Täiendava L-arginiini, diosmiini, trokserutiini ja hesperidiini lühiajalised mõjud diabeediga patsientidele: pilootuuring

Jõuatina.xiang@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Taust ja eesmärgid.Põletikulineoksüdatiivne stress ja endoteeli düsfunktsioon mängivad võtmerolli pikaajaliste kardiovaskulaarsete tüsistuste patogeneesis patsientidel, kellel ondiabeet. Käesoleva vaatlusliku perspektiivuuringu eesmärk on hinnata toidulisandis Flebotrofifine® (AMNOL Chimica Biologica) sisalduvate mikroelementide ja fütokemikaalide mõju põletiku, endoteeli düsfunktsiooni ja glükeemilise kontrolli biokeemilistele markeritele diabeediga patsientidel. meetodid. 105 1. või 2. tüüpi diabeediga patsienti võtsid kolm järjestikust kuud regulaarselt päevase annuse toidulisandit Flebotrofifine® ning hematoloogilisi ja biokeemilisi parameetreid kontrolliti ravi alguses, pärast kolmekuulist ravi ja üks kuu pärast ravi algust. selle vedrustus. Laboratoorsete parameetrite statistiline võrdlus viidi läbi, kasutades kahepoolset ANOVA testi korduvate proovide jaoks, mille statistiline olulisuse tase oli seatud p < 0:05.="" tulemused.="" flebotrofifine®="" igapäevane="" kasutamine="" ei="" muutnud="" uuringusse="" kaasatud="" patsientide="" glükeemilist="" metaboolset="" kompensatsiooni.="" pärast="" kolmekuulist="" regulaarset="" flebotrofifin®="" manustamist="" on="">antioksüdant-karoteen ja arginiin olid algväärtustega võrreldes oluliselt kõrgemad, ADMA/arginiini suhe vähenes. Seevastu apolipoproteiin B, ApoB / ApoA1 suhe ning trombotsüütide ja leukotsüütide arv langesid märkimisväärselt. Järeldus. Flebotrofifine® igapäevane kasutamine võib olla arginiini, NO eelkäija, kehtiv lisand ja oluline endoteeli düsfunktsiooni ennetamisel. Arginiini ja fütokemikaalide regulaarne tarbimine parandas ka uuringusse kaasatud patsientide antioksüdantset ja antitrombootilist profiili. Seetõttu võib Flebotrofifin® olla kasulik toidulisand diabeediga patsientide pikaajaliste tüsistuste vältimiseks.

1. Sissejuhatus

Diabeet Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) viimase 20 aasta jooksul koostatud aruande kohaselt on see endiselt 10 peamise surmapõhjuse seas maailmas [1]. Hiljutised uuringud on näidanud, et varajane endoteeli düsfunktsioon on oluline komponent patogeneesisdiabeetikmikro- ja makroangiopaatia. Insuliini asendusravi tulek 1900. aastate alguses ja suurenenud jõupingutused ainevahetuse kontrollimiseks.diabeetMellitus (DM) suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete kaudu on kindlasti parandanud diabeedihaigete elukvaliteeti ja eluiga. Teisest küljest on ilmnenud selle haiguse pikaajalised tüsistused, mis on peamiselt seotud veresoonte süsteemiga [2]. Paljud uuringud on näidanud mikroelementide ja fütokemikaalide, näiteks L-arginiini (L-Arg), flavonoidide jaantioksüdandid, endoteeli funktsiooni säilitamisel [3, 4].

Kirjanduses on arvukalt uurimusi arginiini ja selle võimaliku rolli kohta organismi glükoosi metaboliseerimisvõime parandamisel, soodustades insuliini sekretsiooni [5]. Lisaks on L-Arg lämmastikoksiidi (NO) eelkäija, mille tähtsus endoteeli funktsiooni säilitamisel on hästi teada [6]. Samuti on näidatud, et L-Arg on oluline vahend teatud krooniliste haiguste vastu [3]. Kliinilised uuringud on näidanud, et L-Arg lisamine suurendab Hindawi BioMed Research International Volume 2021, artikli ID 3508281, 11 lehekülge https://doi.org/10.1155/2021/3508281antioksüdantensüümi aktiivsust südame isheemiatõvega patsientidel [7] ning parandab endoteeli funktsiooni ja kaitset oksüdatiivse stressi eest II tüüpi patsientideldiabeet[8]. Eksperimentaalsed uuringud on samuti näidanud, et ravi L-Arg vähendab nii neerukahjustust kui ka hüpertensiooni rottidel ja nende järglastel.diabeetikrotid. Pärast L-Arg manustamist normaliseerub vererõhu tase ja veresoonte reaktiivsus [9] ning põletik väheneb nii plasmas kui ka neerudes [10]. Lisaks mängib L-Arg olulist rolli kõhunäärme kaitsmisel oksüdatiivse stressi eest ja on hästi tuntud insuliini sekretsiooni stimuleerija [11, 12]. Paljud autorid oletavad isegi selle funktsiooni pärast söömisjärgset glükoosisisaldust reguleerides, stimuleerides insuliini ja glükagoonitaolise peptiidi -1 (GLP-1), soolehormooni, millel on oluline roll söögiisu reguleerimisel, sekretsiooni [13]. . Lõpuks näitavad praegu kättesaadavad andmed, et L-Arg suukaudne lisamine võib mõjutada endoteeli vahendatud veresoonte funktsioone [14–16].

