Une-ärkveloleku rütmi häired on seotud vähiga seotud väsimusega laste ägeda lümfoblastse leukeemia korral

Lindsay MH Steur1,, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 ja Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Emma lastehaigla, Amsterdami UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, pediaatriline onkoloogia, vähikeskus Amsterdam, Amsterdam, Holland,

2Princess Máxima Pediaatrilise Onkoloogia Keskus, Utrecht, Holland,

3 Dutch Childhood Oncology Group, Utrecht, Holland,

4 Une ja tunnetuse osakond, Hollandi neuroteaduste instituut (Madalmaade Kuningliku Kunsti- ja Teaduste Akadeemia instituut), Amsterdam, Holland,

5 Integratiivse neurofüsioloogia osakond, Amsterdami neuroteadus, Neurogenoomika ja kognitiivsete uuringute keskus (CNCR), VU University Amsterdam, Amsterdam, Holland,

6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psychiatry, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Holland,

7 Laste onkoloogia osakond, Sophia lastehaigla, Erasmuse meditsiinikeskus, Rotterdam, Holland,

8 Laste onkoloogia osakond, Amalia lastehaigla, Radboudi ülikooli meditsiinikeskus, Nijmegen, Holland,

9 Laste onkoloogia osakond, Emma lastehaigla, Amsterdami UMC, Akadeemiline meditsiinikeskus, Amsterdam, Holland ja

10 Groningeni ülikooli pediaatrilise onkoloogia osakond, Groningeni ülikooli meditsiinikeskus, Groningen, Holland

Lisateabe saamiseks: ali.ma@wecitanche.com

Abstraktne

Õppe eesmärgid:

Et võrrelda une-ärkveloleku rütme, melatoniini javähiga seotud väsimusägeda lümfoblastse leukeemiaga (ALL) lastel tervetel lastel ning hinnata seost une-ärkveloleku tulemuste javähiga seotud väsimus.

Meetodid:

Kaasati ALL-i patsientide (2–18-aastased) riiklik kohort. Une-ärkveloleku rütme mõõdeti aktigraafia abil ja genereeriti järgmised muutujad: Päevadevaheline stabiilsus (IS): kõrgem IS peegeldab suuremat stabiilsust; päevasisene varieeruvus (IV): madalam IV näitab väiksemat killustumist; L5 ja M10 loendused: aktiivsuse loendused vastavalt viie vähima ja 10 kõige aktiivsema tunni jooksul; ja suhteline amplituud (RA): L5 ja M10 loenduste suhe (kõrgem RA peegeldab tugevamat rütmi). Melatoniini metaboliiti 6-sulfatoksümelatoniini (aMT6s) hinnati uriinis.Vähiga seotud väsimushinnati PedsQL MultidimensionaligaVäsimusKaal. Regressioonimudelite abil võrreldi une-ärkveloleku rütme, aMT6-sid ja vähiga seotud väsimust tervete lastega ning ALL patsientidel hinnati seoseid une-ärkveloleku tulemuste ja vähiga seotud väsimuse vahel.

Tulemused:

Kokku osales 126 patsienti (vastuse määr: 67 protsenti). IS, RA ja M10 arv oli patsientidel väiksem kui tervetel lastel (p < 0,001).="" amt6="" tase="" oli="" võrreldav="" tervete="" laste="" omadega="" (p="0,425)." kõigi="" haigeid="" oli="">väsinudvõrreldes tervete lastega (p < 0,001).="" madalam="" is,="" ra="" ja="" m10="" arv="" ning="" kõrgem="" iv="" olid="" märkimisväärselt="" seotud="" vanemate="" teatatud="" vähiga="" seotud="">väsimus. Seosed une-ärkveloleku rütmide ja enda teatatud vähiga seotud väsimuse vahel ei olnud statistiliselt olulised.

Järeldused:

Une-ärkveloleku rütmi häireid seostatakse enamagavähiga seotud väsimuslastel ALL patsientidel. Unehügieeni parandamiseks ja kehalise aktiivsuse soodustamiseks mõeldud sekkumised võivad vähenedavähiga seotud väsimus.

Märksõnad: aktigraafia; äge lümfoblastne leukeemia; vähiga seotud väsimus; kehaline aktiivsus; laste une-ärkveloleku rütmid

Sissejuhatus

Unel ja ärkvelolekul on ööpäevane rütm, mida juhivad eesmises hüpotalamuses paiknevad suprahiasmaatilised tuumad [1]. Ööpäevase une-ärkveloleku tsükli joondamiseks keskkonna 24-tunnise valguse-pimeduse tsükliga tuleb see sünkroonida väliste näpunäidetega, nagu ajastatud uni, füüsiline aktiivsus, söögikord ja mis kõige tähtsam - valgus [1–4 ]. Võimet säilitada tugevat une-ärkveloleku rütmi võib vaadelda kui sõltumatut tervisenäitajat [5]. Lisaks on une-ärkveloleku rütmide häireid ja kõrvalekaldeid seostatud mitmete kahjulike tervisemõjudega, nagu krooniline väsimus, kognitiivsete funktsioonide halvenemine, südame-veresoonkonna haiguste, psühhiaatriliste haiguste, diabeedi ja vähi suurenenud risk [3, 6–8] . Vähiga täiskasvanutel on teatatud häiritud une-ärkveloleku rütmidest [9–11]. Nende häirete raskusaste on seotud halvemate vähispetsiifiliste tulemustega (sealhulgas halvenenud ravivastus ja vähenenud elulemus). Samuti kirjeldatakse ägeda lümfoblastse leukeemia (ALL) ja kesknärvisüsteemi (KNS) kasvajatega pediaatrilistel patsientidel une-puhkuse aktiivsuse häireid [12, 13]. Nii täiskasvanud vähipatsientidel kui ka vähihaigetel lastel olid vähem tugevad une-ärkveloleku rütmid seotud raskema vähiga seotud väsimusega [9, 12, 13]. Vähiga seotud väsimus on vähiravi üks levinumaid kõrvalnähte, mis püsib pärast ravi lõppu [14–17]. See on murettekitav ja invaliidistav sümptom, mis kahjustab kooli toimimist ja vähendab sotsiaalsetes rollides ja tegevustes osalemise võimet [18, 19].

