Subkutaanne metüülnaltreksoon opioididest põhjustatud kõhukinnisuse raviks vähktõve ja mittevähiga patsientidel: efektiivsuse ja ohutuse muutujate analüüs kahest uuringustⅢ

Tulemused

Patsiendid

Koondpopulatsioonis said metüülnaltreksooni kokku 178 patsienti ja platseebot 185 patsienti; 65,2% (n=116) metüülnaltreksooni rühma patsientidest ja 61,6% (n=114) platseeborühma patsientidest oli vähk. Demograafilised andmed ja lähtenäitajad on toodud tabelis 1.

Tugeva kõhukinnisuse saavutamiseks klõpsake

Vähiga patsiendid võtsid algtasemel opioidi morfiini ekvivalente (metüülnaltreksoon: 180 mg/päevas; platseebo: 188 mg/päevas) suuremaid mediaanseid ööpäevaseid annuseid võrreldes vähita patsientidega (metüülnaltreksoon: 120 mg/päevas; platseebo: 80 mg/päevas). . Peaaegu kõik (98,6%) patsiendid kasutasid alguses lahtisteid, kusjuures rühmade vahel oli lahtistav kasutamine sarnane. Algtasemel ei olnud uuringupopulatsioonide vahel märkimisväärseid erinevusi praeguses ja halvimas valuskoorides.

Mõju lahtisusele Vähiga ja ilma vähiga patsientidel kutsus metüülnaltreksoon esile oluliselt suurema RFL-vastuse 4 tunni jooksul pärast esimest raviannust võrreldes platseeboga (P < 0,0001; joonis 1). Täheldati ka olulisi erinevusi RFL-is pärast uuringuravimi esimesest neljast annusest 2 või rohkem (joonis 1B). RFL-i tõenäosus 4 ja 24 tunni jooksul pärast uuringuravimi esimest annust oli oluliselt suurem pärast metüülnaltreksooni ravi nii vähi- kui ka vähipatsientidel võrreldes platseeboga (joonis 2).

The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 tundi vähihaigetel, kes said vastavalt metüülnaltreksooni ja platseebot (P=0,0002).

Need andmed näitavad, et enamik vähi- ja vähipatsiente, kes said metüülnaltreksooni ja reageerisid ravile, tegid seda esimese tunni jooksul pärast uuringuravimi esimest annust. Keskmine nädalane lahtistuste arv 24 tunni jooksul pärast annustamist oli metüülnaltreksooniga ravitud vähihaigetel ja vähihaigetel uuringu 2. nädalaks sarnane ning nii vähi- kui ka vähipatsientidel, kes said metüülnaltreksooni, oli platseeboga võrreldes suurem (joonis 3). Vähi- ja vähiga mittekasvavate rühmade hulgas saavutas metüülnaltreksooni saanud patsientide osakaal oluliselt suurem kui platseeboga uuringu 1. ja 2. nädalal rohkem kui 3 RFL nädalas või sellega võrdne (joonis 4).

Päästeravimite kasutamine ja valuskoorid

Väiksem osa metüülnaltreksooniga ravitud patsientidest nii vähi kui ka vähivähi rühmas vajas päästelahtistite kasutamist, võrreldes platseebot saanud vähi- ja vähipatsientidega. Need erinevused ei saavutanud aga tähtsust (joonis 5). Metüülnaltreksooni või platseeboga ravitud patsientidel ei esinenud olulisi muutusi praegustes valuskoorides võrreldes algtasemega kuni 7. päevani pärast manustamist nii vähi (P=0.7043) kui ka mittevähkkasvajate rühmas (P=0.6075) . Vähihaigete seas olid valuskoorid 3,6 algtasemel ja 2,9 7. päeval pärast manustamist metüülnaltreksooni saanud patsientidel ning 3,5 ravi alguses ja 3,2 7. päeval pärast manustamist platseebot saanud patsientidel.

Vähktõveta patsientide valuskoorid algtasemel ja 7. päeval pärast manustamist olid vastavalt 4,4 ja 3,6 metüülnaltreksooni saanud patsientide seas ning 4.{7}} ja 3,5 platseebot saanud patsientide seas. Samamoodi ei erinenud halvimad valuskoorid oluliselt algtasemest 7. päeval pärast manustamist vähi (P=0,9200) ja vähiga (P=0,7800) patsientidel, keda raviti metüülnaltreksoon või platseebo. Vähihaigete seas olid halvimad valuskoorid 5,1 ravi alguses ja 4,0 7. päeval pärast manustamist metüülnaltreksooni saanud patsientidel ning 5,2 ravi alguses ja 4,3 7. päeval pärast manustamist platseebot saanud patsientidel. Vähktõveta patsientide puhul olid halvimad valuskoorid algtasemel ja 7. päeval pärast annustamist vastavalt 5,6 ja 4,7 metüülnaltreksooni puhul ning 5,4 ja 4,4 platseebo puhul.

