Sümmeetrilised ja asümmeetrilised sünapsid, mis põhjustavad neurodegeneratiivseid häireid, 2. osa

2.2. Katiooni-kloriidi kotransporterid

Ionotroopset GABAergilist signaaliülekannet toetab peamiselt plasmamembraani läbiv kloriidioonide gradient [57]. Küpsetes neuronites põhjustab regulaarne GABAA-vahendatud ülekanne hüperpolarisatsiooni, võimaldades Cl-ioonide sisenemist, mis suurendavad kloriidi ([Cl-]i) rakusisest kontsentratsiooni (joonis 2) [26,57].

Hiljutised uuringud on leidnud, et rakusisese kloriidi kontsentratsiooni ja mälu vahel on tihe seos. Kloriidioonid on teatud tüüpi ioonid, mida tavaliselt leidub organismides. Selle rakusisene kontsentratsiooni tase võib mõjutada neuronaalset aktiivsust ja sünaptilist ülekannet. Seetõttu on sobiva intratsellulaarse kloriidi kontsentratsiooni säilitamine neuronite normaalseks toimimiseks hädavajalik.

Sellel avastusel võib olla suur tähtsus mälu kujunemise ja säilitamise mehhanismi mõistmisel. Uute asjade õppimisel ja meeldejätmisel muutuvad oluliselt neuronite tegevusmustrid, eriti sünaptilise ülekande efektiivsus ja plastilisus. Kui rakusisene kloriidi kontsentratsioon on ebastabiilne, võib nende muutuste esinemine olla häiritud, mis võib põhjustada probleeme, näiteks mäluhäireid.

Seetõttu võib sobiva intratsellulaarse kloriidi kontsentratsiooni säilitamine soodustada neuronite normaalset talitlust ja parandada mälu taset. Asjakohaste eksperimentaalsete uuringute tulemused on näidanud, et kloriidioonide reguleerimisega saab tõhusalt parandada kognitiivset funktsiooni ning õppimis- ja mäluvõimet.

Lühidalt öeldes on rakusisese kloriidi kontsentratsiooni ja mälu vahel tihe seos. Sobiva kloriidikontsentratsiooni taseme säilitamine võib soodustada neuronite normaalset talitlust ja parandada mälu taset. See avastus annab meile uue vaatenurga mälu moodustumise ja säilitamise mehhanismi mõistmiseks ning pakub ka uusi ideid neuroloogiliste haiguste, näiteks mäluhäirete, edaspidiseks raviks. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna sellel on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

[Cl−] I hooldus sõltub peamiselt katioon-kloriidi kaastransporteritest, kus Na+-K+-2Cl− kaastransporterid (NKCC) ja K+-Cl− kotransporterid (KCC) on kõige olulisem kesknärvisüsteemis [26,58].

Isovorm NKCC1 on ainus, mida kesknärvisüsteemis ekspresseeritakse, ja selle ülesanne on suurendada [Cl-]i. Seevastu isovorm KCC2 on peamine, mis vastutab [Cl−] I vähenemise eest küpsetes neuronites [26,58].

On hästi dokumenteeritud, et teatud patoloogiliste seisundite korral Cl; võib olla düsreguleeritud, mis põhjustab GABAA retseptorite poolt vahendatud depolarisatsiooniefekti (joonis 2) [59] See on peamiselt ajendatud kõrgest NKCCl ekspressioonist ja madalast KCC2 ekspressioonist, mis viib kõrgemale [Cl-]; võrreldes kloriidi (Clle) rakuvälise kontsentratsiooniga [57,58,60.

Peamine rakuline kaskaad, mis on seotud NKCCl ja KCC2 reguleerimisega pärast osmootset stressi (madal [Cl-];), on With-No-Lysine (K) (WNK) rada, mis lõppkokkuvõttes fosforüülib nii NKCC1 kui ka KCC2 vastupidise tulemusega: NKCC1 on aktiveeritud. samas kui KCC2 on inhibeeritud (joonis 2) [61,62].