Vähiga seotud väsimus on mitmemõõtmeline probleem ja selle aluseks olevad põhjuslikud mehhanismid pole veel hästi mõistetavad. Tõenäoline on biopsühhosotsiaalne mudel, mis hõlmab demograafilisi, bioloogilisi, meditsiinilisi, funktsionaalseid ja käitumuslikke tegureid, mis soodustavad vähiga seotud väsimust [15]. Une-ärkveloleku rütm, sealhulgas selle biopsühhosotsiaalse mudeli mitmed tegurid (nagu bioloogilised ja käitumuslikud tegurid), võivad mängida rolli vähiga seotud väsimuse põhjuslikkuses. Seetõttu võib une-ärkveloleku rütm potentsiaalselt anda vihjeid vähiga seotud väsimuse parandamiseks lapsepõlves vähihaigetel. Ööpäevarütmide hindamiseks on mitu meetodit. Une-ärkveloleku rütme saab märkamatult hinnata aktigraafiaga. Aktigraafia on kuldstandardi polüsomnograafiaga võrreldes palju vähem invasiivne ja lisaks suudab see ambulatoorses keskkonnas pikema aja jooksul pidevalt registreerida une-ärkveloleku mustreid [20]. Salvestatud aktiivsuse aegridu saab analüüsida, et saada muutujaid, mis kvantifitseerivad une-ärkveloleku tsükli killustumist, selle võimet sünkroonida 24-tunnise valguse-pimeduse tsükliga ning päevase ja öise füüsilise aktiivsuse taset. Lisaks on melatoniini hindamist kasutatud ööpäevase düsregulatsiooni endogeense markerina. Erinevalt teistest tsirkadiaanrütmi markeritest ei mõjuta melatoniini tootmist muud välismõjud peale valguse ja seetõttu on see ööpäevase düsregulatsiooni hindamisel võimas biomarker [21].

Endogeenset melatoniini tootmise katkemist ALL-ga lastel ei ole oodata, kuna melatoniini tootmise ja vabanemisega seotud struktuurid (nagu suprahiasmaatiline tuum ja käbinääre) üldiselt ei ole mõjutatud. Kuid mitmed tegurid ALL-ravi ajal (nagu raviga seotud toksilisus ja haiglaravi) võivad mõjutada valgusega kokkupuudet ja seejärel melatoniini tootmist [21]. Une-ärkveloleku rütmide ja seose vähiga seotud väsimusega lastel on vähihaigetel vähe tõendeid [12, 13]. Selline suhe võiks edendada meie teadmisi vähiga seotud väsimuse etioloogia kohta ja suunata sekkumiste väljatöötamist, et parandada laste vähihaigete heaolu. Lisaks kasutatakse melatoniini kliinilises praktikas, kuigi pole veel kindlaks tehtud, kas melatoniini tase on lastel vähihaigetel tegelikult häiritud. Hiljuti avaldati Rahvusvahelise Psühhoonkoloogia Seltsi Pediaatria Erihuvirühma nimel seisukoht, mis sisaldab soovitusi uneuuringute laiendamiseks laste onkoloogias [22]. Nad soovitasid lahendada lüngad une-ärkveloleku rütmide ja tervisetulemuste vahelise seose mõistmisel laste vähi trajektooril. Lisaks mainisid autorid vajadust täiendavate uuringute järele, et suunata melatoniini kasutamist pediaatrilises onkoloogias. Seetõttu on selle uuringu eesmärk: (1) määrata ALL-iga patsientide une-ärkveloleku rütmid, melatoniini tase ja vähiga seotud väsimus ning võrrelda neid tulemusi tervete lastega ning (2) hinnata seost une-ärkveloleku rütmi muutujate ja vähiga seotud väsimus.

meetodid

Patsiendid ja protseduurid

Siin kirjeldatud tulemused on osa SLAAP [SLEEP]-uuringust (Sleep in children with Acute lymphoblastic leukemia and their Parents), mis on mitmekeskuseline uuring une (ärkveloleku rütmide), elukvaliteedi ja vähiga seotud väsimuse kohta lastel. KÕIGI ja nende vanemate toimimisega. Hindamine koosnes patsientide ja vanemate esitatud küsimustikest (uni, elukvaliteet, vähiga seotud väsimus ja vanemlikud stressid), unepäevikust ja 1-nädalasest aktigraafia hindamisest. Lisaks koguti esimese hommikuse uriini tühjus 6-sulfatoksümelatoniini (aMT6s) hindamiseks. Siin on toodud tulemused une-ärkveloleku rütmide, melatoniini taseme ja vähiga seotud väsimuse kohta. Patsiendid tuvastati Hollandi lapseea onkoloogiarühma (DCOG) registri kaudu, mis hõlmab kõiki Hollandis vähktõve või madala raskusastmega pahaloomulise kasvaja diagnoosiga lapsi. Patsiendid olid abikõlblikud, kui: (1) neid raviti vastavalt DCOG ALL-11 raviprotokollile ja (2) olid hindamise ajal vanemad kui 2 aastat. Lisaks pidid vanemad ja patsiendid küsimustike täitmiseks piisavalt hästi valdama hollandi keelt. Patsiendid värvati ajavahemikus august 2013 kuni juuli 2017 järgmistesse Hollandi laste onkoloogiakeskustesse: Emma lastehaigla/akadeemiline meditsiinikeskus ja VU ülikooli meditsiinikeskus Amsterdam, Wilhelmina lastehaigla/ ülikooli meditsiinikeskus Utrecht, Princess Máxima laste onkoloogia keskus Utrecht, Sophia Childrens, Haigla / Erasmuse meditsiinikeskus Rotterdam, Beatrixi lastehaigla / Groningeni ülikooli meditsiinikeskus, Amalia lastehaigla / Radboudi ülikooli meditsiinikeskus Nijmegenis.