Kõrvaltoimed

Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5% patsientidest mis tahes ravirühmas. Metüülnaltreksooni või platseebot saanud vähihaigetel kõige sagedamini esinenud TEAE-d olid kõhuvalu (vastavalt 24,1% [n=28] ja 9,6% [n=11]), haiguse progresseerumine (8,6% [n { {9}}] ja 14.0% [n=16]) ning iiveldus (14,7% [n=17] ja 14.0% [n = 16]). Sarnastest TEAE-dest teatati ka vähita kohordis.

Metüülnaltreksooni või platseebot saanud vähivähiga patsientidel kõige sagedamini esinenud TEAE-d olid kõhuvalu (vastavalt 17,5% [n=11] ja 11,3% [n=8]), iiveldus (4,8% [n {{) 8}}] ja 9,9% [n=7]) ning kõhulahtisus (vastavalt 4,8% [n=3] ja 8,5% [n=6]). Tõsistest kõrvalnähtudest teatati sagedamini metüülnaltreksooniga ravitud vähihaigetel (17,2% [n=20]) võrreldes nendega, kellel vähki ei olnud (7,9% [n=5]). Haiguse progresseerumise tõsised kõrvalnähud (metüülnaltreksoon, 7,8% [n=9]; platseebo, 11,4% [n=13]) ja pahaloomulise kasvaja progresseerumine (metüülnaltreksoon, 5,2% [n=6]); platseebo, 10,5% [n=12]) teatati vähihaigetel.

Teised tõsised kõrvaltoimed, mis esinesid rohkem kui kahel vähipatsiendil, olid kukkumine (metüülnaltreksoon, 0%; platseebo, 1,8% [n=2]), seljaaju kompressioon (metüülnaltreksoon, 0 %; platseebo, 1,8% [n=2]) ja hingeldus (metüülnaltreksoon, 0%; platseebo, 1,8% [n=2]). Tõsised kõrvaltoimed, mis esinesid rohkem kui kahel vähivähita patsiendil, olid südame paispuudulikkuse süvenemine (metüülnaltreksoon, 1,6% [n=1]; platseebo, 1,4%[n=1]) ja kaasuv haiguse progresseerumine (metüülnaltreksoon, 3,2% [n=2]; platseebo, 1,4% [n=1]).

Arutelu

Peaaegu kahel kolmandikul sellesse koondatud post hoc analüüsi kaasatud patsientidest oli vähk. Algnäitajad olid vähihaigete ja vähipatsientide vahel sarnased, välja arvatud see, et vähipatsiendid said algtasemel suuremas annuses opioidi morfiini ekvivalente. Sellele vaatamata koos mitmete mittepioididega seotud teguritega, mis võivad vähipatsientide kõhukinnisust soodustada (nt vähiga seotud füsioloogiline düsfunktsioon, samaaegsed ravimid, dehüdratsioon, liikumatus, toitumine või metaboolsed põhjused),11 patsientide protsent, kes saavutavad lahtistava vastuse. oli vähi- ja vähihaigetel sarnane ja oluliselt suurem kuiplatseebo. Metüülnaltreksoon kutsus 4 tunni jooksul pärast esimese annuse manustamist esile lõtvumist enamikul vähiga ja ilma vähiga patsientidest, võrreldes vähem kui 20% platseebot saanud patsientidega.

Sarnased tulemused saadi 4 tunni jooksul pärast vähemalt kahte metüülnaltreksooni esimesest neljast annusest. Enamiku patsientide seas saavutati metüülnaltreksooni lõtvustav toime kiiresti 1 tunni jooksul. Üldiselt lühenes pärast ravi metüülnaltreksooniga oluliselt aega RFL-i saavutamiseni, võrreldes platseeboga.

Keskmine iganädalaste lahtistuste arv 24 tunni jooksul pärast uuringuravimi manustamist 2. nädalaks oli metüülnaltreksooni puhul platseeboga võrreldes oluliselt suurem. Nii vähi kui ka vähivastaste rühmade hulgas saavutas metüülnaltreksooni saanud patsientide märkimisväärselt suurem osakaal platseeboga võrreldes 3 või võrdne RFL nädalas nii 1. kui ka 2. nädalal.

Need tulemused näitavad, et metüülnaltreksoon vähendab tõhusalt vähihaigete OIC-d, hoolimata tõenäosusest, et mittepioidsed tegurid aitasid kaasa kõhukinnisuse tekkele selles populatsioonis ja toetavad SC metüülnaltreksooni kasutamist aktiivse vähiga patsientidel, kes võtavad vähiga seotud valu leevendamiseks opioide.