On veenvaid tõendeid, mis näitavad neuronaalse NKCC1 ekspressiooni suurenemist vahetult pärast isheemilist insulti, mis aitab kaasa rakkude ülierutavuse ja rakusurma tekkele [45, 60, 63–66]. Wang ja tema kolleegid [60] on näidanud, et NKCC1 on kortikaalsetes neuronites oluliselt ülesreguleeritud 3 tundi kuni 48 tundi pärast fokaalset ajuisheemiat rotimudelis.

Äge farmakoloogiline ravi bumetaniidiga, NKCC1 inhibiitorravimiga, näitas neuroprotektiivset toimet, suurendades neuronite ellujäämist in vitro insuldi mudelis [45]. See on kooskõlas varasemate in vivo tulemustega, mis näitavad nii infarkti mahu kui ka isheemilise nekrootilise rakusurma vähenemist, mis on eriti märkimisväärne, kui bumetaniidi manustati enne vigastust [60, 63, 67, 68].

Hiljutine uuring on näidanud, et NKCC1 inhibeerimine alates 7. päevast pärast insuldi suurendas aksonite võrsumist vigastamata neuronitest, mille tulemuseks on märkimisväärne käitumise paranemine [66]. Nagu eelnevalt näidatud, käivitab insult WNK signaaliraja, mis viib nii NKCC1 aktiveerimiseni kui ka inhibeerimiseni. KCC2 fosforüülimise kaudu (joonis 2) [62,69].

Tõepoolest, WNK signaaliraja aktiveerimine suurendas oluliselt NKCC1 aktiivsust kortikaalsetes ja striataalsetes neuronites 6 ja 24 tundi pärast isheemilist insulti hiirtel [65]. Need leiud viitavad sellele, et WNK kaskaadi aktiveerimise blokeerimine pakub uut terapeutilist eesmärki, et parandada insuldijärgset tulemust, suunates NKCC1 aktiveerimise [62, 69–72].

Vastupidiselt NKCC1 puhul nähtule oli KCC2 kogus nii mRNA kui ka valgu tasemel allareguleeritud nii isheemilise insuldi roti kui ka hiire mudelites [45, 64, 66, 73, 74]. Kummalisel kombel oli KCC2 tase plasmamembraanis on märgatavalt vähenenud 3 tundi pärast isheemiat [74], väheneb kogu KCC2 tase järk-järgult, arvestades, et see on märkimisväärne 1. ja 7. päeval pärast insulti, kuid mitte 2 tundi pärast vigastust [64].

Seetõttu on välja pakutud seos KCC2 ekspressiooni aja jooksul säilinud ja neuronite pikaajalise ellujäämise määra vahel [64], mida hiljuti toetati [26,74]. Selles uuringus oli hipokampuse püramiidsete neuronite KCC2 ja neuronite regulaarne tase. ei kuvanud kahjustuse signaale 6 tundi pärast insulti, kuid need hakkasid degenereeruma, kui KCC2 tase langes 48 tundi pärast insulti [26].

Samamoodi näitas KCC2 inhibeerivate ülesvooluteede äge blokeerimine neuronite ellujäämise suurenemist pärast isheemiatsidendit hiirtel [74]. Seetõttu näivad kõik need tõendid viitavat KCC2 kui terapeutilise sihtmärgi ülesreguleerimisele, et kaitsta insuldi põhjustatud rakusurma eest.

Sarnaselt GABA signalisatsiooniga manipuleerimisele on aga väljakutse dešifreerida inimestel ägeda ja taastumisfaasi vaheline ajastus ning seega leida õige punkt, kus muuta KCC2 ekspressiooni/aktiivsust suurenenud tasemest vähenenud, et saavutada pärast edasist funktsionaalset tulemust. isheemiline insult [26]. Kokkuvõtteks võib öelda, et NKCC1 blokeerimisel esimese insuldijärgse tunni jooksul on märkimisväärne mõju neuronaalsetele tulemustele, vähendades nekrootilist surma.