Vanemad ja 12-aastased või vanemad patsiendid andsid osalemiseks teadliku nõusoleku. Hindamine kavandati pärast esimest ravifaasi (st induktsioon- ja taasinduktsioonravi), mis kestis umbes 3 kuud ja mida peetakse KÕIK-ravi kõige intensiivsemaks faasiks. Uuringu hindamise ajal koosnes KÕIK ravi neljast 2-nädalasest kuurist. Iga kuur algas metotreksaadi suurte annuste manustamise tõttu ligikaudu 4-päevase haiglaraviga. Hindamine viidi läbi vastuvõttude vahelisel ajal koduses keskkonnas. Nende ajavahemike jooksul said patsiendid ainult suukaudset vähivastast ravimit (merkaptopuriini) ja neil oli üldiselt vähe raviga seotud toksilisust. Glükokortikoidravi, mis on ALL-i ravi tunnus ja mis on tuntud oma mõjude poolest unele, selles ravifaasis ei kasutatud [12, 23, 24]. Protokolli ALL-11 järgi jaotatakse patsiendid ravivastuse ja tsütogeneetika alusel järgmistesse riskirühmadesse (ravi intensiivsus suureneb): standardrisk, keskmine risk ja kõrge risk. Uuringu hindamise ajal ei ole enamik patsiente oma riskirühma kihistumisest veel teavitatud. Ravi ei hõlmanud uuringu hindamise ajal ühelegi patsiendile kraniaalset kiiritust. Arvestades ravi intensiivsust ja regulaarset haiglaravi, ei käi patsiendid sel perioodil üldjuhul koolis. Erasmuse meditsiinikeskuse institutsionaalne järelevalvenõukogu kiitis selle uuringu heaks.

Meetmed

Vanemad viisid läbi sotsiaaldemograafilise uuringu. Vähiga seotud väsimust hinnati allpool nimetatud kehtiva ja usaldusväärse küsimustikuga. Kuna noored või väga haiged patsiendid ei saa ise küsimustikke täita, koguti kõigi osalejate kohta vanemate volikirjad. Lisaks täitsid enesearuandeid 8-aastased ja vanemad osalejad. Sõltuvalt vanema/patsiendi eelistustest täideti küsimustikud paber-pliiatsiga või turvalise veebiportaali kaudu. Vanemad teatasid ainult lapse toimimisest, vanemate toimimist siin ei kirjeldatud. Une-ärkveloleku rütmi muutujad arvutati 7-päevase aktigraafia hinnangu põhjal (igas vanuses).

Sotsiaaldemograafiline teave

Koguti teavet järgmiste patsientide muutujate kohta: vanus, sugu, aeg diagnoosimisest, vanemate teatatud uneprobleemid (jah või ei), kaasuvad haigused (jah või ei), uneravimite kasutamine (jah või ei), magamistoa jagamine ( jah või ei). Vanemad andsid teavet järgmiste vanemate sotsiaaldemograafiliste näitajate kohta: vanem, sugu ja kõrgeim haridustase. Haridustase määratleti Hollandi statistikaameti andmetel (madal haridustase=haridus puudub, algkool, põhiharidus; keskmine haridustase=keskharidus, ülikoolieelne haridus, keskmine kutseharidus; kõrgharidus tase=kõrgkutseharidus, ülikool) [25]. Analüüside jaoks jaotati haridustase madalamaks (madal ja keskmine haridustase) võrreldes kõrgema haridustasemega (kõrgharidustase).

Aktigraafiast tuletatud une-ärkveloleku rütm

Une-ärkveloleku rütmi muutujate arvutamiseks kasutati aktigraafia hinnanguid. Aktigraaf (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) on mittetungiv seade, mis mõõdab jäsemete liigutuste esinemist ja intensiivsust. Aktigraafiat on polüsomnograafia suhtes valideeritud ja see on osutunud piisavaks meetodiks imikute, laste ja noorukite une-ärkveloleku mustrite mõõtmiseks [20, 26, 27]. Patsientidel juhendati kandma aktigraafi randmel 24-tundi 7 päeva jooksul ja salvestama une- ja ärkveloleku ajakava teavet (uneaeg, ärkveloleku aeg, uinakuajad, mittekandmisajad) unepäevikusse, et hõlbustada õiget tõlgendamist. aktigraafia andmetest. Andmete visuaalse kontrolliga ja unelogide põhjal tuvastati kehtetud andmed ja eemaldati need edasisest analüüsist. Andmed loeti kehtetuks, kui tõenäoline mittekandmisaeg ületas 3 järjestikust tundi [5]. Seejärel eemaldati edasisest analüüsist 24-tunnine ajavahemik, mis algas selle kulumisvaba aja alguses [5]. Une-ärkveloleku rütmi muutujad arvutati ainult siis, kui kehtivad andmed olid kättesaadavad vähemalt 72 tunni jooksul [28]. Une-ärkveloleku aktigraafiliste salvestuste kvantifitseerimiseks on erinevaid lähenemisviise. Kaks sagedamini kasutatavat meetodit on kosinoranalüüs ja mitteparameetriline meetod. Kosinoranalüüs sobitab andmetega 24-tunni koosinuslaine ning annab hinnangulise faasi ja amplituudi. Meetod on parameetriline ja eeldab, et aktiivsuse taseme muutumist päeva jooksul kirjeldatakse kõige paremini 12:12-tunnise sümmeetrilise sinusoidiga. Une-ärkveloleku rütm pole aga kaugeltki sümmeetriline ja sinusoidne. Näiteks täiskasvanutel ja noorukitel on asümmeetriline jaotus umbes 8 tundi und ja 16 tundi ärkvelolekut ning imikute une ja ärkveloleku perioodid vahelduvad rohkem 24-tundide lõikes.

Et paremini kohandada igapäevaelu mittesinusoidset asümmeetrilist tegevusmustrit, on välja pakutud mitteparameetrilised meetodid, mis ei tee eeldusi rütmi jaotuse kohta. Seega näib, et mitteparameetriline meetod kirjeldab une-ärkveloleku mustrit täpsemalt kui kosinoranalüüs [28]. Järgmised une-ärkveloleku rütmi muutujad saadi mitteparameetriliste meetoditega (definitsioonid on toodud tabelis 1) [29]: päevadevaheline stabiilsus (IS), päevadevaheline varieeruvus (IV), M5 loendused, M10 loendused ja suhteline amplituud (RA). Need muutujad saadi ka tervetel lastel vanuses 2–18 aastat sama tüüpi aktigraafiga: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Lapsed ei olnud abikõlblikud, kui nad külastasid eelneva 3 kuu jooksul tervishoiuteenuse osutajat unehäirete tõttu, kasutasid mis tahes tüüpi uneravimeid (sh melatoniini) või kui neil oli tervisehäire, mis võib mõjutada nende und (ärkveloleku rütm). Neid terveid lapsi ei sobitatud siin kirjeldatud uuringupopulatsiooniga, kuid analüüse kontrolliti (nagu allpool kirjeldatud) tegurite suhtes, mis võivad mõjutada käesoleva uuringu tulemusi. Kehtivad aktigraafiaandmed olid saadaval 85 terve lapse kohta (mediaanvanus: 8,5 aastat [kvartiilide vahemik 5,5–15,3], 50,6 protsenti poistest, vanemate kõrgeim haridustase: 34,1 protsenti madalam haridustase ja 65,9 protsenti kõrgem haridustase). Täiendav teave tervete laste valimi värbamise, sisse- ja välistamiskriteeriumide ning sotsiaaldemograafia kohta on esitatud lisamaterjalina.