Praeguseks on hästi teada, et endoteel ei ole lihtsalt veresoonte seina kattekiht, vaid autokriinsete ja parakriinsete hormonaalsete funktsioonidega dünaamiline organ, mis on võimeline aktiivselt suhtlema leukotsüütide ja trombotsüütidega. Üldiselt on endoteel võimeline tekitama mõlemat parietaalset efekti, reguleerides veresoonte toonust ja veresoonte remodelleerumist ja luminaalset mõju, moduleerides hemostaasi ja interakteerudes leukotsüütidega. Kõik need funktsioonid täidetakse tänu paljudele molekulaarsetele vahendajatele, mida sünteesivad ja vabastavad endoteelirakud. Nende hulgas on ka vasodilateerivatel ainetel, nagu NO või prostaglandiinid, ka tromboosivastased, antiproliferatiivsed ja antiaterogeensed omadused, samas kui vasokonstriktorid nagu endoteliin põhjustavad vastupidiseid toimeid.
Selle stsenaariumi kohaselt on endogeense endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) inhibiitor NG, NG, dimetüül-L-arginiin (ADMA) pälvinud huvi endoteeli düsfunktsiooni potentsiaalse markerina, mis on positiivses korrelatsioonis ateroskleroosi ja südame-veresoonkonna haiguste (CVD) riskiteguritega. mitmesugustel asjaoludel [17–19]. ADMA koos selle inaktiivse stereoisomeeri sümmeetrilise dimetüülarginiini (SDMA) ja monometüülarginiiniga (MMA) sünteesitakse translatsioonijärgselt L-Arg metüülimisest valgu arginiini metüültransferaaside (PRMT-de) abil ja see konkureerib NO prekursori L-Arg-ga, piirates seega NO tootmist. [20, 21]. Kui SDMA elimineerub täielikult renaalse kliirensi teel, siis enne uriiniga eritumist kataboliseeritakse ADMA esmalt tsitrulliiniks dimetüülarginiini dimetüülaminohüdrolaasi (DDAH) toimel, mida ekspresseeritakse maksas, kõhunäärmes, neerudes ja endoteelis. (Joonis 1) [20].

Lõpuks võtmeroll patsientide pikaajalistes tüsistustesdiabeetSeda mängib hüperglükeemia, mis vastutab oksüdatiivse stressi eest, mis omakorda soodustab oksüdatsiooni ja mitteensümaatilist valkude glükatsiooni, eriti madala tihedusega lipoproteiinide (LDL), tekitades täiustatud glükatsiooni lõpp-produkte (AGE). Selle tulemusena kaotab endoteel oma antitrombootilised omadused, mille tulemuseks on monotsüütide adhesioon ja infiltratsioon ning varajane aterogenees. Huvitaval kombel tundub, et oksüdatiivne kahjustus mõjutab mikrotsirkulatsiooni endoteeli tasemel juba enne makroangiopaatia tekkimist, pakkudes patoloogilise kontiinumi näidet. Kõige ilmsem muutus on basaalmembraani paksenemine, mis võib pikemas perspektiivis kaasa tuua mikroveresoonte kadumise ja kärpimise. See neovaskularisatsioon halvendab lõpuks aterogeneesi suuremates veresoontes, tõenäoliselt mehhanismi kaudu, mis hõlmab ka vasa vasorum'i mõjutavat hüpoksia-isheemia tsüklit [22].
Käesoleva uuringu eesmärk on hinnata toidulisandite mõju biokeemilistele markeritelepõletikulineja oksüdatiivne stress, endoteeli düsfunktsioon ja glükeemiline kontroll patsientideldiabeet. Täpsemalt keskendus uuring toidulisandile Flebotrofifine®, mida tootis Anmol Chimica Biologica (AMNOL Chimica Biologica Srl, Novara, Itaalia), et uurida, kas toitumise integreerimine mikroelementidega võiks olla kasulik täiendus diabeediga patsientide traditsioonilisele ravile, et parandada. nende kardiovaskulaarne profiil.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Uuringu ülesehitus.

105 patsientidiabeetviidatesDiabeetMaggiore della Carità ülikoolihaigla (Novara, Itaalia) endokrinoloogiaosakonna keskused registreeriti ja neil paluti kolmel järjestikusel kuul võtta päevane annus toidulisandit Flebotrofifine®. Flebotrofifine® on saadaval lahustuva pulbrina ja sisaldab L-Arg-i, mikroniseeritud diosmiini, trokserutiini, hesperidiini ja taimeekstrakte, sealhulgas musta sõstra ja Centella Asiatica ekstrakte (tabel 1). L-Arg on tuntud oma veresooni laiendava toime poolest, samas kui diosmiin, trokserutiin ja hesperidiin kuuluvad flavonoidide perekonda ning neil on antioksüdantsed, apoptootilised, põletikuvastased ja vasoprotektiivsed funktsioonid [4]. Lisaks on nende rolli glükoosi metabolismi moduleerimisel, mõjutades selle omastamist ja säilitamist ning perifeerset insuliiniresistentsust, kirjeldanud mitmed in vivo uuringud [23–25]. Must sõstar parandab teadaolevalt lümfisüsteemi äravoolu ja toimib antioksüdandina [26], samas kui Centella Asiatica sisaldab glükosiidseid triterpenoide, mis on võimelised moduleerima NO ja kollageeni tootmist ning omavad antioksüdantseid, antiapoptootilise ja põletikuvastaseid omadusi [27].

Pärast uurimisprojekti täieliku kirjelduse saamist andsid kõik osalejad oma teadliku kirjaliku nõusoleku uuringusse registreerumiseks, kavandatud sekkumise jälgimiseks ja igale kavandatud kohtumisele ilmumiseks, nii et nende nõusolek loeti kehtivaks kogu uuringu kestuse jooksul. õping. Kõik protseduurid kiitsid heaks Itaalia eetikakomiteed (uuringu nimi: FLEBO: CE 23/16) vastavalt Helsingi deklaratsioonile.
Kaasamise kriteeriumid olid 1. või 2. tüüpi diagnoosdiabeetja vanus 40–85. Välistamiskriteeriumid olid äge ja krooniline maksahaigus ning neerupuudulikkus.
Toidulisandite järgimist jälgiti tänu planeeritud kohtumistele iga 3 nädala järel registreeritud subjektidega. Nendel koosolekutel anti piisav kogus Flebo trofifine®-i järgmise 21 päeva jooksul.
Vereproovid koguti algtasemel, pärast kolmekuulist ravi ja üks kuu pärast selle peatamist. Igal ajahetkel hinnati hematoloogilisi ja biokeemilisi parameetreid, pöörates erilist tähelepanupõletikulinestress, endoteeli düsfunktsioon ja glükeemiline kontroll, kokku testiti 54 analüüti.

