Alzheimeri tõve tüvirakuteraapia: eksperimentaalsete mudelite ja tegelikkuse ülevaade, 2. osa

2.1.3|hUCB-MSCS

HUCB-MSC-de kasulikud omadused hõlmavad mitteinvasiivset kogumist, hüpoimmunogeensust, paremat tropismi, kõrget diferentseerumispotentsiaali ja parakriinset aktiivsust.37,38 Seetõttu on hUCB-MSC-d kujunenud alternatiivseks allikaks allogeense MSC-vahendatud ravi jaoks.

Madal immunogeensus viitab ainele, mis põhjustab inimkehas vähe või üldse mitte immuunvastust. Madala immunogeensusega aineid kasutatakse sageli selliste toodete valmistamisel nagu meditsiiniseadmed ja ravimid. Inimese immuunsüsteemis on mälurakud teatud tüüpi rakud, mis suudavad säilitada kiire ja tõhusa immuunvastuse välisele ainele, et see reageeriks sellele kiiremini ja tõhusamalt, kui ainega tulevikus uuesti kokku puututakse. Paljud inimesed usuvad, et madala immunogeensusega ained võivad avaldada kahjulikku mõju keha mälurakkudele, kuid tegelikult ei ole madala immunogeensuse ja mälu vahel otsest seost.

Kuigi madala immunogeensusega ained ise otseselt mälu ei mõjuta, võivad need mõjutada immuunvastust teatud ravimitele. Näiteks võivad madala immunogeensusega aineid kasutades valmistatud meditsiiniseadmed või ravimid vähendada patsientide ebamugavust ja immuunvastuseid ravi ajal, parandades seeläbi patsiendi ravikogemust ja -tõhusust.

Madala immunogeensusega aineid kasutatakse arstiteaduses laialdaselt. Enamik biolagunevaid plastmassi, siirdatavaid seadmeid ja paljusid tavaliselt kasutatavaid ravimeid on valmistatud madala immunogeensusega ainetest. Need tooted ei suuda mitte ainult paremini kohaneda inimkehaga ja vähendada immuunsüsteemi stimuleerimist, vaid võivad ka tõhusalt ravida haigusi ja parandada inimeste elukvaliteeti. Seetõttu on madala immunogeensusega ained kaasaegse meditsiini ja bioteaduste üks olulisi saavutusi. Neid kasutatakse laialdaselt meditsiinis ja tervishoius ning need on andnud suure panuse inimeste tervisesse.

Kokkuvõttes ei ole madala immunogeensuse ja mälu vahel otsest seost. Meditsiini ja bioteaduste valdkonnas on laialdaselt kasutatud madala immunogeensusega aineid, millega saab tõhusalt ravida haigusi ning parandada patsientide ravikogemust ja -tõhusust. Need on kaasaegse meditsiini ja bioteaduste üks olulisi saavutusi. See näitab, et peame mälu parandama. Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervist. Lisaks võib Cistanche deserticola ka See võib soodustada närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimist ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimist ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

hUCB-MSC-de terapeutilist toimet on kontrollitud 5 × FAD hiirtel ja mittetransgeensetel Sprague-Dawleyratidel.37, 39, 40 Lisaks on nende ohutust ja efektiivsust hinnatud ka I/IIa faasi kliinilistes uuringutes (NCT02054208) Alzheimeri tõvega patsientidel. .37

hUCB-MSC-de sekretoom sisaldab multifunktsionaalseid molekule, nagu galektiini -3inhibeeriv toime tau ebanormaalsele fosforüülimisele, ICAM-1 roll A-naastude eemaldamisel ja kasvu-/diferentseerumisfaktori 15 mõju. (GDF15) neurogeneesi kohta AD mudelites. 39, 41, 42 hUCB-MSC-d võivad oluliselt vähendada A-sõltuvat AD patoloogiat, nagu näitab hUCB-MSC-de ja hiire primaarsete hipokampalneuronite ühiskultuuri süsteem.