Kuseteede aMT6s

Melatoniini metaboliite saab kergesti hinnata vere-, sülje- ja uriiniproovides. Melatoniini tase näitab indiviidisisest stabiilsust, kuid indiviididevahelist varieeruvust [30]. Kodusisene süljeproovide võtmine on osutunud teostatavaks meetodiks hämaras melatoniini alguse (DLMO) hindamiseks lastel vähihaigetel [31]. Arvestades aga enamiku KÕIKIDE patsientide noort vanust, mitut uuringu hindamist (küsimustikud, aktigraafia, melatoniin) ja hindamise ajastust ravi ajal, peeti sülje DLMO hindamise koormust liiga suureks. Uuringukoormuse vähendamiseks kasutati seetõttu aMT6 hindamiseks üht hommikust uriiniproovi, kuna see korreleerub tugevalt öise plasma melatoniini tasemega [21, 32, 33]. Patsiente ja vanemaid juhendati mõõtmisnädala teisel poolel koguma esimese hommikuse tühja uriini. Kuna uriini aMT6 tasemed on märkimisväärselt korrelatsioonis, kui võrrelda järjestikustel päevadel, ei piirdunud uriini kogumine mõõtmisnädala jooksul konkreetse päevaga [21].

Patsientidel ja vanematel paluti hoida uriini külmkapis, kuni proov tagastati uurimisrühmale. Borkowski et al. [34] näitas stabiilset aMT6 taset isegi toatemperatuuril 5 päeva jooksul. Uriiniproove säilitati kuni analüüsini temperatuuril –80 kraadi. AMT6 tasemete stabiilsus aja jooksul on tõestatud ja seetõttu sobib see hilinenud laboratoorseks töötlemiseks [21]. AMT6 tasemeid analüüsiti Groningeni ülikooli meditsiinikeskuse laborimeditsiini osakonnas isotoopide lahjendusmassispektromeetria abil, kasutades tahke faasi sidusekstraktsiooni koos vedelikkromatograafia ja tandem-massispektromeetriaga (LC-MS/MS). Testisisene ebatäpsus oli alla 2,5 protsendi ja analüüsidevaheline ebatäpsus alla 5,4 protsendi. AMT6-de kvantifitseerimispiiriks määrati 0,2 nmol/l. AMT6 kontsentratsiooni kohandati uriini kreatiniini taseme järgi. Eespool nimetatud tervete laste proovis (täiendav materjal) koguti hommikuse tühja uriini proovid, et tagada tervetel lastel vanusele sobiv uriini aMT6 tase. Kehtivad aMT6 väärtused olid saadaval 90 terve lapse kohta (mediaanvanus: 8,9 aastat [5,6–15,7], 52,2 protsenti poistest).

Vähiga seotud väsimus

Vähiga seotud väsimuse hindamiseks kasutati PedsQL mitmemõõtmelise väsimusskaala (PedsQL MFS) hollandi versiooni [35, 36]. PedsQL MFS on mõeldud laste ja vanemate väsimuse tajumise mõõtmiseks lastel. Küsimustik koosneb 18-üksustest ja selles hinnatakse probleemide esinemist viimase nädala jooksul. Kasutatakse 5-punktilist Likerti skaalat (peaaegu alati, sageli, mõnikord, peaaegu mitte kunagi, mitte kunagi). Üksused võimaldavad üldist väsimusskoori ja kolme alaskaala skoori (iga kuue elemendi järel): üldine väsimus (nt: "Ma tunnen end väsinuna" või "Ma tunnen end liiga väsinuna, et sõpradega aega veeta"), une-puhkuse väsimus (nt: "Veetsin palju aega voodis" või "Ma tunnen end hommikul ärgates väsinuna") ja kognitiivne väsimus (nt: "Mul on raske asjadele tähelepanu pöörata" või "See on raske et mäletan rohkem kui üht asja korraga"). Üksused taastatakse tulemusele 0–100. Kõrgem skoor näitab paremat toimimist, st vähem vähiga seotud väsimust. Selles uuringus kasutati alamskaala hindeid. Tervete Hollandi laste hinded on varem kogutud [35]. Analüüsideks kasutati selle populatsiooni algset andmekogumit. Alamskaalade sisemine järjepidevus oli piisav nii Hollandi tervetel lastel kui ka praeguses uuringupopulatsioonis (Cronbachi alfa: vanemate aruanded > 0,70 ja enesearuanded > 0,60).

Statistiline analüüs

Mann Whitney U teste ja hii-ruut teste kasutati patsientide vanuse ja soo erinevuste hindamiseks osalejate ja mitteosalejate ning uuringusse kutsumata patsientide vahel. Esitati kirjeldav statistika une-ärkveloleku rütmi muutujate, uriini aMT6 väärtuste, korrigeeritud kreatiniini taseme (µmol / mol kreatiniini) ja vähiga seotud väsimusskooride kohta. Patsientide tulemusi võrreldi tervete laste tulemustega, kasutades lineaarse regressiooni mudeleid. Regressioonimudeleid kohandati vastavalt patsiendi vanusele, soole ja uneravimite kasutamisele, kuna nende tulemuste erinevused ALL-iga patsientide ja tervete laste vahel võivad mõjutada une-ärkveloleku rütmi tulemusi, melatoniini taset ja vähiga seotud väsimust. Une-ärkveloleku rütmi tulemuste ja vähiga seotud väsimuse regressioonimudeleid kohandati ka vanemate kõrgeima saavutatud haridustasemega. ALL-iga patsiendid, kes kasutasid melatoniini, jäeti uriini aMT6 analüüsist välja. Patsientide ja tervete laste erinevusi väljendati regressioonikoefitsiendis (B) 95-protsendilise usaldusvahemikuga (CI). Lisaks määrati vastavus vanemate ja enda teatatud vähiga seotud väsimusskooride vahel, kasutades sobivaid Pearsoni või Spearmani korrelatsioonikoefitsiente. Korrelatsioone 0.2 ja 0.5 vahel peeti väikeseks, 0.5–0.8 mõõdukaks ja suuremaks kui 0 või sellega võrdseks. 8 tugev. Une-ärkveloleku rütmi muutujate ja vähiga seotud väsimuse vahelisi seoseid hinnati lineaarse regressioonimudeliga. Mudeleid kohandati vastavalt vanusele, soole ja uneravimite kasutamisele. Seose suuruse väljendamiseks esitati korrigeeritud regressioonikoefitsient (B) 95-protsendilise CI-ga. Kõikide analüüside jaoks kasutati IBM SPSS statistika versiooni 22.{27}}. Kahepoolne p-väärtus<0.05 was="" considered="" statistically="">