Flebotrofifine® efektiivsuse hindamiseks on kasutatud ühe rühma uuringut, mis on tingitud suurtest raskustest, mis tekkisid terve, vanuse ja soo poolest võrreldava kontrollrühma kaasamisel. Kuid pärast kolmekuulist Flebo trofifine®-i lisamist saadud andmeid võrreldi nii nullaja andmetega kui ka pärast ühekuulist Flebotrofifine®-i väljapesemist saadud andmetega.

2.2. Uuringus osalejate demograafilised ja kliinilised omadused.

133 teemat koosdiabeetoli algselt nõus osalema. Kuid 8 neist ei ilmunud esimesel vastuvõtul, seega osales uuringus osalejaid 125. Neist 20 jäid jälgimisele, seega kokku 28 patsienti alates uuringu algusest, väljalangemise protsent. 21,1 protsenti. Seega oli kogu uuringu lõpetanud patsientide arv 105.
105 uuringusse kaasatud isikust 65 olid mehed (61,9 protsenti) ja 40 naised (38,1 protsenti). Keskmine vanus mõlemas kategoorias oli 59,1 (meestel 59,6 ja naistel 58,5). 11 patsiendil oli 1. tüüpi DM (10,5 protsenti), enamikul (94) aga II tüüpi DM (89,5 protsenti). Mis puudutab uimastiravi, siis 46 isikut kasutasid ainult suukaudseid hüpoglükeemilisi aineid (43,8 protsenti), 27 said insuliiniasendusravi (25,7 protsenti), 25 said kombineeritud ravi (23,8 protsenti) ja seitse järgisid ainult dieetravi (6,7 protsenti). .

2.3. Biomarkeri analüüs.

Laboratoorsed mõõtmised viidi läbi Itaalias Novaras Ida-Piemonte Amedeo Avogadro ülikooli terviseteaduste osakonna kliinilise biokeemia laboris. Põletikulist, oksüdatiivset stressi ja endoteeli düsfunktsiooni veremarkereid hinnati enne ravi ja kaks korda pärast seda, nagu ülalpool kirjeldatud.

Hepariniseeritud plasmas testiti kõrge tundlikkusega C-reaktiivset valku (hs-CRP), kolesterooli, triglütseriide, suure tihedusega lipoproteiine (HDL), madala tihedusega lipoproteiine (LDL), apolipoproteiin A (ApoA), ApoB ja GPT/ALT. ADVIA® 1800 Clinical Chemistry System või ADVIA® Chemistry XPT süsteemil (Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Saksamaa). Hs-CRP testimiseks kasutati lateksiosakestega optimeeritud immunoturbidimeetrilist meetodit [28]. Triglütseriide, kolesterooli, HDL-i ja LDL-i mõõdeti immunoensümaatilise meetodiga lõpliku kolorimeetrilise Trinderi reaktsiooniga [29, 30]. ApoA ja ApoB puhul kasutati polüetüleenglükooliga (PEG-ga) tugevdatud immunoturbidimeetrilist meetodit [31]. ALT määrati kineetilise ensümaatilise reaktsiooni abil, nagu on kirjeldanud Bergmeyer et al. [32].
L-Arg ja ADMA analüüsimiseks rakendati uut protokolli, mis põhines kõrgjõudlusega vedelikkromatograafia/tandemmassispektromeetria (HPLC-MS/MS) tehnikal [33–35], kasutades käsitsi protseduuri, mis hõlmas valkude sadestamist etanooli lisamisega, millele järgneb aurustamisetapp lämmastikuga. Jääk derivatiseeriti butüülestriks n-butanooli ja HCl-ga (Fisheri esterdamine) temperatuuril 65 °C 15 minutit, seejärel aurustati uuesti lämmastikuga ja taastati liikuva faasi ja metanooli seguga. Analüüs viidi läbi, kasutades HPLC-MS/MS tehnikat isotooplahjendusega Agi lent 1290 Infinity II LC System ja Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS massispektromeetriga (Agilent, Santa Clara, CA, USA). Eraldustingimused olid gradientelueerimisel (HCOONH4/HCOOH vees liikuva faasina A ja HCOOH atsetonitriilis liikuva faasina B) koos pöördfaasikolonni ja mitme reaktsiooni jälgimisega.

A-vitamiini ja karotiini taset hinnati pärast vedelik-vedelik ekstraheerimist heksaaniga, millele järgnes süstimine HPLC-ga ja analüüsi isokraatlikes tingimustes, kasutades liikuvat faasi (atsetonitriil/diklorometaan/metanool) UV-detektoriga 460 nm juures. Kasutatud HPLC-süsteemiks oli dioodireadetektoriga varustatud Agilent 1260 Infinity II LC System (Agilent, Santa Clara, CA, USA) [36].

Flebotrofifine®-is sisalduvate flavonoidide testimiseks rakendati HPLC tehnikat kasutades uut analüüsimeetodit, millele järgnes massispektromeetria [37]. Hesperidiin, diosmiin ja rutiin metaboliseeritakse soolebakterite poolt aglükooniks, mis eraldavad need oma disahhariid-glükoonist, imenduvad sellisel kujul ja erituvad glükurooni derivaatidena uriiniga. Selle tulemusena hinnati vastavalt aglükoonide hesperetiini, diosmetiini ja kvertsetiini kontsentratsiooni veres. Seerumiproove analüüsiti hüdrolüüsiga ja hüdrolüüsita ning viimane viidi läbi kas ensümaatiliselt, kasutades Helix pomatia glükuronidaasi ja inkubeerides 55 °C juures 30 minutit, või lisades KOH ja inkubeerides 70 °C juures 30 minutit, et vältida flavonoolide võimalikku sekkumist kasutatavasse glükuronidaasi. Pärast hüdrolüüsi viidi lahuse pH väärtuseni 2,5, et võimaldada flavonooli ekstraheerimist orgaanilises lahustis HCl-ga. Pärast metüül-tert-butüüleetri lisamist ja tsentrifuugimist supernatant aurustati lämmastikuga. Jääk lahustati metanooli ja veega ning analüüsiti Agilent 1290 Infinity II LC System ja Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS massispektromeetriga (Agilent, Santa Clara, CA, USA). Trokserutiini kvantifitseerimise uut protokolli ei olnud siiski võimalik rakendada, kuna kirjanduses kirjeldatud meetodid viitavad spetsiaalsele meetodile, mis polnud meie laboris teostatav [38, 39].

