Naatriumglükoosi kaastransporter{0}} inhibiitorid kaitsevad kardiorenaalset telge: neerufüsioloogiaga seotud hiljutiste mehaaniliste arusaamade värskendus

1. Diabeetiline neeruhaigus: ülemaailmne koormus

Diabeetiline neeruhaigus(DKD) on diabeedi tavaline tüsistus, mis mõjutab ~ 40% patsientidest2. tüüpi diabeet (T2D) [1]. DKD-d iseloomustab suurenenud albumiini eritumine uriiniga ja/või halvenenudglomerulaarfiltratsiooni kiirus(GFR)[2]. DKD on multifaktoriaalne haigus ning rasvumine, süsteemne ja glomerulaarne hüpertensioon, düslipideemia ja suitsetamine on lisaks hüperglükeemiale hästi tuntud soodustavad tegurid. Praegused ravimeetodid DKD progresseerumise ennetamiseks või aeglustamiseks põhinevad nende neeruriskifaktorite, nagu veresuhkru ja vererõhu kontroll, vähendamisel, viimast reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) blokaatorite abil.[3]. Need ravimeetodid on aga ainult osaliselt tõhusad ja nende tekkerisk jääb alleslõppstaadiumis neeruhaigus(ESKD) püsib kõrgel tasemel[1]. Sellisena on DKD levimus muutunud ESKD ja neeruasendusravi peamiseks põhjuseks kogu maailmas[4]. DKD-ga seotud ESKD arv on DKD levimuse põhjal oodatust väiksem, mis on tingitud asjaolust, et DKD suurendab väga tugevalt südame-veresoonkonna haigusi (CVD) ja kardiovaskulaarset surma[5]. Need faktid rõhutavad rahuldamata meditsiinilist vajadust vähendada diabeediga inimeste neerude koormust. Varasemad uuringud on aga näidanud, et neerufunktsiooni paranemine on osutunud keeruliseks, kuna uuringud ei näidanud kasu või suurenenud kõrvaltoimeid.[6–9]. 

CISTANCHE EEST HAKKAMISEKS KLIKI SIIALÕPPSTAADIUMI NEERUHAIGUS

2. SGLT2 inhibeerimine: uudsed glükoosisisaldust alandavad ained

Naatrium-glükoosi kaastransporter2 (SGLT2) inhibiitorid on suhteliselt uus vere glükoosisisaldust langetavate ravimite klass, mis on välja töötatud hüperglükeemia raviks T2D-ga inimestel. Normoglükeemilistes tingimustes imendub kogu tubulaarne glükoos tagasi, vältides glükoosi kadu uriiniga. Proksimaalses tuubulis olevad SGLT-d vastutavad glükoosi reabsorptsiooni eest. SGLT2 neelab tagasi ~ 90% filtreeritud glükoosist [madala afiinsusega suure võimsusega transporter], ülejäänud ~ 10% aga distaalsemal paiknev SGLT1 [kõrge afiinsusega, väikese võimsusega transporter] [10]. Kui plasma glükoosisisaldus tõuseb üle maksimaalse reabsorptsioonivõime, tekib glükosuuria. T2D korral suureneb glükoosi maksimaalne reabsorptsioonivõime ja plasma glükoosi lävi, mille juures glükosuuria tekib [11], mis on tõenäoliselt tingitud SGLT2 ülesreguleerimisest. SGLT2 inhibiitorid vähendavad plasma glükoosisisaldust, blokeerides otseselt naatriumiga seotud glükoosi reabsorptsiooni insuliinist sõltumatul viisil. Glükoosisisaldust langetav efektiivsus on otseselt seotud filtreeritud glükoosikoormusega ja seega seotud hüperglükeemia jaglomerulaarfiltratsiooni kiirus(GFR) [12,13]. Selle mehhanismi ja asjaolu tõttu, et SGLT2 inhibiitorid ei suurenda insuliini sekretsiooni, ei põhjusta SGLT2 inhibiitorid tavaliselt hüpoglükeemiat. Lisaks veresuhkru kontsentratsiooni alandamisele parandavad SGLT2 inhibiitorid mitmeid neerude riskitegureid, mis on märkimisväärselt sõltumatud GFR-ist ja hüperglükeemia astmest. Sellisena kutsuvad SGLT2 inhibiitorid esile kaalulanguse (2, 3 kg), alandavad süstoolset vererõhku (2, 3 mmHg), vähendavad kusihappe kontsentratsiooni plasmas, vähendavad süsteemse madala astme põletiku markereid [14] ja alandavad uriini albumiinisisaldust. -kreatiniini suhe (UACR) [15], mida arutatakse allpool. SGLT2 inhibeerimise kõige olulisem kõrvalmõju on suguelundite mükootiliste infektsioonide esinemine, mida saab ravida paiksete antimükootiliste ainetega. Harvem esinevad kõrvaltoimed hõlmavad dehüdratsiooni ja hüpotensiooni, eriti eakatel ja tavaliselt kombinatsioonis diureetilise raviga. Madala endogeense insuliini sekretsiooniga inimestel on teatatud ketoatsidoosist [16] (joonis 1).