Tulemused

Uurimispopulatsioon

276 patsiendist, kes olid DCOG-i registri andmetel uuringus osalemiseks sobivad, kutsuti osalema 225 (joonis 1). 51 patsienti ei kutsutud uuringusse peamiselt haiguse raske käigu või logistiliste põhjuste tõttu. Teadlik nõusolek anti 151 patsiendile (vastuse määr 67 protsenti). Uuringus tajutav koormus oli peamine mitteosalemise põhjus. Vähemalt ühe uuringu hinnangutest viis läbi 126 last (vanemate aruanded n=122, enesearuanded n=33, aktigraafia n=71, uriiniproovid n=78) . Vanemaaruanded vähiga seotud väsimuse, aktigraafia hindamise ja melatoniini hindamise kohta täitsid 55 osalejat, kellest 20 osalejat täitsid ka enesearuande.

Algtaseme omadused

Vanus ja sugu ei erinenud statistiliselt osalejate ja mitteosalejate ning uuringusse kutsumata isikute vahel (tabel 2). Uuringu ajal kasutas 8 osalejat uneravimeid: melatoniini (n=5), lorasepaami ( n=1), tundmatu (n=2). 19 patsiendil teatasid vanemad olemasolevatest uneprobleemidest, mis koosnesid probleemidest uinumise alustamisel ja säilitamisel (n=15), somnambuleerimisel (n=1), õe-venna vajadusest toas viibida (n=1) ja kaks vanemat teatasid väiksemast unevajadusest kui teised lapsed. Enesearuande täitnud patsientide keskmine vanus diagnoosimisel oli 12,2 aastat (vanusevahemik [min–max]: 7,5–17,9), 5,9 aastat (vanusevahemik: 1,9–17,9) patsientidel, kellel olid kehtivad une-ärkveloleku rütmi andmed (aktigraafia). tuletatud) ja 6,1 aastat (vanusevahemik: 2,3–17,9) patsientidel, kellel on kehtiv uriini aMT6 tase. Aktigraafia hindamistes osales mõnevõrra rohkem tüdrukuid (46,5 protsenti) võrreldes kogu elanikkonnaga. Aeg pärast diagnoosimist oli võrreldav kogu populatsiooniga nende seas, kes osalesid enesearuannetes, aktigraafias ja uriinianalüüsides.

Aktigraafia tuletatud une-ärkveloleku tulemused

ALL-ga patsientidel oli tervete lastega võrreldes oluliselt madalam IS ja RA, mis viitab vähem stabiilsele ja vähem tugevale une-ärkveloleku rütmile (tabel 3). M10 arv oli ALL patsientidel oluliselt madalam. IV ja M5 arv ei erinenud oluliselt tervete laste näitajatest.

Uriini aMT6s väärtused

ALL-iga patsientidel oli keskmine aMT6s väärtus 26,70 (SD: 20,64) µmol/mol kreatiniini, võrreldes tervete laste 24,15 (SD: 19,69) µmol/mol kreatiniiniga. Vanuse ja soo järgi kohandatud uriini aMT6 tasemed ei erinenud statistiliselt patsientide ja tervete laste vahel (B –2,12 (95 protsenti CI): (–7,35; 3,11) p-väärtus: 0,425).

Vähiga seotud väsimus

Vanemate teatatud üldised ja une-puhkuse väsimuse skoorid olid ALL-iga patsientidel oluliselt madalamad (näitab rohkem vähiga seotud väsimust) võrreldes tervete laste tulemustega, samas kui kognitiivse väsimuse skaalal olid tulemused võrreldavad (tabel 4). Enda teatatud üldised väsimusskoorid olid ALL-iga patsientidel oluliselt madalamad, samas kui une-puhkuse ja kognitiivse väsimuse skoorid ei erinenud oluliselt tervete laste skooridest. Peredes, kus olid saadaval vanema- ja lapsedüaadi aruanded, teatasid vanema volitatud esindajad mõnevõrra madalamast üldisest väsimusskoorist (58,3 kvartiilide vahemik [IQR]: 39,6–75.0), kuid sarnased une-puhkuse skoorid (72.{{) 16}} ± 15,5) ja kognitiivse väsimuse skoorid (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) võrreldes laste enesearuannetega. Vanemate-puhverserveri ja lapse diaadide vaheline vastavus oli mõõdukas (korrelatsioonikordajad 0,56–0,65, p <>

Seos une-ärkveloleku rütmide ja vähiga seotud väsimuse vahel

Kõrgem IS (st stabiilsem rütm), kõrgem RA (st tugevam rütm) ja suurem M10 arv (st suurem füüsiline aktiivsus päeva jooksul) olid kõik märkimisväärselt seotud vanemate teatatud kõrgemate üldiste ja une-puhkuse väsimuse skooridega ( mis viitab väiksemale väsimusele) (tabel 5). Kõrgem IV (st killustunud rütm) oli märkimisväärselt seotud vanemate teatatud madalamate une-puhkuse väsimuse skooridega (mis viitab suuremale väsimusele). L5 arv ei olnud oluliselt seotud vanemate teatatud vähiga seotud väsimusega. Ükski une-ärkveloleku rütmi muutujatest ei olnud märkimisväärselt seotud enda teatatud vähiga seotud väsimusega.

