Naatriumglükoosi kaastransporter{0}} inhibiitorid: tähelepanu keskpunktis soodsatele mõjudele kliinilistele tulemustele peale diabeedi Ⅲ

10. Kõrvalmõjud

SGLT 2 inhibeeriminevõi puudumisel võivad olla ka olulised riskid. Hiirtel, kellel puudus SGLT2, oli parem diabeedikontroll kui metsiktüüpi kontrollidel, kuid neil oli tohutult suurem suremus ja nakatumise määr. See oli proportsionaalne geenikaotusega; heterosügootidel oli soodsam tulemus kui homosügootidel. Nendel magusatel pissihiirtel suurenes ka magneesiumi ja kaltsiumi kadu uriiniga ning fosfaadi eritumine suurenes [142]. Nende hiirte ja SGLT2 inhibeerimisega patsientide tulemuste erinevus on silmatorkav; nendel hiirtel on aga väga head tulemused, välja arvatud juhul, kui neile anti diabeetiliseks muutmiseks streptosototsiini. See tingimus ei ole võrreldav2. tüüpi diabeet. Homosügootsed hiired eritasid tohutul hulgal uriini ja glükoosi. Sellist väljakutset homöostaasile ei saa ilmselt pikka aega vastu pidada. Inimestel on väga vähe eluohtlikke kõrvaltoimeid, mis on seotud dehüdratsiooniga [40],diabeetiline ketoatsidoos(sageli euglükeemiline),amputatsiooni oht, urogenitaalsüsteemi infektsioonid ja luumurrud on kõige silmatorkavamad.

KUI KAUA AJAB, ET CISTANCHE TÖÖTAB NEERUHAIGUSTE PATSIENTIDES?

SGLT2 suurendabketoonkehade kontsentratsioonja võib kaasa tuuaeuglükeemiline diabeetiline ketoatsidoos, eriti patsientidel, kelle süsteemis puudub piisavalt insuliini [143]). Kuna diabeedita patsientide puhul see nii ei ole, ei ole selles populatsioonis teatatud ühestki ketoatsidoosi juhtumist [10]. Lisaks teadaolevatele riskidele on ketoatsidoosil veel üks, tõenäoliselt väheteatatud kõrvalmõju: see võib vallandada arütmiad. Sellele aga on ilmselt vastu kaastundliku aktiivsuse vähenemine, mis tuleneb sellestravi gliflosiinidega. Hiljuti avaldati sellel teemal väga põhjalik ülevaade [144]. Toidu- ja ravimiameti kõrvalnähtudest teatamise süsteemile saadetud aruannete läbivaatamine näitas vähemkodade virvendusarütmiaSGLT2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel võrreldes teiste diabeedivastaste ravimitega [145].

Urogenitaalsüsteemi infektsioonidon sagedasemad SGLT2 inhibiitoritega ravitud patsientidel, mis pole üllatav [38,41,42,146]. On vähe uuringuid, mis seda kõrvaltoimet ei teatanud. Neid esineb märkimisväärselt sagedamini ka mittediabeetilistel patsientidel [10]. Need on aga tavaliselt lihtsad ja enamasti üksikud episoodid [147,148]. Mure on ka luude homöostaasi pärast. Suurenenud luumurdude risk leiti olevat märkimisväärne pärast rohkemate diabeediravimite klasside, sealhulgas SGLT2 inhibiitorite kasutamist [53]. Enamikus suurtes uuringutes ei teatatud aga luumurdude sagenemisest. Metaanalüüsid ei ole täiesti lõplikud. Üks neist leidis pärast kanagliflosiini manustamist luumurdude arvu märkimisväärset suurenemist [149]; värskemas uuringus ei leitud platseeboga võrreldes statistilist olulisust [150].

CANVAS-uuringus [5] teatatud suurem jäsemete amputatsioonide risk tekitas muret. Enamikus suurtes uuringutes ei leitud siiski suurenenud riski ja hiljutine metaanalüüs kinnitas, et 63 716 patsiendist koosnevas kombineeritud kohordis ei sagenenud amputatsioonide arv [151]. Need tõendid olid järjepidevad erinevat tüüpi SGLT2 inhibiitorite, algpopulatsioonide ja ravikasutuse pikkuste puhul. Analüüsis, mis hõlmas programmi CANVAS ja CREDENCE uuringuid, oli eelnev amputatsiooni ajalugu tulevase amputatsiooni tugevaim ennustaja [152]; seega ei olnud seos raviga tingimata põhjuslik. Teisest küljest leiti kanagliflosiiniga ravitud eksperimentaalsetel diabeetilistel hiirtel [69] tagajäseme isheemiast taastumise halvenemist, mistõttu vajab see risk pidevat valvsust ja eksperimentaalsemat uurimist.