Samuti on KCC2 taseme tõusul kasulik roll vähemalt ägedas faasis, mis tõstatab huvitava küsimuse, mis juhtuks, kui KCC2-ga manipuleeritaks postägeda/kroonilise faasi ajal, kuna kõrgem KCC2 tase kutsuks esile GABA-vahendatud hüperpolarisatsiooni, mis viib tooniliste vooludeni. nagu efekt.

3. Alzheimeri tõbi

Alzheimeri tõbe (AD) iseloomustatakse kliiniliselt kui progresseeruvat mälu- ja kognitiivsete häirete kahjustust ning see on arenenud riikides kõige levinum eakate neurodegeneratiivne haigus.

AD kaks klassikalist tunnust on amüloidnaastud (amüloidpeptiidi [A] rakuvälised ladestused) ja neurofibrillaarsed puntrad (NFT-d, tau intratsellulaarsed filamentsed agregaadid) [75], kus tau patoloogia on rohkem korrelatsioonis neurodegeneratsiooni ja kognitiivsete häiretega. [76].

Kuigi tau on aastaid peetud aksonaalsete mikrotuubulitega seotud valguks [77], on hiljutised edusammud näidanud, et tau mängib olulist rolli sünaptilise valguna, kuna muutused selle struktuuris või ekspressioonis mõjutavad sünaptilist plastilisust [78–82].

Üks AD kõige iseloomulikumaid sümptomeid on mälukaotus [83]. Hipokampus on peamine mälu säilitamise, hooldamise ja töötlemise eest vastutav piirkond, kus nii LTP kui ka LTD mängivad olulist rolli sünaptiline plastilisus [84]. Siin vaatleme uusimaid edusamme tau rollis asümmeetrilistes sünapsides nii tervislikes kui ka patoloogilistes tingimustes.

3.1. Füsioloogiline Tau sünapsides

Kuigi esmalt arvati, et tau esineb dendriitides ja sünapsides ainult neuronite arengu ajal või patoloogilistes tingimustes [85], kogunevad tõendid füsioloogilise tau kohta dendriitides ja postsünapsides [78, 79, 83, 86, 87], sealhulgas inimese aju [88].

Tau selle asukoha somatodendriidi domeenis võib seostada lokaalse translatsiooni [89] või difusiooniga aksonaalsest domeenist [90]. Kummalisel kombel toimub ka tau loomulik translokatsioon dendriitidest asümmeetriliste sünapside postsünaptilisse piirkonda pärast LTP-d [91]. Tau saab transportida ka pre-sünaptilistest otstest postsünaptilistele otstele neuronaalse aktiivsuse ajal nii füsioloogilistes kui ka patoloogilistes tingimustes [92–94].

Nagu eelnevalt mainitud, mängib sünaptiline tau lisaks mikrotuubulite dünaamikale ja aksonite transpordile erinevaid rolle ning on seotud sünapside moodustamise, säilitamise ja plastilisusega, samuti neuronaalse signaaliülekandega [86, 95–97]. Tõepoolest, tau on ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) põhjustatud suurenenud lülisamba tiheduse peamine vahendaja [95].

Oluline füsioloogiline tähtsus on kompleksil, mille tau moodustab nii kinaasiga Fyn kui PSD-95, kuna see võib interakteeruda NMDA või AMPA retseptoritega, ühendades tau glutamatergiliste retseptoritega [86, 87, 98–100]. Fosforüülimata tau aitab kaasa LTP indutseerimisele [79, 91, 101]. Tau läbib erinevaid posttranslatsioonilisi modifikatsioone (nt fosforüülimist või atsetüülimist) erinevates regulatoorsetes kohtades, mis mõjutavad valgu funktsiooni [102].

Glükogeensüntaasi kinaas -3 beeta (GSK3 ) on üks silmapaistvamaid tau kinaase ja selle funktsiooni mõjutavad tugevalt neuronaalse aktiivsuse mustrid, mis lõppkokkuvõttes kutsuvad esile sünaptilise plastilisuse.

On olemas kahesuunaline rada, mille kohaselt on hipokampuse LTD esilekutsumiseks vaja füsioloogilist GSK3-vahendatud tau fosforüülimist [79], kuid ka LTD-indutseerivad stiimulid põhjustavad GSK3 -vahendatud tau fosforüülimist NMDA retseptorist sõltuval viisil [78, 79, 87 ].