Arutelu

See uuring annab ainulaadset teavet une-ärkveloleku rütmide, melatoniini taseme, vähiga seotud väsimuse ning une-ärkveloleku rütmi muutujate ja vähiga seotud väsimuse vahelise seose kohta suurel ALL-iga lastel pärast esimest, kõige intensiivsemat faasi. ravi alustamist, kui on oodata haiguse ja ravi esimest paranemist. Une-ärkveloleku tsükli stabiilsus ja tugevus vähenes ALL-ga lastel võrreldes tervete lastega. Lisaks olid nad päeva jooksul vähem aktiivsed. Rütmi stabiilsuse ja tugevuse vähenemisel võib olla mitu põhjust. Esiteks võib aktiivsus olla üldiselt madal pärast intensiivset esimest raviosa, kui enamik patsiente ei saa veel osaleda ühiskondlikes tegevustes, sporditegevuses ega koolis käia. Teiseks, nagu eelnevalt mainitud, on bioloogilise kella valguse-pimeduse tsükliga sünkroonimiseks vaja väliseid stiimuleid ning KÕIGI ravi saanud pediaatrilistel patsientidel võivad mõned neist stiimulitest olla häiritud [3]. Näiteks võivad KÕIKIDE patsientide vanemad olla leebemad unehügieeni piirangute kehtestamise ja reeglite tugevdamisega [37, 38]. Päevane uinak purustab une-ärkveloleku rütmi ja seda on kirjeldatud ALL-iga lastel [23, 24]. Kuid killustumist meie uuringus ei leitud. Meie valimi madal kehalise aktiivsuse tase oleks võinud kaasa tuua rütmi väiksema killustatuse. Lisaks kavandati hindamised kodustes tingimustes faasis, kus raviga seotud toksilisus oli väiksem, võimaldades esimest taastumist, mis võis vähendada rütmi killustatust. Veelgi enam, varasemates uuringutes osalenud patsiendid, kes teatasid killustatusest, said säilitusravi ja said deksametasooni, samas kui praeguses uuringus hinnati glükokortikoide kasutamata [23, 24]. Melatoniini tase oli võrreldav tervete laste omaga. Hele-tume särituse nihutamine mõjutab melatoniini tootmist [21].

Une-ärkveloleku rütmi stabiilsuse vähenemise tõttu meie uuringupopulatsioonis võinuks oodata häiritud melatoniini tootmist ja vabanemist, kuid seda ei leitud. Kuigi hommikused aMT6-d korreleeruvad tugevalt öise melatoniini tipptasemega, ei saa DLMO-d hinnata ühe hommikuse uriini kogumisega. Seetõttu võib DLMO ALL-iga lastel siiski erineda tervetest lastest. Käesolevas uuringus kasutati melatoniini 4 protsendil (5/125) patsientidest. Melatoniini on Hollandis käsimüügis saadaval ja seetõttu ei ole arstid alati melatoniini kasutamisest teadlikud. Kuna melatoniin on näidustatud ainult ööpäevarütmi häiretega patsientidele, ei ole oluline mitte ainult see, et arstid oleksid teadlikud melatoniini lisanditest, vaid ka, et nad peaksid olema melatoniini väljakirjutamisel ettevaatlikud. Kuigi melatoniin võib tunduda suhteliselt ohutu, ei ole pikaajalise kasutamise võimalikud hilisemad mõjud varases arengujärgus piisavalt teada. Lisaks võib eksogeense melatoniini vale annustamine ja ajastus mõjutada bioloogilist kella ja põhjustada ebasoodsat ööpäevast faasinihet [39]. Seetõttu on melatoniini ja ööpäevarütmi häiretega tuttav tervishoiuteenuse osutaja soovitav välja kirjutada melatoniini [39]. Lisaks tuleks kaaluda ka mittemedikamentoosseid võimalusi (nagu ajastatud ereda valguse ja hämaras valguses manipuleerimine), et toetada endogeense melatoniini vabanemist üksikjuhtudel, kui ööpäevarütm on häiritud [39]. Kirjanduse andmetel on vähiga seotud väsimust suurem. teatati selles ALL populatsioonis, välja arvatud kognitiivne vähiga seotud väsimus [14, 16]. Kognitiivse vähiga seotud väsimuse puudumine, mis on kooskõlas varasema vähihaigete noorukite uuringuga, on tõenäoliselt tingitud madalamatest kognitiivsetest nõudmistest ja ootustest selles ravi varases faasis [16].

Cistanche para que sirve, Lisateabe saamiseks klõpsake pildil!

Sarnaselt säilitusravi ajal ALL-iga pediaatrilistele patsientidele seostati une-ärkveloleku rütmi halvenemist vanemate teatatud vähiga seotud väsimuse tasemega [12]. Lisaks kinnitasime varem teatatud seost suurenenud vähiga seotud väsimuse ja madalama füüsilise aktiivsuse taseme vahel [40, 41]. Enda teatatud vähiga seotud väsimuse puhul ei leitud seost une-ärkveloleku tulemustega. Olemasolevate enesearuannete väike arv oleks võinud piirata olulise seose leidmise tundlikkust. Lisaks on erinevused statsionaarsete ja vanemate teatatud tulemustes tavalised [42–44]. Toimetulekumehhanismid on patsientidel ja vanematel erinevad. Patsiendid võivad vähiravi käigus muuta oma hinnangut sümptomite kohta, mida kirjeldatakse kui "vastuse nihet", samas kui vanemad võivad oma lapse tervise pärast muretsedes sümptomitest üle teatada [37, 42, 45]. Arvestades paljusid kahjulikke tervisega seotud tagajärgi ja isegi hullemaid vähiga seotud tagajärgi, mida on täiskasvanutega tehtud uuringutes seostatud une-ärkveloleku rütmide halvenemisega, on olulised jõupingutused une-ärkveloleku rütmide parandamiseks vähihaigetel lastel [3, 10, 11]. Rangemad magamamineku rutiinid ja ebasobiva tasemega kehaline aktiivsus võimalikult kiiresti võivad suurendada une-ärkveloleku rütmi tugevust. Seetõttu peaksid arstid olema teadlikud tervislikust unekäitumisest ning pöörama tähelepanu unehügieenile ja kehalisele aktiivsusele selles populatsioonis. Sekkumised, mis ühendavad unehügieenialase hariduse ja kehalise aktiivsuse, võivad parandada une-ärkveloleku rütmi ning on juba tõestanud, et need on ALL-iga lastel teostatavad ja vastuvõetavad [46, 47]. Lisaks viitab seos kehalise aktiivsuse ja vähiga seotud väsimuse vahel sellele, et sellised sekkumised võivad pakkuda võimalusi vähiga seotud väsimuse parandamiseks selles populatsioonis.