3. SGLT2 inhibeerimine: mõju kõvale CV-le ja neerude tulemustele

Kuigi arstid on sellele uuele glükoosisisaldust alandavate ravimite klassile entusiastlikult reageerinud, on SGLT2 inhibiitoritega tehtud suurte tulemusuuringute tulemus muutnud juhiseid. Kuigi SGLT2 parandab südame-veresoonkonna ja neerude riskitegureid, on SGLT2 inhibiitorite kardiovaskulaarsete ja neerude tulemuste paranemine olnud teadusringkondadele siiski üllatus ja jääb mehaaniliselt mittetäielikult arusaadavaks, nagu on kirjeldatud allpool.

Kolmsüdame-veresoonkonnatulemusuuringud (CVOT) EMPA-REG OUTCOME (empagliflosiin) [17], programm CANVAS (kanagliflosiin) [18] ja DECLARE-TIMI 58 (dapagliflosiin) [19] teatasid suurte kardiovaskulaarsete sündmuste (3-MACE) vähenemisest ) ja CV-suremust ja/või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski T2D-ga ja kõrge CV-haiguse riskiga patsientidel [enamikul patsientidel on CVD-ga diagnoositud]. Viimane CVOT, VERTIS CV (ertugliflosiin) [2{{10}}], näitas ainult esmase 3-MACE tulemuse mittealvemsust, kuid kooskõlas teiste CVOT-ide tulemustega vähenes. südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste määr (riskisuhe (HR), 0,7{{20}}; 95% CI, 0,45–0). 9{{30}}). Lisaks vähendasid esimesed kolm suurt CVOT-d, SGLT2 inhibeerimine, neerude liittulemust (neerufunktsiooni halvenemine, lõppstaadiumis neeruhaigus või neerusurm) 44% inimestel, kellel oli väljakujunenud aterosklerootiline haigus (HR, 0). 56; 95% CI, 0,47–0,67; P < 0,0001) ja 46% inimestel, kellel on mitu CV riskifaktorit (HR, 0,54; 95% CI, 0.{101} {34}},71; P < 0,0001) [21]. VERTIS CV-s ei saavutanud ertugliflosiini mõju neerude liittulemusele statistilist olulisust (HR, 0,81, 95% usaldusvahemik 0,63–1,04) (tabel 1) [20,22]. eGFR-i languse valitud lävi oli siiski suurem (suurem või võrdne 57%, põhineb seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumisel) kui ülejäänud kolmes CVOT-s (suurem või võrdne 30–50%). Kui sarnaselt teiste CVOT tulemustega määrati neerufunktsiooni languse määratlus > 40%, vähendas ertugliflosiinravi VERTIS CV-s oluliselt neerufunktsiooni kaotust ja neerude komposiiti, nagu ka ülejäänud kolme CVOT-i puhul [22]. Näidatud CVOT-id ei olnud aga võimelised uurima neerude tulemusi ja kroonilise neeruhaigusega (CKD) inimeste osakaal oli suhteliselt madal. Lisaks mõõdeti nendes uuringutes surrogaatneerutulemusi, mitte raske neeruga seotud tulemusi. Seega algatati spetsiaalsed neeruuuringud. CREDENCE uuringus [23] osales 4401 T2D patsienti, kelle keskmine HbA1c oli 8,3 (± 1,3)%, eGFR 56,2 (± 18,2) ml/min/1,73 m2, makroalbuminuuriaga (mediaan ACR 927 mg/g), kõik Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite või angiotensiin-II retseptori blokaatorite (ARB) stabiilse annuse taustravi randomiseeriti kanagliflosiini või platseebo rühma. Ligikaudu 60% kaasatud patsientidest oli eGFR 30 to<60 ml/min/1.73 m2 . The primary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal or cardiovascular death) was improved with a relative risk reduction of 29% (HR, 0.70; 95% CI, 0.59–0.82; P < 0.001) and corresponding number needed to treat (NNT) of 23 for the duration of the trial (Table 1) [23]. The secondary composite outcome (kidney failure, doubling of serum creatinine, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.66; 95% CI, 0.53–0.81; P < 0.001) and corresponding NNT of 31 for the duration of the trial (Table 1) [23]. Besides the risk reduction of the composite outcome, the hard renal outcome of ESKD was also improved with