Lõpuks tehti XN-2000™ hematoloogiasüsteemis K2-etüleendiamiintetraäädikhappe (EDTA) antikoagulandis täisvere täielik vereanalüüs (sh punased verelibled, leukotsüüdid, leukotsüütide diferentsiaalarv ja trombotsüütide arv). (Sysmex Corporation, Kobe, Jaapan). Glükeeritud hemoglobiini (HbA1c) mõõdeti EDTA-täisveres ARIANT™ II süsteemi HbA1c programmiga (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA). Organisatsioonilistel põhjustel ei olnud võimalik mõõta söögijärgset glükeemilist vastust 2 tunni pärast, mis on kindlasti uuringu jaoks väga huvipakkuv element.

2.4. Statistiline analüüs.

Statistiline analüüs viidi läbi kõigi hematoloogiliste ja biokeemiliste parameetrite kohta, mida hinnati kolmel erineval ajahetkel, kasutades analüütilist tarkvara SPSS v.15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Pidevate muutujate normaaljaotust hinnati qq graafiku, Kolmogorovi-Smirnovi ja Shapiro-Wilki testide abil ning kõik pidevad muutujad esitati keskmise ja standardhälbena (SD). Osalejate kliinilisi omadusi ja nende laboratoorseid parameetreid võrreldi, kasutades vastavalt kategooriliste ja pidevate muutujate jaoks Chi-ruudu ja kahe sabaga paaritud ANOVA teste. Korrelatsioonianalüüs viidi läbi Spearmani korrelatsioonikordaja ja Pearsoni parameetrilise koefitsiendi abil, kui see oli asjakohane. Statistiline olulisus arvutati mitteparameetrilise Mann-Whitney testiga, kasutades p-väärtust <>

3. Tulemused

Flebotrofifin® tarbimine kolmel järjestikusel kuul ei muutnud uuringusse kaasatud patsientide glükeemilist metaboolset kompensatsiooni, mida kinnitavad HbA1c väärtused algtasemel ja pärast 3-kuulist toidulisandit (vastavalt 7,26% vs. 7,15%). Glükeemia asemel mõõdeti HbA1c mitte ainult seetõttu, et see on ideaalne test diabeediga patsientide glükeemilise kontrolli jälgimiseks, vaid ka seetõttu, et see võimaldas hinnata nende plasma glükoosikontsentratsiooni kolmekuulise jälgimisperioodi jooksul ühe lõppanalüüsiga. Igal ajahetkel mõõdetud laboratoorsed parameetrid on näidatud tabelis 2. Pärast kolmekuulist Flebotrofifine®-i lisamist ja üks kuu pärast ravi peatamist tuvastatud erinevused võrreldes algtasemega on esile tõstetud, kui need on statistiliselt olulised, esitades arvutatud statistilised parameetrid, sealhulgas p- väärtus. Samade oluliste tulemuste graafiline esitus on toodud joonisel 2. L-Arg tase tõusis oluliselt pärast kolme

4. Arutelu

Suurem osa diabeedi kardiovaskulaarsete tüsistuste patofüsioloogiat käsitlevast teaduskirjandusest on keskendunud vaskulaarsele endoteeli düsfunktsioonile kui haiguse peamisele liikumisele.diabeetikvaskulopaatia [40, 41]. Endoteel, mida algselt peeti pelgalt veresoone seina kaitsvaks katteks, on taasavastatud kui mitmetahuline, keerulise füsioloogiaga kude, mis mängib võtmerolli vere homöostaasis, ulatudes verevoolu dünaamikast kuni hüübimis- ja põletikuregulatsioonini ning millel on võimalik mõju. veresoonte haiguste korral.

Üha rohkem teaduslikke andmeid näitavad, et mikroelementide puudus võib kaasa aidata endoteeli düsfunktsioonile, mida saab parandada nende ainete sihipärase manustamisega [42, 43]. Toidulisandites sisalduvatest mikrotoitainetest, mis võivad olla kasulikud mikrovaskulaarse trofismi säilitamiseks ja endoteeli düsfunktsiooni ennetamiseks, on L-Arg, diosmiin, trokserutiin, hesperidiin ja Centella Asiatica ekstraktid, mis sisalduvad selles uuringus käsitletud toidulisandis Flebotrofifine®, pakuvad erilist huvi.