hUCB-MSC-de parakriinne trombospondiin-1 (TSP-1) võib päästa neuroneid A-peptiidi poolt indutseeritud sünaptilise tiheduse vähenemise eest, parandades seeläbi kognitiivset funktsiooni AD-laadse hiiremudeli puhul.37

2.1.4|ESCS

Siirdatud hiire ESC-st pärinevad neuronaalsed prekursorrakud võivad diferentseeruda kolinergiliste rakkude fenotüübiks, parandades ruumimälu jõudlust iboteenhappest põhjustatud AD-sarnastel rottidel.43 Kui inimese ESC-d siirdatakse hiire hipokampuse lõiku, soodustab kolinergiliste ahelate neuronite funktsionaalset moodustumist stabiilselt. .44

Teises uuringus teatatakse, et inimese ESC-d võivad muutuda GABAergilisteks ja kolinergilisteks neuronaalseteks alatüüpideks, mis viib hiiremudelite ruumilise mälu ja õppimisvõime paranemiseni.45 Inimese ESC-de kolju siirdamine võib päästa kognitiivse kahjustuse kiiritusravi saanud tüümuseta nuderaatidel.46

Kuigi ESC-siirdamine on näidanud võimet parandada näriliste mudelite kognitiivset funktsiooni, on selle kliiniline tähtsus piiratud pluripotentse kontrollimatu rakkude kasvu ja tuumorigeneesi tõttu.47 Vaatamata paljudele prekliinilistele uuringutele on allogeensete ESC-põhiste ravimeetodite kasutamisel omased eetilised ja immunogeensed piirangud. 48

2.1.5|iPSCS

iPSC-d on autoloogsete allikate toode, mis kasutab kaasaegset rakutehnoloogiat. Inimese iPSC-d on loodud primaarsetest fibroblastidest, mis on eraldatud perekondliku AD-ga patsientidelt või tervetelt isikutelt.49 Sporaadilise AD iPSC-de korral saab APOE4 muuta APOE3-ks, et nõrgendada mitmeid AD-ga seotud patoloogiaid, nagu A-agregaadid ja hüperfosforüülitud tau.50,51

Prekliinilistes uuringutes, sealhulgas isheemilise insuldi näriliste mudelis ja APP transgeensetes hiirtes, on iPSC-de siirdamine näidanud pikaajalist ellujäämist ja efektiivsust.52,53 iPSC-st pärinevate somaatiliste rakkude terapeutilist toimet perekondliku AD-ga patsientidele hinnatakse kliinilises uuringus NCT00874783.

HumaniPSC-st pärinevad prekursorid võivad diferentseeruda küpseteks kolinergilisteks neuroniteks ja moodustada sünaptilisi võrgustikke, parandades neuroloogilist funktsiooni ja leevendades mäluhäireid.52,54 iPSC-NSC-d võivad pärast nende implanteerimist hippokampussesse53 vähendada põletikueelseid tegureid neurotrofiiniga seotud kõrvalseisja efekti kaudu.

Autoloogsete iPSC-de eeliseid piirab aga AD-patsientidelt genereeritud neuronite fenotüüpne neuropatoloogia, sealhulgas ebanormaalne A tase, suurenenud p-tau, vähenenud närvipikkus ja vastuvõtlikkus põletikulisele väljakutsele.55–57

2.2|Tüvirakkude kohaletoimetamise meetodid

2.2.1|Intravenoosne

Intravenoosne manustamine on suhteliselt mugav meetod tüvirakkude kohaletoimetamiseks, mida saab perifeerse veeni kaudu mitu korda rakendada. Kuid ülekantud tüvirakud liiguvad süsteemses vereringes ja võivad tungida erinevatesse organitesse, eriti suurel määral kogunedes kopsudesse.

Sabaveeni kaudu süstitud tüvirakkudel kulub aega, et ületada hematoentsefaalbarjääri ja siseneda hipokampusesse funktsionaalseks tegevuseks. Seetõttu tuleb parandada intravenoosse meetodi terapeutilist efektiivsust.

2.2.2|Intrahippokampaalne

Intrahippokampaalne manustamine väldib hematoentsefaalbarjääri, kuid nõuab 3-mõõtmelist positsioneerimisseadet ja pildisüsteemi. Lisaks on stereotaktiline süstimine traumaatiline operatsioon, mis jõuab hipokampuse funktsionaalsesse piirkonda.

