Liu Z, Zhou F, Dai J, Wu B, Zhou J, Heng BC, Zou XH, Ouyang H, Liu H. Embrüonaalsete mesenhümaalsete tüvirakkude eksosoomid leevendavad osteoartriiti tasakaalustava sünteesi ja kõhre lagunemise kaudu rakuväline maatriks. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):189.

59. Wang ZG, He ZY, Liang S, Yang Q, Cheng P, Chen AM. Inimese luuüdist, rasvkoest ja nabaväädi mesenhümaalsetest tüvirakkudest saadud eksosoomide põhjalik proteoomiline analüüs. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):511.

60. Xie C, Mao X, Huang J, Ding Y, Jianmin W, Dong S, Kong L, Gao G, Li CY, Wei L. KOBAS 2.0: veebiserver rikastatud radade ja haiguste annoteerimiseks ja tuvastamiseks. Nucleic Acids Res. 2011;39 (tarne_2): W316–22.

61. Xu R, Rai A, Chen M, Suwakulsiri W, Greening DW, Simpson RJ. Ekstratsellulaarsed vesiikulid vähktõve korral: mõju vähiravi edasisele paranemisele. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):617–38.

62. Yáñez-Mó M, Siljander PR, Andreu Z, Zavec AB, Borràs FE, Buzas EI, Buzas K, Casal E, Cappello F, Carvalho J, Colás E, Cordeiro-da Silva A, Fais S, Falcon-Perez JM , Ghobrial IM, Giebel B, Gimona M, Graner M, Gursel I, Gursel M, Heegaard NH, Hendrix A, Kierulf P, Kokubun K, Kosanovic M, Kralj-Iglic V, Krämer-Albers EM, Laitinen S, Lässer C, Lener T, Ligeti E, Linē A, Lipps G, Llorente A, Lötvall J, Manček-Keber M, Marcilla A, Mittelbrunn M, Nazarenko I, Nolte-'t Hoen EN, Nyman TA, O'Driscoll L, Olivan M, Oliveira C, Pállinger É, Del Portillo HA, Reventós J, Rigau M, Rohde E, Sammar M, Sánchez-Madrid F, Santarém N, Schallmoser K, Ostenfeld MS, Stoorvogel W, Stukelj R, Van der Grein SG, Vasconcelos MH, Wauben MH, De Wever O. Ekstratsellulaarsete vesiikulite bioloogilised omadused ja nende füsioloogilised funktsioonid. J Extracell vesiikulid. 2015; 4:27066.

Väljaandja märkus

Springer Nature jääb avaldatud kaartide ja institutsionaalsete seoste suhtes erapooletuks.

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】