See uuring annab väärtuslikku lisateavet olemasolevale kirjandusele, kuna see on esimene uuring ALL-iga lastel, kus uuritakse une-ärkveloleku rütmi muutujaid mitteparameetriliste meetoditega ja määratakse melatoniini tase. Siiski tuleb mainida mõningaid uuringu piiranguid. Esiteks ei osalenud kõik patsiendid kõigis uuringuhinnangutes (küsimustikud, aktigraafia ja melatoniini hindamine). Seega ei saa täielikult välistada näiteks ravi toksilisusel põhinevat osalemise kallutatust. Seetõttu võib uuring alahinnata une-ärkveloleku rütmihäireid ja vähiga seotud väsimust. Teiseks tuleks olemasolevate enesearuannete väikese valimi tõttu neid tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Kolmandaks olid kõrgema haridustasemega pered meie valimis üleesindatud võrreldes üldise Hollandi elanikkonnaga [25]. Kuna madalamat sotsiaalmajanduslikku staatust on seostatud vähem tervisliku une käitumisega, võis meie uuring alahinnata häiritud une-ärkveloleku rütmide levimust ja raskusastet [48]. Lõpuks öist enureesi ei registreeritud. Esimese hommikuse aMT6 taseme saamisel ei ole me tõenäoliselt tuvastanud öise enureesiga laste kogu melatoniini sekretsiooni. Seetõttu võisime selle meetodi abil aMT6 taset alahinnata. Siiski, Wada et al. [49] teatasid sarnastest seostest aMT6 tasemete ja sotsiaaldemograafiliste näitajate vahel kogu valimis, võrreldes laste alarühmaga, kes tõenäoliselt öösel ei urineerinud.

Kokkuvõtteks võib öelda, et ALL-ga lastel on vähem stabiilne ja vähem jõuline une-ärkveloleku rütm, nad on vähem füüsiliselt aktiivsed ja kogevad pärast esimest, kõige intensiivsemat ravifaasi rohkem vähiga seotud väsimust. Une-ärkveloleku rütmi häired on nendel patsientidel seotud vähiga seotud väsimuse suurenemisega. Seetõttu peaksid arstid pöörama tähelepanu unehügieenile ja stimuleerima kehalist aktiivsust, lähtudes patsientide füüsilisest seisundist. Pikisuunalised uuringud on olulised une-ärkveloleku rütmide ja vähiga seotud väsimuse vahelise seose väljaselgitamiseks ravi ajal ja pärast seda. Lisaks on vaja sekkumisi, mille eesmärk on parandada unehügieeni ja julgustada kehalist aktiivsust võimalikult varakult, et lõpuks vähendada vähiga seotud väsimust, mis on onkoloogilistel lastel levinud ja ängistav sümptom.

Viited

1. Hofstra WA, et al. Kuidas hinnata tsirkadiaanrütmi inimestel: kirjanduse ülevaade. Epilepsia käitumine. 2008;13(3):438–444.

2. Duffy JF et al. Inimese tsirkadiaansüsteemi kaasamine valguse abil. J Biol Rütmid. 2005;20(4):326–338.

3. Baron KG jt. Tsirkadiaani ebaühtlus ja tervis. Int Rev Psychiatry. 2014;26(2):139–154.

4. Scheer FA, et al. Keskkonnavalgus ja suprahiasmaatiline tuum mõjutavad kehatemperatuuri. Neuroteadus. 2005;132(2):465–477.

5. Luik AI jt. Tegevusrütmi stabiilsus ja killustatus kogu une-ärkveloleku tsüklis: vanuse, elustiili ja vaimse tervise tähtsus. Chronobiol Int. 2013;30(10):1223–1230.

6. Luik AI jt. 24-h aktiivsuse rütmi ja une seosed tunnetusega: keskealiste ja eakate inimeste populatsioonipõhine uuring. Sleep Med. 2015;16(7):850–855.

7. Eismann EA et al. Ööpäevased mõjud vähiga seotud psühhoneuroendokriin- ja immuunradadele. Psühhoneuroendokrinoloogia. 2010;35(7):963–976.

8. Pedersen M, et al. Une-ärkveloleku rütmihäired ja tajutav uni noorukite kroonilise väsimussündroomi korral. J Sleep Res. 2017;26(5):595–601.

9. Berger AM et al. Ööpäevase aktiivsuse rütmide mustrid ja nende seos väsimuse ja ärevuse/depressiooniga naistel, keda ravitakse rinnavähi adjuvantkemoteraapiaga. Toetusravi Vähk. 2010;18(1):105–114.

10. Mormont MC, et al. Märkimisväärsed 24-h puhke-/aktiivsuse rütmid on seotud parema elukvaliteedi, parema ravivastuse ja pikema elulemusega patsientidel, kellel on metastaatiline kolorektaalne vähk ja hea sooritusvõime. Clin Cancer Res. 2000;6(8):3038–3045.

11. Savard J et al. Rinnavähiga patsientidel on keemiaravi ajal järk-järgult halvenenud une-ärkveloleku aktiivsuse rütm. Magama. 2009;32(9):1155–1160.

12. Rogers VE et al. Leukeemiaga lastel esineb deksametasoonravi ajal ööpäevase aktiivsuse rütmi kahjustus. Laste verevähk. 2014;61(11):1986–1991.

13. Rogers VE et al. Seos ööpäevase aktiivsuse rütmide ja väsimuse vahel kesknärvisüsteemi vähktõvega haiglaravi saavatel lastel, kes saavad suures annuses keemiaravi. Toetusravi Vähk. 2019.

14. Darezzo Rodrigues Nunes M, et al. Väsimus ja unekogemused kodus vähihaigetel lastel ja noorukitel. Oncol õdede foorum. 2015;42(5):498–506.

15. Barsevick AM jt; Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute planeerimise koosolek. Soovitused laste ja täiskasvanute vähiga seotud väsimuse esmatähtsate uuringute jaoks. J Natl Cancer Inst. 2013;105(19):1432–1440.

16. Daniel LC, et al. Väsimus vähihaigetel noorukitel võrreldes tervete noorukitega. Laste verevähk. 2013;60(11):1902–1907.

17. Nap-van der Vlist MM, et al. Väsimus lapseea krooniliste haiguste korral. Arch Dis Child. 2019.

18. Knight SJ et al. Kooli toimimine kroonilise väsimussündroomiga noorukitel. Eesmine Pediatr. 2018;6:302.

19. Salter A et al. Väsimuse ja sotsiaalse osalemise seos hulgiskleroosi korral, mida hinnati kahe erineva instrumendi abil. Sclerosis multiplex'i häire. 2019;31:165–172.