Seetõttu on sobimatu teha mitu süsti, mis piirab selle kliinilist kasutamist. Lisaks saab pärast tüvirakkude hipokampusesse süstimist suurendada kohalikku survet.

See rõhumuutus võib avaldada füüsilist mõju, kuid selle võimalikku mõju tuleb veel kindlaks teha. Seevastu perifeerse veeni manustamisel seda tüüpi probleeme ei esine.

2.2.3|Intratserebroventrikulaarne

Intratserebroventrikulaarne meetod sarnaneb intrahippokampuse manustamisega ja nõuab ka 3-mõõtmelist positsioneerimisseadet ja pildistamissüsteemi. Füüsiline rõhk ajuvatsakeses on pärast tüvirakkude süstimist suurenenud.

Sellest lähtuvalt on ajukoe füüsiline rõhk võrdeline siirdatud tüvirakkude mahuga ja sõltub kohaletoimetamismeetodist. Mõnikord, isegi kui kasutatakse sama rakutüüpi (st BM-MSC-sid), tuleb tüvirakkude mahtu erinevate kohaletoimetamisprotseduuride tõttu kohandada.11

2.2.4|Intranasaalne

Intranasaalne manustamisviis on mitteinvasiivne ja mugav viis, mis võimaldab kergesti ja korduvalt ravimeid, eksosoome ja tüvirakke ajju toimetada.58,59 See vigastusteta meetod on kliiniliselt teostatav ja sellel on olulised eelised võrreldes tavapärase süstimise või intrakraniaalse siirdamisega.60 Intranasaalne manustamine tüvirakke on tehtud APP/PS1 transgeensetel hiirtel ja funktsionaalset paranemist on kontrollitud.59

Praegu on nanotehnoloogiat kombineeritud tüvirakkude intranasaalse manustamisega, millel on olnud sünergistlik toime neuroloogiliste haiguste ravis.60,61 Intranasaalse manustamise terapeutilist efektiivsust ei ole veel tõestatud.

2,3|Tüvirakkude funktsionaalne mehhanism

Prekliinilised uuringud on näidanud, et tüvirakuteraapia järgse kognitiivse funktsiooni parandamisega on seotud keeruline signaalivõrk. Tüüpilised signaaliteed ja potentsiaalsed mehhanismid on kokku võetud järgmiselt.

2.3.1|Neurogenees/sünaptogenees

Siirdatud tüvirakud aitavad kaasa hipokampuse neurogeneesile ja sünaptilisele plastilisusele (joonis 2). hUCB-MSC-sid saab stereotaktiliselt süstida APP/PS1 transgeensete hiirte hipokampusesse, mis stimuleerib neurogeneesi ja sünaptilist plastilisust parakriinse GDF-15 kaudu.39

AD-MSC-d parandavad endogeenset neurogeneesi nii subgranulaarsetes kui ka subventrikulaarsetes tsoonides ja vähendavad kognitiivset langust APP/PS1 hiirtel.62 BM-MSC-d kantakse APP/PS1 hiirtele sabaveeni kaudu, et soodustada hipokampuse neurogeneesi.11,63

Siirdatud tüvirakud võivad reguleerida galektiini ekspressiooni-3, aktiveerida Wnt signaaliülekande rada ning hõlbustada autokriinsete ja parakriinsete tsütokiinide, nagu BDNF ja NGF, sekretsiooni, mis on seotud kognitiivsete võimete paranemisega.39,64 –66

2.3.2|Amüloid- ja tau patoloogiad

A-agregaatide ladestumine ja neurofibrillaarsete tangide moodustumine on seotud neuronite surma ja sünaptilise kadumisega. hUCB-MSC-de manustamine leevendab tau hüperfosforüülimist ja parandab hiirte mäluhäireid.