a relative risk reduction of 31% (HR, 0.68; 95% CI, 0.54–0.86; P 0.002) and a corresponding NNT of 46. In DAPA-CKD (dapagliflozin), 4304 patients, with (n = 2906) or without T2D, with a mean eGFR of 43.1 ± 12.4 ml/min/1.73 m2 , and with macroalbuminuria (median ACR 949 mg/g), on a stable background therapy with ACE inhibitors or ARBs, were included. DAPA-CKD in contrast to CREDENCE and the other CVOTs, also included patients with an eGFR below 30 ml/min/1.73 m2 (14.5%) and included people with CKD without diabetes. In DAPA-CKD [24], dapagliflozin improved the renal composite outcome (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or death from renal or cardiovascular causes) with a relative risk reduction of 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.51–0.72, P < 0.001) and corresponding NNT of 19 (Table 1), independent of the presence of diabetes [24]. The risk reduction of dapagliflozin of the primary composite outcome was generally consistent across prespecified including baseline eGFR. The secondary composite (sustained ≥ 50% eGFR decline, end-stage kidney disease, or renal death) was improved with a relative risk reduction of 43 % (HR, 0.56; 95% CI, 0.45–0.68, P < 0.001) and corresponding NNT 21 for the duration of the trial (Table 1). In addition, the hard renal outcome of ESKD was improved with a relative risk reduction of 34% (HR, 0.64; 95% CI, 0.50–0.82) and a corresponding NNT of 42 for the duration of the study. Altogether, this confirms that the kidney protective effects of SGLT2 inhibitors extend to a broad population of persons with CKD with and without T2D. Moreover, the ongoing EMPA-KIDNEY trial (NCT03594110) includes besides patients with an eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 and macroalbuminuria, also patients with an eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2 without macroalbuminuria. This will elucidate if the kidney protective effects of empagliflozin will also apply for this specific population. 

Samuti on läbi viidud spetsiaalseid uuringuid, et kinnitada SGLT2 inhibeerimise mõju südamepuudulikkuse tulemustele. Seega on teatatud kolmest suurest uuringust inimestega, kellel on kliiniliselt tuvastatud südamepuudulikkus kas säilinud [25] või vähenenud väljutusfraktsiooniga [26,27]. Oluline on see, et enamikku patsiente raviti vastavalt juhistele RAAS-i blokaatori, beetablokaatori ja mineralokortikoidi retseptori antagonistiga. DAPA-HF puhul parandas dapagliflosiin esmast liittulemust (südamepuudulikkuse ägenemine, surm kardiovaskulaarsetest põhjustest) suhtelise riski vähenemisega 26% (HR, 0,74; 95% CI {{1{{12). }}}}.65–0.86) ja sellele vastav NNT 20 kogu uuringu jooksul [26]. Uuringus EMPEROR-Reduced vähendas empagliflosiin esmast komposiiti (kardiovaskulaarne surm või haiglaravi südamepuudulikkuse tõttu) suhtelise riski vähenemisega 25% (HR, 0,75; 95% CI, 0,65– 0.86) ja vastav NNT 19-st [27]. EMPEROR-Preservedis vähendas empagliflosiin diabeedi olemasolust olenemata esmast komposiiti (kardiovaskulaarne surm või haiglaravi südamepuudulikkuse tõttu) suhtelise riski vähenemisega 21% (HR, 0,79; 95% CI, 0,69). –0,90) ja vastav NNT 31 [25]. See oli esimene uuring, milles ravim parandas säilinud väljutusfraktsiooniga (HFpEF) patsientide südamepuudulikkust [25]. Neerutulemused (eGFR-i kalle või kombineeritud neerutulemused (eGFR-i püsiv langus 40–50% või rohkem), ESKD, püsiv dialüüs, neerusiirdamine või neerusurm) jäid nendes uuringutes sarnaseks või paranesid. 25–27].