Konkreetselt on tau peamine mõju AMPA retseptorite NMDA poolt käivitatud sünapsidest kaubitsemisele, soodustades nende sisestamist GSK3 /valgu kaudu, mis interakteerub C kinaasi -1 (PICK1) rajaga, mis on LTDinduktsiooni võtmeks [79, 103–105].

See viitab sellele, et tau fosforüülimisega on seotud ainult LTD indutseerimine GSK3 aktiivsuse allavoolu sihtmärgina, kuna tau funktsiooni kadumise katsed blokeerisid LTD, kuid mitte LTP indutseerimise [78] ja GSK3 aktiivsus on LTP indutseerimise ajal pärsitud. [106].

3.2. Patogeenne Tau sünapsides

Kuigi tau on postsünaptilises piirkonnas vajalik, toimib see ka AD-ga seotud sünaptilise puudujäägi vahendajana [107]. Hiljutine proteoomiline uuring, mis viidi läbi AD-patsientide surmajärgsetes kudedes, näitas, et hüperfosforüülitud tau interakteerub otseselt sünaptilist plastilisust reguleerivate valkudega [108]. Neid tau-seotud sünaptilisi patoloogiaid võib siiski näha isegi enne NFT-de moodustumist [109, 110] ja need võivad olla tingitud erinevatest mehhanismidest.

Tau hüperfosforüülimine põhjustab enamiku AD-s täheldatud patoloogilistest sünaptilistest tunnustest, suurendades tau vale lokaliseerumist aksonaalsest sektsioonist somatodendriidi sektsiooni, kus see agregeerub oligomeerideks [80, 111]. Tõepoolest, AD-ajudel on vähenenud valgu fosfataas 2 (PP2A), fosfataas, mis on seotud AMPAR-ide reguleerimisega membraanis.

Seega parandavad PP2A taset suurendavad ravimeetodid AD loommudelite funktsionaalset tulemust [110]. Inhüperfosforüülitud tau suurenemine dendriitides käivitab patoloogilise sünapsi nõrgenemise aluseks olevad erinevad teed. Näiteks on teatatud, et on olemas spetsiifiline asümmeetriliste sünapside kärpimine, mille viib läbi mikrogliia ja indutseerib hüperfosforüülitud tau [80, 82].

Lisaks on aberrantne tau kriitiliselt seotud asümmeetrilise LTP blokaadiga seotud NMDA ja AMPAR-ide käibega ja kaubitsemisega. Tau vahendab NMDAR-de külgsuunalist liikumist sünapsidest ekstrasünaptilistele piirkondadele [112] ja tau hüperfosforüülimist seriinil 396 on soovitatud selle difusiooni tugevdaja [79, 113].

Samuti vähendavad erinevad tau ebanormaalsed tüübid nii NMDA kui ka AMPA retseptorite sünaptilist rühmitust [101, 114–117]. Hiljuti on massispektromeetria kasutamine võimaldanud tuvastada AD hiiremudelis PSD fraktsioonis paiknevate AMPAR-ide ja NMDAR-ide märkimisväärset vähenemist [80]. Üldiselt on LTP indutseerimine asümmeetrilistes sünapsides ohus, mis lõpuks lõpeb dendriitsete selgroogude kadumisega [118].

Uus uuring Mijalkovilt jt. [81] on näidanud, et dendriitsete selgroolülide kadumine AD indiviididel toimub rühmitatud kohtades, mitte juhusliku kadumisena. See asjaolu, mis on lisatud miniatuursete ergastavate postsünaptiliste voolude (mEPSC) vähenemisele AMPA klastrite [114] postsünaptilise vähenemise tõttu, põhjustab asümmeetrilise sünaptilise ülekande kahjustamise.