Gliflosiinide kombineerimisel treeningu ja muude elustiili muudatustega teatati mõnest huvitavast ja mitteintuitiivsest leiust. Dapagliflosiin vähendas vastupidavustreeningu põhjustatud insuliinitundlikkuse paranemist [153]. Sama ravim pärssis ka toitumisnõustamise mõju [154]. Teisest küljest vähendasid teises uuringus intensiivne treening + dapagliflosiin keha rasvamassi [155]. Kuid kontrollrühmad said ainult dapagliflosiiniravi ja ilma ravita treenimisega kontrolli ei olnud.

Kirjeldatud kõrvaltoimeid ei olnud palju ja need ei olnud piisavalt tõsised, et tühistada ülaltoodud uuringute kasulikud tulemused.

11. Järeldused

Gliflosiinid vähendavad soola ja vee hulka kehas, mis vähendab südame töökoormust. Ketoonkehade suurenenud kättesaadavus ja energiatarbimise üleminek glükoosilt muudele allikatele parandab selle toitumist. Theneerude töökoormusväheneb ka, kuna hüperfiltratsioon kaob ning naatriumi ja glükoosi tagasiimendumine on väiksem, mis toob kaasa väiksema energiavajaduse. Mõlemad organid saavad kasu paranenud verevoolust ja paremast hapnikuvarustusest koos suurenenud hematokritiga. Parem mitokondrite funktsioon aitab kaasa ka rakkude paremale energia ja hapniku kasutamisele. Sümpaatilise aktiivsuse vähenemine võib mõlemale olulisel määral kaasa aidatakasu neerudele ja südamele. Need mõjud on kiired ja võivad osaliselt seletada lühiajalise jälgimise ajal täheldatud kasulikke mõjusid.

Diabeedi või vererõhu parem kompenseerimine on tõenäoliselt seotud paremate pikaajaliste tulemustega pärast SGLT2 inhibeerimist. Lisaks võivad gliflosiinid leevendada ka säästva genotüübi koormust [156]. Keha jaoks on vähem kaloreid ja soola saadaval isegi ilma toitumisharjumusi muutmata. See toime erineb süsivesikutevaese dieedi omast, kuna gliflosiinid aitavad väljutada mitte ainult allaneelatud glükoosi, vaid ka teist tüüpi toitainetest ja glükoneogeneesist pärinevat glükoosi. Valge rasva suurenenud lipolüüsil on täiendavaid eeliseid teistele organitele, näiteks maksale. SGLT2 inhibiitorite kasulike mõjude lihtsustatud graafiline kokkuvõte on toodud joonisel 1.

Joonis 1. SGLT2 inhibiitorite kasulik mõju neerudele, kardiovaskulaarsüsteemile ja maksale.

Ei ole selge, kas kõik ülalkirjeldatud metaboolsed muutused aitavad kaasa kasulikule mõjule ja mil määral. Põletiku ja ateroskleroosi vähenemine annab tõenäoliselt veelgi rohkem kasu, kui on saadaval pikaajaline jälgimine. Siiski võib suureneda ka pikaajaline luumurdude risk. Nagu kõigi uute ravimite puhul, on vajalik kõrvaltoimete põhjalik ja kohusetundlik jälgimine. SGLT2 inhibiitorid on äratanud tohutut huvi, mis on praegu tõenäoliselt haripunktis. Nende paljud kasulikud mõjud parandavad meie relvastust tsivilisatsioonihaiguste vastu. Kui kõrvaltoimeid hoolikalt kontrollitakse ja kontrollitakse, on nende eelised tohutud. Kuna iga töötav inimese neer filtreerib glükoosi, saavad selle ravimirühma toimest kasu ka diabeedita inimesed, nagu on korduvalt näidatud.

Autori kaastööd: V. ˇC.C. ja OZ kavandasid tööd võrdselt, ammutasid olemasolevatest tõenditest teavet ja hindasid nende asjakohasust paberi jaoks. V. ˇC.C. kirjutas paberit. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda uuringut rahastati üldülikooli haigla uurimisprojektist RVO-VFN64165.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri, et selle artikli sisuga seotud huvide konflikt ei ole seotud.