4. Neerude kaitse mehhanismid

Neerude otseste hemodünaamiliste mõjude keskne hüpotees SGLT2 inhibeerimise kasulike mõjude selgitamiseks neerude tulemustele on esitatud erinevaid hüpoteese. Keskne hüpotees tugineb glomerulaarse hemodünaamilise funktsiooni hälbimise korrigeerimisele. Diabeedi alguses on teatatud GFR-i suprafüsioloogilisest suurenemisest, mida nimetatakse glomerulaarseks hüperfiltratsiooniks ja mis on eelsoodumus diabeetilise neeruhaiguse tekkeks [28]. Arvatakse, et see ebasoodne hemodünaamiline profiil on vasoaktiivsete tegurite tasakaalustamatuse tagajärg, mis on loodud "vaskulaarseks teooriaks", või ebanormaalsetest interaktsioonidest tuubuli ja glomeruluse vahel pärast hüperglükeemiast põhjustatud SGLT2 ülesreguleerimist, mida nimetatakse "tuubuliteooriaks". Viimase kohaselt suurendab SGLT2 retseptorite ülesreguleerimine nii glükoosi kui ka naatriumi reabsorptsiooni proksimaalses tuubulis. Seejärel kuvatakse makula densa naatriumi/kloriidi koormus, mis tõlgendab seda kui ebapiisavat neeruperfusiooni. Seetõttu suureneb GFR halvasti adaptiivselt tubuloglomerulofeedback (TGF) süsteemi represseerimise kaudu aferentse (preglomerulaarse) vasodilatatsiooni ja eferentse (postglomerulaarse) vasokonstriktsiooni kaudu. See GFR-i suurenemine võib olla glomerulile kahjulik suurenenud rõhu ja sellega seotud barotrauma ning neerude liigse hapnikuvajaduse tõttu, mis on seotud hüperfiltratsiooniga seotud suurenenud töökoormusega.