Meie andmed näitavad, kuidas Flebotrofifine®-i toidulisandi igapäevast kasutamist võib pidada L-Arg-i lisamise kehtivaks strateegiaks, kuna aminohapete plasmasisaldus on statistiliselt kõrgem pärast kolmekuulist Flebotrofifine®-i manustamist. Peamine esialgne murekoht oli L Arg muundumine glükoosiks, millel võib olla negatiivne mõju glükoosi metabolismile patsientide kategoorias, kellel on juba veresuhkru kontrolli reguleerimise häire. Sellegipoolest näitasid enne ja pärast Flebotrofifine®-ravi täheldatud HbA1c väärtused, et L-Arg plasmataseme tõus ei muutnud diabeediga patsientide glükeemilist kompensatsiooni [44]. Kuna L-Arg on NO sünteesi eelkäija, määrab selle defitsiit NO vähenenud tootmise, ohustades selle kaitsvat toimet puutumata endoteelile. Tõepoolest, NO on üldlevinud vahendaja, mis toimib ajus neurotransmitterina, moduleerib peremeesorganismi immuunvastust ning toimib vasodilataatori ja endogeense antiaterogeense molekulina kardiovaskulaarsüsteemis [45, 46]. NO metabolismi reguleerimine on DM-i puhul eriti oluline ka seetõttu, et on näidatud, et eNOS-i aktiveerimine on insuliini kontrolli all [47, 48]. Flebotrofifine® igapäevane kasutamine vähendas ka ADMA/L Arg suhet, kuigi mitte oluliselt, moduleerides ADMA, konkureeriva inhibiitori L-Arg muundumist NO-ks eNOS-i toimel. Isegi varasemates uuringutes täheldati, et L-Arg lisamine taastab ADMA/L-Arg suhte normaalsele tasemele ja normaliseerib seeläbi endoteeli funktsiooni [49].

Kahjuks ei olnud flavonoidide HPLC-MS/MS analüüsiga võimalik mõõta nende plasmakontsentratsiooni. See on tõenäoliselt tingitud nende molekulide väga kiirest metabolismist, mis erituvad uriiniga glükuroniseerunud metaboliitidena juba 12 tundi pärast manustamist. See aspekt koos vähese flflavonoidide kogusega Flebotrofifine®-is (alla 1 g) viitab sellele, et diosmetiini, hesperetiini ja kvertsetiini sisaldus seerumis ei ole enam tuvastatav 24 tundi pärast nende võtmist, kui tehti teine ​​vereanalüüs, isegi pärast regulaarset toidulisandit kolme järjestikuse kuu jooksul. Selles mõttes tasuks teha farmakokineetilisi uuringuid, et paremini uurida kliirensit ja flavonoidide kontsentratsiooni ajas muutumist. Kahjuks ei olnud võimalik mõõta NO plasmataset ja teisi endoteeli kahjustuse markereid, nagu VIII hüübimisfaktor (FVIII), von Willebrandi faktor (vWF) ja veresoonte toon.

Flebotrofifin®-iga dieedi igapäevane rakendamine diabeedihaigetel tõi kaasa olulise karotiini taseme tõusu plasmas, mis on oluline looduslik antioksüdant, A-vitamiini eelkäija, mis on oluline vereringe, närvisüsteemi, luustiku ja luustiku nõuetekohaseks toimimiseks. immuunsüsteemid. Seevastu madalat karotiini taset plasmas on seostatud suurema kardiovaskulaarse riski ja suurema suremusega [50]. Peale selle täheldati pärast Flebo trofifine®-iga toidulisandite manustamist statistiliselt olulist ApoB ja ApoB/ApoA suhte taseme langust veres [51]. ApoB / ApoA suhet peetakse praegu paremaks endoteeli düsfunktsiooni, aterogeneesi ja kardiovaskulaarse riski ennustajaks võrreldes kolesterooli ja triglütseriididega, eriti normaalse või peaaegu normaalse lipiidiprofiiliga isikutel [51, 52].
Oluline on märkida, et triglütseriidide, üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja HDL-kolesterooli tase plasmas jäi pärast kolmekuulist Flebotrofifine®-i manustamist muutumatuks. Seetõttu näib, et Flebotrofifine® toidulisand selle asemel, et mõjutada lipiidide profiili plasma lipiidide kontsentratsiooni muutmise kaudu, mõjutaks lipoproteiinide koostist, eelkõige soodustades antiaterogeense lipoproteiini fenotüübi ekspressiooni [53].

Seega võib L-Arg ja -karoteeni plasmatasemeid tõstva ning samal ajal lipiidide tasakaalu parandava toidulisandi kasutamine olla kasulik diabeeti põdevatel patsientidel, kellel on pikas perspektiivis suur risk haigestuda südame-veresoonkonna haigustesse. . Kuna aga L-Arg ja -karoteeni tase langes märgatavalt juba kuu aega pärast ravi katkestamist, tundub, et see toidulisand peaks olema regulaarne ja pikaajaline, et tagada konstantne tase, mis suudab tagada selle omaduste tõhususe.
Lõpuks põhjustas Flebo trofifine®-iga dieedi igapäevane rakendamine diabeedihaigetel leukotsüütide ja trombotsüütide arvu märkimisväärse vähenemiseni, kuigi sellest ei piisa, et paljastada vastavalt infektsioonidele või hemorraagilisele riskile. Trombotsüüdid mängivad võtmerolli aterosklerootilise haiguse etioloogias ja progresseerumises, kuna nad on võimelised interakteeruma endoteelirakkude ja leukotsüütidega nii retseptori vahendatud kontakti kaudu kui ka eelvormitud või äsja sünteesitud molekulide vabastamise kaudu, millel on suur hulk funktsioone, sealhulgas pro- põletikuline ja kemotaktiline toime. Hiljuti välja töötatud trombipõletiku protsess võib seega anda täiendava tüki aterogeneesi keerulisele mõistatusele [54–56]. Seetõttu võib tsirkuleerivate trombotsüütide arvu vähendamine kaudselt kaasa tuua kardiovaskulaarse riski vähenemise.

Samamoodi osalevad WBC-d põletikulistes reaktsioonides ja pidevas koosmõjus endoteeliga nii füsioloogilistes kui patoloogilistes tingimustes, aidates kaasa endoteeli düsfunktsiooni ja aterogeense naastu arengule. Seetõttu võib Flebotrofifin®-iga dieedi igapäevane rakendamine avaldada põletikuvastast toimet, kaitstes diabeediga patsiente oksüdatiivsete kahjustuste ja veresoonte seina põletiku eest tänu põletikulise reaktsiooni otsesele moduleerimisele.