Lisaks osaleb see essentsiaalse galektiini -3 eritumine ebanormaalsete sasipuntrate eemaldamises, moduleerides valkude ja valkude interaktsioone.42 HAM-MSC-de intrahippokampuse siirdamine vähendab märkimisväärselt A ladestumist ja parandab APP/PS1 hiirte mälufunktsiooni.67

BMMSC-d mitte ainult ei vähenda A-peptiidide tootmist ajukoores ja hipokampuses, vaid soodustavad ka A-valkude lagunemist ja transportimist. Lisaks võivad BM-MSC-d nõrgendada tau valgu fosforüülimise taset APP/PS1 hiirtel.11

2.3.3|Põletik ja immuunregulatsioon

BM-MSC-de terapeutiline toime APP/PS1 transgeensetele hiirtele hõlmab immunoregulatoorseid mehhanisme, sealhulgas perifeersete monotsüütide värbamist, mikrogliia M1/M2 polarisatsiooni, põletikuvastaseid/põletikuvastaseid tsütokiine, neurotrofiinide poolt vahendatud sünaptilist plastilisust ja nii edasi.68

BM-MSC-d võivad reguleerida mikrokeskkonna-immuunaktiivsust, pärssides mikrogliia liigset aktivatsiooni. Põletikueelse TNF- ja IL-1 ekspressioon on alareguleeritud, samas kui põletikuvastase IL-10 tase on ülesreguleeritud.

Lisaks vähendavad BM-MSC-d dramaatiliselt astrotsüütide ja mikrogliia arvu.69,70 Inimese menstruaalverest pärinevad MSC-d võivad vähendada mitmete põletikueelsete tsütokiinide, nagu IL-1 ja TNF-, taset, mis on seotud muutunud mikrogliiaga. fenotüüp APP/PS1 transgeensetel hiirtel.71 Põletik/immunoregulatsioon on sünaptilise funktsiooni ja kognitiivse jõudluse paranemisega seotud võtmetelg.

2.3.4|Parakriinsed ja autokriinsed tsütokiinid

Süstitud hUCB-MSC-d võivad APP/PS1 transgeensete hiirte hipokampuses sekreteerida parakriinset GDF{1}}, mis soodustab neurogeneesi ja sünapsi moodustumist.39 Lisaks toodavad hUCB-MSC-d galektiini-3, et vähendada tau hüperfosforüülimist, vähendades seeläbi tau hüperfosforüülimist. 42 BM-MSC-d võivad vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ekspressiooni kaudu stimuleerida hipokampuse angiogeneesi.70

Lisaks reguleerivad BM-MSC-d Nrf2 ekspressiooni, vähendavad oksüdatiivset stressi ja neuronite apoptoosi.72,73 Neurotroofsete tegurite, nagu BDNF ja NGF, ülesreguleerimine suurendab NeuN-positiivsete neuronite arvu ja kiirendab neuronite paranemist.63,74,75

2.3.5|Sünapsi moodustumise tõhustamine

Siirdatud BM-MSC-d mõjutavad sünapsi moodustumist ja endogeenset neurogeneesi. Võimalikud mehhanismid hõlmavad (i) neurotroofsete tegurite teket, kusjuures tüvirakkude siirdamine parandab kognitiivset jõudlust, mis võib aidata kaasa sünaptilise ühenduvuse taastumisele neurotrofiinide (st kasvuga seotud valgu -43 [GAP{{3) kaudu. }}], BDNF)73,76; ja (ii) regulatoorsete T-rakkude proliferatsioon.

Kesknärvisüsteemi immunoregulatsioon sõltub mikrogliia ja T-rakkude vahelisest interaktsioonist. A-reaktiivsete Th2-rakkude mikrogliia poolt vahendatud proliferatsioon on seotud tsütokiinide IL-4 ja IL-10 ekspressiooniga, mis võib tasakaalustada A-valgu poolt indutseeritud lämmastikoksiidi (NO) toksilist taset.77,78

MSC-d võivad stimuleerida regulatiivsete T-rakkude proliferatsiooni.79,80 T-rakud vahendavad sünaptilist plastilisust, kujundades erinevate immuunrakkude või spetsiaalsete immuunvõrkude läbirääkimist.

For more information:1950477648nn@gmail.com