On näidatud, et SGLT2 inhibeerimine taastab neerude hemodünaamilise funktsiooni, inhibeerides naatriumi reabsorptsiooni SGLT2 kaudu, samuti funktsionaalselt seotud Na+/H+ vahetaja (NHE) kaudu [29]. Tõepoolest, SGLT2 inhibeerimise märkimisväärne tunnus on eGFR-i äge langus, mis ei sõltu glükeemilistest mõjudest, nagu on näha nii eksperimentaalsetes seadetes [30] kui ka suurtes CVOT-de patsientide rühmas. Täheldatud eGFR-i langus on pärast SGLT2 inhibeerimise lõpetamist pöörduv ja viitab seetõttu otsesele neeru hemodünaamilisele toimele. Siiski näivad languse aluseks olevad täpsed mehhanismid sõltuvalt diabeedi etioloogiast erinevad. On teatatud, et I tüüpi diabeedi korral vähendab empagliflosiin mõõdetud GFR-i euglükeemia ajal noortel kõhnadel I tüüpi diabeediga patsientidel, kellel esines hüperfiltratsioon (GFR suurem või võrdne 135 ml/min/1,73 m2). Kombinatsioonis vähenenud efektiivse neeruplasma vooluga (ERPF) ja suurenenud neeru vaskulaarse resistentsusega (RVR) täheldati, et aferentse arteriolaarse vasokonstriktsiooni suurenemine põhjustas GFR languse selles rühmas [31]. See hüperfiltreerimisrühm valiti siiski post-hoc ja see ei pruugi esindada hüperfiltratsioonita 1. tüüpi diabeediga inimesi ega II tüüpi diabeediga inimesi. Tõepoolest, nimetatud uuringus ei täheldatud selliseid toimeid I tüüpi diabeediga inimestel, kes ei filtreerinud hüperfiltrit. Keskmiselt keskealiste ja ülekaaluliste 2. tüüpi diabeediga patsientidega populatsioonis täheldati euglükeemia ajal dapagliflosiinravi järgselt sama GFR-i vähenemist, ilma RVR-i muutusteta, mis viitab pigem efferentsele arterioolide vasodilatatsioonile [30,32]. Seda leidu kinnitas hiljuti teine ​​​​rühm, mis näitas, et T2D-ga inimestel vähendas empagliflosiin-linagliptiini kombinatsioonravi GFR-i, kutsudes esile postglomerulaarse vasodilatatsiooni [33]. Need uuringud rõhutavad, et GFR-i esialgset vähenemist pärast SGLT2 inhibeerimist täheldatakse paljudel inimestel, kuigi sellel on erinev füsioloogia.

4.1. Võimalikud muud renoprotektiivsed mehhanismid

Teine silmapaistev hüpotees SGLT2 inhibeerimise renoprotektiivse toime kohta näitab neeru hüpoksia paranemist pärast SGLT2 inhibeerimist. Naatriumi reabsorptsioon on ATP-st sõltuv protsess ja peamine hapnikutarbimise allikas neerude kaudu [34]. Nii SGLT2-de ülesreguleerimine kui ka glomerulaarne hüperfiltratsioon suurendavad hapnikutarbimist, mis põhjustab neerukoe hüpoksiat, kui hapnikuvajaduse suurenemisega ei kaasne suurenenud hapnikuvarustus. "Kroonilise hüpoksia hüpotees" väidab, et see protsess viib glomerulaarkapillaaride hüpoksilise kahjustuse, allavoolu isheemia ja neerukoe nekroosi nõiaringi [34,35]. SGLT2 inhibeerimine võib selles osas olla kahe teraga mõõk, kuna see leevendab hapnikuvajadust, vähendades GFR-i ja proksimaalset naatriumi reabsorptsiooni, samal ajal kui see võib parandada hapnikuga varustamist erütropoetiini (EPO) taseme tõusu ja ketoonikehade tootmisega, nagu allpool kirjeldatud. .

SGLT2 inhibeerimise erütropoeetilist toimet on näidanud hematokriti tõus, mis on ühtlane kõigi nelja SGLT2 inhibiitori (kanagliflosiin, dapagliflosiin, empagliflosiin ja ertugliflosiin) puhul [36]. Proksimaalne naatriumi reabsorptsiooni blokaad viib naatriumi reabsorptsiooni allavoolu nihkumiseni medullaarse piirkonna suunas [37]. Järgnev medullaarne hüpoksia suurendab hüpoksiaga indutseeritava faktori (HIF) tootmist, mis innustab EPO tootmist ja suurendab hemoglobiini tootmist, hapniku kohaletoimetamist ja kortikaalse neerukoe hüpoksia leevendamist. Lisaks võib EPO oma põletikuvastase toimega kaasa aidata neerude kaitsele [38]. Kliiniliselt näitas CREDENCE uuringu [39] analüüsis EPO-indutseeritud erütropoeesi suurenemine aneemia vähenemist ja rauapreparaatide vajadust. SGLT2 inhibeerimise erinevat mõju kortikaalsele ja medullaarsele hapniku kättesaadavusele on inimestel praegu vähe uuritud.