Kokkuvõtteks näitavad meie tulemused, et Flebotrofifine® igapäevast kasutamist võib pidada arginiini, NO eelkäija, kehtivaks lisandiks, mis on endoteeli düsfunktsiooni ennetamisel põhiline. Lisaks näib L Arg, diosmiini, trokserutiini, hesperidiini ja taimeekstraktide regulaarne tarbimine parandavat uuringusse kaasatud patsientide antioksüdantide ja antitrombootilist profiili.

Seetõttu võib Flebotrofifin® olla kasulikuks toeks traditsioonilisele ravile, et vältida diabeedi pikaajalisi tüsistusi; kuigi nende järelduste kinnitamiseks on vaja teisi uuringuid, et hinnata teisi endoteeli kahjustuse markereid, nagu NO, prostatsükliini (PGI2), tromboksaan A2 (TXA2), VIII faktorit (FVIII), von Willebrandi faktorit (vWF) ja veresoonte toonust. .

Andmete kättesaadavus

Seda vaatlusuuringut toetavaid töödeldud andmeid käsitletakse tekstis ning need on käsikirjas esitatud tabelites selgelt ja ratsionaalselt kokku võetud. Autorid arvavad, et algsed algandmed ei anna arutatule täiendavat teavet.

Huvide konfliktid

Autorid kinnitavad, et selle artikli avaldamisel puudub huvide konflikt.

Marco Bagnati, 1 Chiara Puricelli, 1, 2 Giulia Bauce, 1 Matteo Basile, 1 Barbara Grigollo,
1 Flavia Prodam, 3 Umberto Dianzani, 1, 2 Giorgio Bellomo, 2 ja Roberta Rolla 1, 21 SCDU kliinilise keemia labor, Maggiore della Carità ülikooli haigla, Novara, Itaalia
2 Ida-Piemonte Amedeo Avogadro ülikooli terviseteaduste osakond, Novara, Itaalia
3 SCDU endokrinoloogia, Maggiore della Carità ülikooli haigla – translatsioonimeditsiini osakond, Amedeo Avogadro ülikool, Ida-Piemonte, Novara, Itaalia
Kirjavahetus tuleks adresseerida Chiara Puricellile; 20032501@studenti.uniupo.it Saabunud 12. augustil 2021; Muudetud 6. novembril 2021; Vastu võetud 16. novembril 2021; Avaldatud 2. detsembril 2021 Akadeemiline toimetaja: Atef M. Al Attar
Autoriõigus © 2021 Marco Bagnati et al. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi omistamislitsentsi alusel, mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjatel, eeldusel, et originaalteosele viidatakse õigesti.

Viited

[1] Suremus ja globaalsed tervisehinnangud, Oodatav eluiga ning peamised surma- ja puude põhjused, Maailma Terviseorganisatsioon, 2021, https://www.who.int/data/gho/data/themes/ mortality-and-global-health - hinnangud.

[2] J. La Fontaine, LB Harkless, CE Davis, MA Allen ja PK Shireman, "Current concepts in diabeetic microvascular dysfunction", Journal of American Podiatric Medical Association, vol. 96, nr. 3, lk 245–252, 2006.

[3] G. Wu, FW Bazer, TA Davis jt, "Arginine metabolism and toitumine kasvus, tervises ja haigustes", Amino Acids, vol. 37, nr. 1, lk 153–168, 2009.

[4] GR Gandhi, ABS Vasconcelos, DT Wu et al., "Tsitrusviljade flavonoidid kui paljulubavad fütokemikaalid, mis on suunatud diabeedi ja sellega seotud tüsistuste vastu: in vitro ja in vivo uuringute süstemaatiline ülevaade", Nutrients, vol. 12, nr. 10, lk 2907–2932, 2020.

[5] F. Trabelsi, R. Helie, R. Bergeron ja JM Lavoie, "Effect of inhibition of glükoneogenesis on arginine-induced insuliini sekretsioon", Physiology & Behavior, vol. 57, nr. 4, lk 797–802, 1995.

[6] A. Lass, A. Suessenbacher, G. Wölkart, B. Mayer ja F. Brunner, "Funktsionaalsed ja analüütilised tõendid hapnikuradikaalide eemaldamiseks L-arginiiniga", Molecular Pharmacology, vol. 61, nr. 5, lk 1081–1088, 2002.

[7] P. Tripathi ja MK Misra, "L-arginiini terapeutiline roll vabade radikaalide eemaldamise süsteemis isheemiliste südamehaiguste korral", Indian Journal of Biochemistry & Biophysics, vol. 46, nr. 6, lk 498–502, 2009.

[8] P. Lucotti, E. Setola, LD Monti jt, "Pikakalorilisele dieedile ja treeningprogrammile lisatud pikaajalise suukaudse arginiiniravi kasulikud mõjud rasvunud, insuliiniresistentsetel 2. tüüpi diabeediga patsientidel, American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 291, nr. 5, lk E906–E912, 2006.

[9] M. de Fatima Cavanal, GN Gomes, AL Forti jt, "L-arginiini mõju vererõhule, veresoonte lämmastikoksiidile ja neerude morfomeetriale diabeetikutest emade järglastel", Pediatric Research, vol. 62, nr. 2, lk 145–150, 2007.

[10] M. Correa-Costa, MA Landgraf, MF Cavanal jt, "Põletikuline miljöö kui varajane neerukahjustuse marker diabeetikutega emade järglastel rottidel", European Journal of Pharmacology, vol. 689, nr. 1-3, lk 233–240, 2012.

[11] MS Krause, N. McClenaghan, PR Flatt, PIH de Bitten Court, C. Murphy ja P. Newsholme: "L-arginiin on pankrease rakkude funktsionaalse terviklikkuse, ainevahetuse ja põletikuvastase kaitse jaoks hädavajalik," Journal of Endocrinology, vol. 211, nr. 1, lk 87–97, 2011.