Selle hüperaktiivse LTD põhitegija on jällegi GSK3 , mis põhjustab tau ebanormaalset fosforüülimist somatodendriidi kambris, mitte aksonis, nagu algul arvati [87 119 120]. Hiljutine ja üllatav saavutus pärineb Parki ja kaastöötajate uuringust [100], kus nad kirjeldasid seost NMDAR-ide, tau/PSD-95 kompleksi ja neuronaalse lämmastikoksiidi süntaasi vahel, mille abil hüperfosforüülitud tau katkestab selle seose ja põhjustab endoteeli düsfunktsiooni.

See uuring toob esile tauopaatiate, sealhulgas AD keerukuse, kus paljud sünapsi nõrgenemisega seotud valgud võivad mängida ka muid aju düsfunktsiooni põhjuseid. Praegu on mitmed inimese AD koe epigenoomilised uuringud näidanud, et tau patoloogiast mõjutatud erinevates ajupiirkondades toimuvad transkriptsiooni düsreguleerivad atsetüülmuutused [108, 121, 122].

Neid jooni järgides osutab veel üks uus ja paljutõotav uurimissuund tauagregaatide ja erinevate RNA molekulide vahelisele seosele, kuna neid võib leida koos tsütosoolis ja tuumas [123]. Tau oligomeeride suured kontsentratsioonid avaldavad otsest mõju tuumatäppidele, muutes nende koostist, korraldust ja dünaamikat [123], mis avab uue akna uurimaks, kuidas need tau-põhised muutused RNA töötlemisel võivad mõjutada neurotransmitteri retseptori dünaamikat [124].

Teine mehhanism, mis võib põhjustada tau väärvoltimist ja sellele järgnevat selle patogeense versiooni moodustumist, on A rakuväline ladestumine [125]. Fani ja kolleegide silmatorkav uuring [126] on näidanud, et ekstratsellulaarsed A-oligomeerid võivad põhiliselt aktiveerida ekstrasünaptilisi NMDAR-e, aga ka AMPAR-e vähemal määral.

See saavutatakse interaktsioonis lipiidmembraaniga, mis häirib selle mehaanilisi omadusi, mis põhjustab muutusi retseptorite mehhaanilises tundlikkuses (joonis 3) [126]. Kuna NMDAR-id võivad aktiveerida GSK3 kinaasi [87], poleks imelik spekuleerida, et selline NMDAR-ide mehhaanilise tundlikkuse poolt vahendatud aktiveerimine võib suurendada GSK3 aktiivsust ja soodustada tau hüperfosforüülimist (joonis 3).

GSK3 kinaas on ka peamine tegur, mis ühendab rakuvälist A-d intratsellulaarse tau-ga, kuna GSK3 inhibeerimine blokeerib fosforüülitud tau suurenemise ja hoiab seega ära A-indutseeritud LTP kahjustuse [101,127]. Sarnaselt ülalkirjeldatule suurendab A-oligomeeridega töötlemine fosforüülitud tau dendriitilist/sünaptilist asukohta [91], kuid ainult siis, kui tau on juba fosforüülitud [128].

Teised kinaasid võivad samuti olla seotud A indutseeritud aberrantse funktsiooniga oftau. Näiteks Wu et al. [129] said proteoomilisi andmeid, mis viitavad sellele, et A aktiveerib tsükliinist sõltuva kinaasi 5 (CDK5), mis lõpuks fosforüülib tau atsünaptilisi saite.

Tau agregaadid võivad värvata ja valesti voltida naiivset monomeerset tau-d, mistõttu nad rikuvad terve tau, levitades neuronaalseid kahjustusi protsessis, mida nimetatakse külvamiseks (joonis 3) [130]. Sellel protsessil on suur tähtsus, kuna hiljuti avastati, et sünaptilise tau külvamine algab palju enne, kui inimese AD ajus on võimalik patoloogiat tuvastada [94, 131].

Huvitaval kombel Dujardin et al. [132] on hiljuti leidnud, et suurem külviaktiivsus on murettekitavalt korrelatsioonis AD kliinilise progresseerumise kiirusega. Veelgi enam, see külvamisaktiivsus oli märkimisväärselt seotud fosforüülimisega mitmes kohas, mida näitavad massispektromeetria tulemused [132].