Metüülnaltreksooniga seotud lahtistav reaktsioon vähendas päästvate lahtistite vajadust nii vähiga kui ka vähita patsientidel. Oluline on see, et metüülnaltreksooni või platseebot saanud vähipatsientide ja vähipatsientide praeguses või halvimas valuskooris ei toimunud olulisi muutusi algtasemest 7. päevani pärast manustamist. Need tulemused näitavadet metüülnaltreksoonravi võimaldas patsientidel jätkata opioidravi ilma valu suurenemiseta, vähendades samal ajal kõhukinnisust.

Kooskõlas varasemate kaugelearenenud haigustega patsientidega läbiviidud uuringutega näitas see uuring, et metüülnaltreksoon oli hästi talutav vähihaigetel ja vähipatsientidel.13,29–31 Kõrvalnähud ja tõsised kõrvaltoimed esinesid sagedamini vähipatsientidel, tõenäoliselt nende põhihaiguse ja ravi. Kuigi kõrvaltoimed, nagu kõhuvalu ja iiveldus, tekkisid metüülnaltreksooni kasutamisel sagedamini, võis see olla tingitud raviga täheldatud suurenenud laksatsioonivastusest.33 Metüülnaltreksooni kõrvaltoimete profiil ei viita opioidide ärajätmisega seotud sümptomitele, mis kinnitab ravimi selektiivset toimet perifeersele organitele. μopioidiretseptorid.30,31,33

Nende uuringute käigus teatati vähipatsientidel haiguse progresseerumise ja pahaloomulise kasvaja progresseerumise tõsistest kõrvalnähtudest. Oluline on märkida, et need patsiendid võtsid ravi alguses suuremaid opioidide annuseid kui vähihaigetel ja et kaugelearenenud vähihaigete puhul võivad perifeersed μopioidiretseptorid mängida rolli haiguse progresseerumisel.24,25,34 Tõepoolest, rakulised, loomsed, ja inimeste andmed näitavad, et nende retseptorite sihtimine võib olla potentsiaalne vähivastase ravina.17,24,25,35

Nendele tõenditele tuginedes uurisid Janku jt metüülnaltreksooni võimalikku mõju ellujäämisele.24 Leiud näitasid, et metüülnaltreksooniga ravitud vähipatsientide üldine elulemus oli platseeboga võrreldes oluliselt pikem ning veelgi suurem kasu ilmnes patsientidel, kellel oli metüülnaltreksoonile lahtistav reaktsioon. . Mittevähiga patsientidel ei täheldatud raviga seotud erinevusi üldises elulemuses.

Kokkuvõttes võivad need leiud viidata metüülnaltreksooni otsesele toimele perifeersete μ-opioidiretseptoritega seotud rakuliste kasvajate sihtmärkidele24, mis võib põhjustada haiguse progresseerumise aeglustumist. On ebaselge, kas vähi progresseerumise leevendamisega võivad kaasneda ka muud OIC leevendamisega seotud tegurid, nagu kaudne mõju soolestiku funktsioonile ja immunosupressioon.21,22,24,36,37 Lisaks võib kõhukinnisus olla elulemuse vähenemise riskitegur. patsientide globaalsele elukvaliteedile,21 sooritusvõimele, sealhulgas söögiisu vähenemisele ja anoreksia-kahheksia sündroomile21,22 ning soolestiku suurenenud läbilaskvusele.38

Praeguse post hoc analüüsi andmed ei võimalda teha järeldusi opioidide mõju kohta vähile ja ellujäämisele, kuid need näitavad, et metüülnaltreksoon oli ohutuja efektiivne kaugelearenenud vähipopulatsioonis ning et metüülnaltreksooni lahtistava vastuse osas ei täheldatud vähi- ja vähipatsientide vahel erinevusi. Need esialgsed tulemused annavad aluse metüülnaltreksooni kliiniliste mõjude paremaks mõistmiseks vähihaigetel, kes saavad opioide, ja aitavad toetada tulevasi uuringuid metüülnaltreksooni kui võimaliku vähiravimi kohta.

Sellel post hoc analüüsil on mõned piirangud. Selles analüüsis koondatud kaks uuringut ei olnud algselt kavandatud vähi ja mittevähiga patsientide tulemuste võrdlemiseks. Lisaks olid uuringud lühiajalised, arvestades patsientide kaugelearenenud haigusi. Leiti, et metüülnaltreksooni mõju 10-nädalase avatud pikendamise jooksul oli üldiselt kooskõlas 2-nädalase randomiseeritud kontrollitud uuringu omaga, kuigi jällegi ei olnud patsiendid vähi/mittevähi järgi kihistunud.29 Arvestades kaugelearenenud haigusdiagnoosid selles populatsioonis, olid need patsiendid oma olemuselt väga haiged; Uuringu käigus täheldatud kõrvaltoimed võivad olla tingitud põhihaigusest.