[12] PA Smith, H. Sakura, B. Coles, N. Gummerson, P. Proks ja FM Ashcroft, "Electrogenic arginine transport mediates stimulus-sekretion coupling in mouse pankrease beeta-cells", The Journal of Physiology, vol. 499, nr. 3, lk 625–635, 1997.

[13] C. Clemmensen, S. Smajilovic, EP Smith jt, "Suukaudne L arginiin stimuleerib GLP{1}} sekretsiooni, et parandada glükoositaluvust isastel hiirtel", Endocrinology, vol. 154, nr. 11, lk 3978–3983, 2013.

[14] B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, P. Maciejewski jt, "Suukaudse L-arginiini efektiivsus ja ohutus ägeda müokardiinfarkti korral. Mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrollitud ARAMI piloodi tulemused kohtuprotsess," Kardiologia Polska, vol. 62, lk 421–427, 2005.

[15] SP Schulman, LC Becker, DA Kass jt, "L-arginiinravi ägeda müokardiinfarkti korral: vaskulaarne interaktsioon vanusega müokardiinfarkti (VINTAGE MI) randomiseeritud kliiniline uuring", Journal of American Medical Association, vol. . 295, nr. 1, lk 58–64, 2006.

[16] NN Abumrad ja A. Barbul, "Arginine therapy for akuutne müokardiinfarkt", Journal of American Medical Association, vol. 295, nr. 18, lk 2135–2139, 2006.

[17] P. Willeit, DF Freitag, JA Laukkanen jt, "Asümmeetriline dimetüülarginiin ja kardiovaskulaarne risk: 22 prospektiivse uuringu süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs", Journal of American Heart Association, vol. 4, nr. 6, artikkel e001833, 2015.

[18] H. Miyazaki, H. Matsuoka, JP Cooke jt, "Endogeenne lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitor: ateroskleroosi uus marker", Circulation, vol. 99, nr. 9, lk 1141–1146, 1999.

[19] R. Rolla, M. Vidali, M. Sartori jt, "Kas asümmeetriline dimetüülarginiini (Adma) plasmakontsentratsioon ennustab tsirroosiga patsientidel söögitoru veenilaiendeid?" Clinical Laboratory, vol. 60, nr. 5, lk 791–798, 2014.

[20] P. Vallance ja J. Leiper, "Asümmeetrilise dimetüülarginiini kardiovaskulaarne bioloogia: dimetüülarginiini dimetüülaminohüdrolaasi rada", Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, vol. 24, nr. 6, lk 1023–1030, 2004.

[21] RJ MacAllister, H. Parry, M. Kimoto jt, "Lämmastikoksiidi sünteesi reguleerimine dimetüülarginiini dimetüülaminohüdrolaasiga", British Journal of Pharmacology, vol. 119, nr. 8, lk 1533–1540, 1996.

[22] G. Orasanu ja J. Plutzky, "Diabeetilise vaskulaarse haiguse patoloogiline kontinuum", Journal of American College of Cardiology, vol. 53, nr. 5, lk S35–S42, 2009.

[23] AM Mahmoud, OM Ahmed, MB Ashour ja A. Abdel Moneim, "Tsitrusviljade flavonoidide diabeedivastased toimed in vivo ja in vitro; toimemehhanismi uuring", International

Journal of Diabetes in Developing Countries, vol. 35, nr. 3, lk 250–263, 2015.

[24] C.-C. Hsu, M. Lin, J.-T. Cheng ja M. Wu, "Diosmin, tsitrusviljade toitaine, aktiveerib imidasoliini retseptoreid, et vähendada vere glükoosisisaldust ja lipiide 1--tüüpi nagu diabeetikutel rottidel," Nutrients, vol. 9, nr. 7, lk. 684, 2017.

[25] S. Jia, Y. Hu, W. Zhang jt, "Citrus aurantium L. päritolu neohesperidiini hüpoglükeemilised ja hüpolipideemilised toimed diabeetilises KK-Aymice'is", Food & Function, vol. 6, nr. 3, lk 878–886, 2015.

[26] M. Staszowska-Karkut ja M. Materska, "Musta sõstra (Ribes nigrum l.), vaarika (Rubus idaeus) ja aroonia (Aronia melanocarpa) lehtede ekstraktide fenoolne koostis, mineraalide sisaldus ja kasulikud bioaktiivsused" Toitained, vol. 12, nr. 2, lk. 463, 2020.

[27] B. Sun, L. Wu, Y. Wu et al., "Therapeutic potencial of Centella Asiatica and its triterpenes: a review", Frontiers in Pharmacology, vol. 11, artikkel 568032, 2020.

[28] T. Komoriya, Y. Terashima, M. Ogawa, M. Moriyama ja H. Kohno, "Development of a high-sensitivity latex reagent for the detection of C-reactive protein", Journal of Immunological Methods, vol. 373, nr. 1-2, lk 63–66, 2011.

[29] P. Trinder, "Vere glükoosisisalduse määramine mittekantserogeense kromogeeniga oksüdaasi peroksidaasi süsteemiga", Journal of Clinical Pathology, vol. 22, nr. 2, lk 158–161, 1969.

[30] P. Fossati ja L. Prencipe, "Seerumi triglütseriidid määratakse kolorimeetriliselt vesinikperoksiidi tootva ensüümiga", Clinical Chemistry, vol. 28, nr. 10, lk 2077–2080, 1982.

[31] JN Mount, EM Kearney, M. Rosseneu ja BM Slavin, "Immunoturbidimetrilised testid seerumi apolipoproteiinide A1 ja B jaoks, kasutades Cobas Bio tsentrifugaalanalüsaatorit", Journal of Clinical Pathology, vol. 41, nr. 4, lk 471–474, 1988.

[32] HU Bergmeyer, M. Hørder ja R. Rej, "Rahvusvahelise Kliinilise Keemia Föderatsiooni (IFCC) teaduskomitee analüütiline osakond: kinnitatud soovitus (1985) IFCC meetodite kohta ensüümide katalüütilise kontsentratsiooni mõõtmiseks. 3. osa. IFCC meetod alaniinaminotransferaasi jaoks (L-alaniin: 2-oksoglutaraataminotransferaas, EC 2.6.1.2)," Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, vol. 24, nr. 7, lk 481–495, 1986.