Kahjustatud tau levikuga on seotud kaks peamist teed: (1) liikumine neuronite vahel sünapside kaudu ja (2) otsetranslokatsioon plasmamembraani läbivasse rakuvälisesse ruumi [94,125,133].

Sarnaselt ekstratsellulaarsetele A oligomeeridele käivitavad ekstratsellulaarsed tau oligomeerid külvamist ja põhjustavad monomeerse rakusisese tau agregatsiooni ja selle tagumise vale asukoha somatodendriidi sektsiooni [134]. See mehhanism on tõenäoliselt seotud hipokampuse LTP kõrge inhibeerimisega, mida on näinud Ondrejcak et al. [135].

Lootustandvalt soodustab uus farmakoloogiline ravi ekstratsellulaarsete tau oligomeeride mikrogliia poolt vahendatud neelamist ja blokeerib seetõttu tau patoloogia leviku neuronites [82]. See saavutus avab uued uurimissuunad, mis käsitlevad ebanormaalse tau leviku blokeerimist, kui see vabaneb rakuvälisesse ruumi.

Tau atsetüülimise ülesreguleerimine kujutab endast uudset mehhanismi, mis soodustab AD patsientide kognitiivset langust [136]. Erinevate lüsiinide atsetüülimine võib hõlmata erinevaid patoloogilisi mehhanisme, nagu tau toksiliste vormide kuhjumine ja tau oligomerisatsiooni tugevnemine, millel võib muu hulgas olla oluline mõju hipokampusest sõltuva mälu kodeerimisele [119, 136].

Näiteks spetsiifiliste jääkide, nagu K280/K281, atsetüülimisel on kaks ja negatiivset tulemust, mikrotuubulite reguleerimise funktsiooni kadumine ja ebanormaalse tau agregatsiooni suurenemine [137]. Seoses tau võimega rakuväliseks vabanemiseks ja sellele järgnevaks levimiseks, Caballero ja kaastöötajate huvitav uuring [138] on näidanud, et atsetüülimine vähendab taudegradatsiooni ja suurendab selle rakuvälist asukohta AD ajus.

4. Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõbi (PD) on krooniline neurodegeneratiivne haigus, mis hõlmab nigraalsete dopamiinergiliste neuronite surma erinevate tegurite, nt ümbritseva keskkonna, geneetika, oksüdatiivse stressi ja/või vananemise tõttu [139–141].

DA-modulatsiooni järkjärguline kadumine basaalganglionides (BG) põhjustab PD iseloomulikke motoorseid sümptomeid, st akineesiat, bradükineesiat, puhke treemorit ja jäikust [141]. Nende sümptomite tekkes mängivad peamist rolli adaptiivsed muutused sünaptilisel tasemel pärast DA ammendumist.

BG koosneb omavahel ühendatud subkortikaalsetest piirkondadest, mis osalevad paljudes ajufunktsioonides, nagu motoorne programmeerimine ja teostamine ning tegevuse valik [142].

Imetajate BG koosneb juttkehast (STR), globus palliduse välis- ja sisesegmentidest (vastavalt GPe ja GPi), subtalamuse tuumast (STN) ning substantia nigra pars compacta ja pars reticulate (vastavalt SNc ja SNr) (joonis 4) [142]. SNc neuronite pakutavad DAergilised innervatsioonid on olulised BG funktsioonide kontrollimiseks, nt sünaptiliste omaduste moduleerimiseks (joonis 4) [143].

Seetõttu põhjustab DA-neuronite degeneratsioon sünaptilisi muutusi, mis on PD motoorsete sümptomite ilmnemise aluseks [143,144]. Erinevates BG tuumades esinevad nii sümmeetrilised kui ka asümmeetrilised sünapsid ja neid moduleerivad DAergilised terminalid.

Pärast DA denervatsiooni läbivad mõlemad sünapsid suuri muutusi, mis on PD motoorsete sümptomite aluseks. Siin tutvustame sünaptilist sümmeetriat erinevates BG tuumades ja seda, kuidas see muutub pärast DAneuronite surma.

For more information:1950477648nn@gmail.com