20. Ancol-Israel S et al. Aktigraafia roll une ja ööpäevarütmide uurimisel. Magama. 2003;26(3):342–392.

21. Mirick DK et al. Melatoniin kui ööpäevase düsregulatsiooni biomarker. Vähiepidemiooli biomarkerid Eel. 2008;17(12):3306–3313.

22. Daniel LC, et al. Üleskutse laiendatud uneuuringutele laste onkoloogias: seisukoht Rahvusvahelise Psühhoonkoloogia Seltsi Pediaatria Erihuvirühma nimel. Psühhoonkoloogia. 2019 104:1090–1095.

23. Rosen G et al. Deksametasooni mõju unele ägeda lümfoblastse leukeemiaga väikelastel. Sleep Med. 2015;16(4):503–509.

24. Hinds PS et al. Deksametasoon muudab und ja väsimust ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastel. Vähk. 2007;110(10):2321–2330.

25.Standard Onderwijsindeling 2016 [Standardne haridusklassifikaator]. Den Haag/Heerlen, Holland: Centraal Bureau voor de Statistiek [Statistics Holland]; 2016. aasta.

26. Sadeh A et al. Aktigraafia roll unemeditsiinis. Sleep Med Rev. 2002;6(2):113–124.

27. Sadeh A et al. Aktigraafia roll unehäirete hindamisel. Magama. 1995;18(4):288–302.

28. Mitchell JA et al. Aktigraafia hinnangulise puhke-aktiivsuse mustrite varieerumine demograafiliste tegurite järgi. Chronobiol Int. 2017;34(8):1042–1056.

29. Van Someren EJ et al. Ereda valguse teraapia: mitteparameetriliste meetodite abil paranenud tundlikkus selle mõjude suhtes Alzheimeri tõvega patsientide puhkeaktiivsuse rütmidele. Chronobiol Int. 1999;16(4):505–518.

30. Mahlberg R, et al. Normatiivsed andmed uriini 6-sulfatoksümelatoniini päevase profiili kohta tervetel isikutel vanuses 20–84 aastat. Psühhoneuroendokrinoloogia. 2006;31(5):634–641.

31. Mandrell BN, et al. Kodune sülje melatoniini kogumine: metoodika lastele ja noorukitele. Dev Psychobiol. 2018;60(1):118–122.

32. Cook MR et al. Öise melatoniini sekretsiooni hindamine hommikuse uriiniga vanematel naistel. J Pineal Res. 2000;28(1):41–47.

33. Graham C, et al. Öise plasma melatoniini prognoosimine hommikuse uriini mõõtmise põhjal. J Pineal Res. 1998;24(4):230–238.

34. Borkowski CJ et al. Melatoniini sekretsiooni inimestel hinnati selle metaboliidi 6-sulfatoksümelatoniini mõõtmisega. Clin Chem. 1987;33(8):1343–1348.

35. Gordijn M et al. Väsimus lastel: Hollandi PedsQL™ mitmemõõtmelise väsimusskaala usaldusväärsus ja kehtivus. Qual Life Res. 2011;20(7):1103–1108.

36. Varni JW et al. PedsQL pediaatrilise vähi korral: laste elukvaliteedi loendi üldiste põhiskaalade, mitmemõõtmelise väsimusskaala ja vähimooduli usaldusväärsus ja kehtivus. Vähk. 2002;94(7):2090–2106.

37. Long KA jt. Lastekasvatus lapseea vähi kontekstis: vanemate ja spetsialistide vaatenurgad. Laste verevähk. 2014;61(2):326–332.

38. McCarthy MC et al. Kas lapsevanemate käitumine on seotud lapse uneprobleemidega ägeda lümfoblastse leukeemia ravi ajal? Cancer Med. 2016;5(7):1473–1480.

39. Keijzer H, et al. Miks tuleks tsirkadiaanrütmi unehäiretega patsientide ravimisel mõõta hämaras valguses melatoniini algust (DLMO). Sleep Med Rev. 2014;18(4):333–339.

40. Hooke MC et al. Fitnessi jälgija kasutamine ägeda lümfoblastse leukeemiaga laste kehalise aktiivsuse edendamiseks. Laste verevähk. 2016; 63(4): 684–689.

41. Van Dijk-Lokkart EM, et al. Vähiga seotud väsimuse ja kehalise aktiivsuse pikisuunaline areng lapsepõlve vähihaigetel. Laste verevähk. 2019;66(12):e27949.

42. Gordijn MS et al. Lapseea ägeda lümfoblastse leukeemia ellujäänute uni, väsimus, depressioon ja elukvaliteet. Laste verevähk. 2013;60(3):479–485.

43. Parsons SK et al. Patsiendi ja vanema elukvaliteedi pikisuunaliste hinnangute võrdlemine äsja diagnoositud vähktõvega lastel: mõlema hindaja vaatenurga väärtus. Qual Life Res. 2012;21(5):915–923.

44. Upton P, et al. Vanemate ja laste kokkulepe laste tervisega seotud elukvaliteedi instrumentide vahel: kirjanduse ülevaade. Qual Life Res. 2008;17(6):895–913.

45. Visser MR et al. Kuidas reaktsiooni nihe võib mõjutada väsimuse muutuse mõõtmist. J Valusümptomite haldamine. 2000;20(1):12–18.

46. ​​Zupanec S et al. Ägeda lümfoblastse leukeemiaga laste unehügieen ja lõõgastusravi: randomiseeritud kontrollitud pilootuuring. Vähiõed. 2017;40(6):488–496.

47. Moyer-Mileur LJ et al. Standardse riskiga ägeda lümfoblastse leukeemiaga laste sobivus säilitusravi ajal: vastus kodusele treening- ja toitumisprogrammile. J Pediatr Hematol Oncol. 2009;31(4):259–266.

48. Acebo C, et al. Tervete 1- kuni 5-aastaste laste une-/ärkvelolekumustrid aktiivsuse jälgimisest ja emade aruannetest. Magama. 2005;28(12):1568–1577.

49. Wada K et al. Uriini 6-sulfatoksümelatoniini seos demograafia, kehamassi, sugusteroidide ja elustiili teguritega Jaapani eelkooliealiste laste puhul. Ann Epidemiol. 2013;23(2):60–65.