Järeldused

Ravi metüülnaltreksooniga andis platseeboga võrreldes oluliselt suurema osakaalu nii vähi- kui ka vähihaigete seas, kelle OIC saavutas lahtistava vastuse 4 tunni jooksul pärast manustamist. Lisaks ilmnes lahtistava ravivastuse saavutanute hulgas metüülnaltreksooniga märkimisväärselt kiiremini kui platseeboga ning seda seostati vähenenud vajadusega päästvate lahtistite järele ja valus oluliste muutusteta.

Samuti oli metüülnaltreksoon üldiselt kõigis patsiendirühmades hästi talutav. Need tulemused näitavad, et metüülnaltreksoon vähendab tõhusalt nii vähihaigetel kui ka mittevähihaigetel OIC-d, hoolimata mitmetest mittepioididega seotud teguritest, mis võivad eelnevas populatsioonis kõhukinnisust soodustada, ning toetavad SC metüülnaltreksooni heakskiitmist ja kasutamist aktiivse vähiga patsientidel. opioidide võtmine vähiga seotud valu leevendamiseks.

Looduslik taimne ravim kõhukinnisuse leevendamiseks-Cistanche

Cistanche on parasiittaimede perekond, mis kuulub sugukonda Orobanchaceae. Need taimed on tuntud oma raviomaduste poolest ja neid on traditsioonilises hiina meditsiinis (TCM) kasutatud sajandeid. Cistanche liike leidub valdavalt Hiina, Mongoolia ja teiste Kesk-Aasia kuivades ja kõrbepiirkondades. Cistanche taimi iseloomustavad nende lihavad kollakad varred ja neid hinnatakse kõrgelt nende võimaliku tervisega seotud eeliste tõttu. TCM-is arvatakse, et Cistanche'il on toonilised omadused ja seda kasutatakse tavaliselt neerude toitmiseks, elujõu suurendamiseks ja seksuaalfunktsiooni toetamiseks. Seda kasutatakse ka vananemise, väsimuse ja üldise heaoluga seotud probleemide lahendamiseks. Kuigi Cistanche on traditsioonilises meditsiinis kasutatud pikka aega, on selle tõhususe ja ohutuse teaduslikud uuringud käimas ja piiratud. Siiski on teada, et see sisaldab mitmesuguseid bioaktiivseid ühendeid, nagu fenüületanoidglükosiidid, iridoidid, lignaanid ja polüsahhariidid, mis võivad kaasa aidata selle ravitoimele.

Wecistanche'i omacistanche pulber, tsitanche tabletid, cistanche kapslidja muud tooted on välja töötatud kasutadeskõrbcistanchetoorainena, mis kõik mõjuvad hästi kõhukinnisust leevendavalt. Spetsiifiline mehhanism on järgmine: Cistanche'il arvatakse olevat potentsiaalne kasu kõhukinnisuse leevendamisel, tuginedes selle traditsioonilisele kasutamisele ja teatud ühenditele, mida see sisaldab. Kuigi teaduslikud uuringud konkreetselt Cistanche mõju kohta kõhukinnisusele on piiratud, arvatakse, et sellel on mitu mehhanismi, mis võivad aidata kaasa selle potentsiaalile kõhukinnisust leevendada. Laksatiivne toime:CistancheTraditsioonilises Hiina meditsiinis on seda juba pikka aega kasutatud kõhukinnisuse ravimina. Arvatakse, et sellel on kerge lahtistav toime, mis võib aidata soodustada soolte liikumist ja põhjustada kõhukinnisust. See toime võib olla tingitud mitmesugustest Cistanche'is leiduvatest ühenditest, nagu fenüületanoidglükosiidid ja polüsahhariidid. Soolestiku niisutamine: traditsioonilise kasutuse põhjal arvatakse, et Cistanche on niisutavate omadustega, mis on suunatud just sooltele. Soolestiku niisutamise ja määrimise soodustamine võib aidata tööriistu pehmendada ja hõlbustada läbipääsu, leevendades seeläbi kõhukinnisust. Põletikuvastane toime: kõhukinnisust võib mõnikord seostada seedetrakti põletikuga. Cistanche sisaldab teatud ühendeid, sealhulgas fenüületanoidglükosiide ja lignaane, millel arvatakse olevat põletikuvastased omadused. Vähendades põletikku soolestikus, võib see aidata parandada väljaheite regulaarsust ja leevendada kõhukinnisust.