Lisaks sellele, et SGLT2 inhibeerimine suurendab hapnikuvarustust, võib see vähendada neerude hapnikuvajadust, soodustades ketoonkehade metabolismi alternatiivse kütusena glükoosile ja vabadele rasvhapetele. Andmed, mis toetavad säästliku substraadi hüpoteesi, näitavad, et tsirkuleerivate ketokehade arvu suurenemine, mida soodustab insuliini/glükagooni suhete muutustest tingitud ketogenees, on hapnikusäästlik kütus ATP tootmiseks, kuna ketoonide muundamiseks kasutatakse suhteliselt vähe hapnikku. ATP-le [40]. Jällegi vajab see teooria inimestega täiendavaid uuringuid.

Lõpuks on viimastel aastatel sõnastatud mitmeid muid huvitavaid hüpoteese SGLT2 inhibiitorite neerude kaitsemehhanismide kohta, mis nõuavad tulevasi uuringuid. Sellisena võivad SGLT2 inhibiitorid aktiveerida energiaanduri SIRT1 (sirtuiin-1). SIRT1 võib aktiveerida selliseid tegureid nagu proliferaatoriga aktiveeritud gamma-retseptori koaktivaator 1-alfa (PGC-1), mis jäljendab tühja kõhu seisundit, mille tulemuseks on suurenenud glükoneogenees ja ketogenees [41]. Toitainete puuduse tuvastamine on eksperimentaalsetes uuringutes näidanud mitmeid eeliseid, mis on seotud autofagia protsessi aktiveerimisega. Autofagia hõlmab düsfunktsionaalsete organellide lagunemist autolüsosoomides, parandades seeläbi rakkude tervist ja ellujäämist [42]. Energiakaoga seotud metaboolsed muutused on välja pakkunud ka Marton jt, pakkudes välja aestivatsioonilaadse vastuse, mis aitab kaasa energia säästmisele ja raku homöostaasile [43]. Kas need mehhanismid aitavad kaasa neerude paranemisele, vajab täiendavaid uuringuid.

4.2. Süsteemsed mõjud

Lisaks intrarenaalsele toimele on SGLT2 inhibeerimisel näidatud süsteemset kasulikku toimet. Need võivad aidata kaasa neerude kaitsele, kuigi väikesed muutused nendes tulemustes ei anna tõenäoliselt täielikku renoprotektiivset toimet. Esiteks on SGLT2- inhibeerimise korrigeeritud keskmine HbA1c-d alandav tugevus erinevate taustravi puhul ja võrreldes platseeboga [44] ligikaudu 0,7%, mis võib vähendada neerude glükoosi toksilisust. SGLT2 inhibeerimine avaldab ka kusihappesisaldust 10–15% alandavat toimet. Kuna seerumi kusihappesisaldust on seostatud neeruhaigusega, võib-olla RAAS-i aktiivsuse suurendamise või endoteeli düsfunktsiooni ja põletikuliste kaskaadide esilekutsumisega [45], võib see vähenemine viia neerufunktsiooni säilimiseni. Seni ei ole aga ükski kliiniline uuring näidanud kusihappesisalduse vähendamise otsest kasulikku mõju neerude tulemustele ja põhjuslik seos on endiselt vastuoluline. Järgmiseks on kehakaalu vähendamine umbes 1–3 kg tõenäoliselt kasulik neerusisesele miljööle, parandadesglomerulaarne hüperfiltratsioon[46] japõletikumarkerite vähendamineja oksüdatiivne stress [47]. Lõpuks võib täheldatud süstoolse vererõhu langus kaasa aidataneerude tagajärjed, sõltumata kehakaalu langusest ja taustal antihüpertensiivsest ravist [44, 48]. Sissetulevate vererõhu kõikumiste vähenemine, eriti kui see jääb autoregulatsiooni kontrolli alt välja, võib aidata kaasa neerude säilimisele. Arvestades (1) neerude kasu varast algust ja (2) muljetavaldava neerude kaitsva toime puudumist glükoosisisalduse langetamisel, kaalulangetamisel ja vererõhu kontrollimisel, on tõenäoline, et nende neerude riskitegurite leevendamine on vähem oluline. kui SGLT2 inhibiitorite otsene neerumõju.

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIKU ORGAANILISTE KISTANŠEKSTRAKTIDE SAAMISEKS KLIKI SIIN