[33] E. Schwedhelm, J. Tan-Andresen, R. Maas, U. Riederer, F. Schulze ja RH Böger, "Vedelikkromatograafia-tandemmassispektromeetria meetod asümmeetrilise dimetüülarginiini analüüsiks inimese plasmas", Clinical Chemistry , vol. 51, nr. 7, lk 1268–1271, 2005. [34] MZ Gad, SI Hassanein, SM Abdel-Maksoud, GM Sha ban, K. Abou-Aisha ja HA Elgabarty, "Asümmeetrilise dimetüülarginiini, sümmeetrilise dimetüülarginiini ja sümmeetrilise dimetüülarginiini seerumitasemete hindamine l-arginiin koronaararterite haiguses," Biomarkers, vol. 15, nr. 8, lk 746–752, 2010.

[35] F. Andrade, M. Llarena, S. Lage ja L. Aldámiz-Echevarría, "Arginiini ja selle metüleeritud derivaatide kvantifitseerimine tervetel lastel vedelikkromatograafia-tandemmassispektromeetria abil", Journal of Chromatographic Science, vol. 53, nr. 5, lk 787–792, 2015.

[36] H. Esterbauer, H. Puhl, M. Dieber-Rotheneder, G. Waeg ja H. Rabl, "Antioksüdantide mõju LDL-i oksüdatiivsele modifikatsioonile", Annals of Medicine, vol. 23, nr. 5, lk 573–581, 1991.

[37] M. Spanakis, S. Kasmas ja I. Niopas, "Flavonoidsete aglükoonide diosmetiini ja hesperetiini samaaegne määramine inimese plasmas ja uriinis valideeritud GC/MS meetodiga: diosmetiini in vivo metaboolne redutseerimine hesperetiiniks", Biomedical Chromatography, vol. 23, nr. 2, lk 124–131, 2009.

[38] G. Mishra, V. Kumar Srivastava ja A. Tripathi, "Analüütilise meetodi väljatöötamine ja valideerimine diosmiini ja hesperidiini kombineeritud tableti doseerimisvormis analüüsimiseks RP-HPLC poolt", International Journal of Pharmacy & Life Sciences, vol. 4, lk 2834–2839, 2013.

[39] M. Jianshe, Y. Zhang, M. Zhang jt, "Trokserutiini määramine küüliku plasmas LC-ESI-MS abil ja selle rakendamine farmakokineetilises uuringus", Latin American Journal of Pharmacy, vol. 30, lk 613–618, 2011.

[40] A. Magenta, S. Greco, MC Capogrossi, C. Gaetano ja F. Martelli, "Nitric Oxide, Oxidative Stress and Interplay in Diabetic Endothelial Dysfunction", Biomed Research International, vol. 2014, nr. 2014, artikli ID 193095, 2014.

[41] M. Joshi, SR Kotha, S. Malireddy jt, "Diabeetilise kardiomüopaatia patogeneesi küsimus: veresoonte endoteeli düsfunktsiooni, reaktiivsete hapnikuliikide ja mitokondrite roll", Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 386, nr. 1-2, lk 233–249, 2014.

[42] LB Bailey, PJ Stover, H. McNulty jt, "Biomarkers of nutrition for development-folate review", The Journal of Nutrition, vol. 145, nr. 7, lk 1636S–1680S, 2015.

[43] LRB Weitzel, WJ Mayles, PA Sandoval ja PE Wisch Meyer, "Farmakotoitainete mõju raku düsfunktsioonile ja mikrotsirkulatsioonile kriitiliste haiguste korral", Current Opinion in Anesthesiology, vol. 22, nr. 2, lk 177–183, 2009.

[44] V. Leiss, K. Flockerzie, A. Novakovic jt, "Arginiini poolt stimuleeritud insuliini sekretsioon ja selle metaboliidid-ornitiin sõltub G i2-st", American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism, vol. 307, nr. 9, lk E800–E812, 2014.

[45] JP Cooke, "Lämmastikoksiidi pöördeline roll veresoonte tervises", The Canadian Journal of Cardiology, vol. 20, lk 7B–15B, 2004.

[46] PR Myers, Q. Zhong, JJ Jones, MA Tanner, HR Adams ja JL Parker, "EDRF-i ja NO vabanemine ex vivo perfuseeritud aordist: inhibeerimine in vivo E. coli endotokseemia poolt", American Journal of Physiology- Heart and Circulatory Physiology, kd. 268, nr. 3, lk H955–H961, 1995.

[47] R. Muniyappa ja MJ Quon, "Insuliini toime ja insuliiniresistentsus veresoonte endoteelis", Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, vol. 10, ei. 4, lk 523–530, 2007.

[48] ​​MA Vincent, M. Montagnani ja MJ Quon, "Insuliini molekulaarsed ja füsioloogilised toimed, mis on seotud lämmastikoksiidi tootmisega veresoonte endoteelis", Current Diabetes Reports, vol. 3, ei. 4, lk 279–288, 2003.

[49] RH Böger, "L-arginiini farmakodünaamika", The Journal of Nutrition, vol. 137, nr. 6, lk 1650S–1655S, 2007.

[50] J. Karppi, JA Laukkanen, TH Mäkikallio, K. Ronkainen ja S. Kurl, "Seerumi karoteen ja äkksurma risk meestel: populatsioonipõhine järeluuring", Atherosclerosis, vol. 226, nr. 1, lk 172–177, 2013.

[51] G. Walldius, I. Jungner, I. Holme, AH Aastveit, W. Kolar ja E. Steiner, "Kõrge apolipoproteiin B, madal apolipoproteiin AI ja fataalse müokardiinfarkti prognoosimise paranemine (AMORIS uuring): perspektiivuuring," Lancet, vol. 358, nr. 9298, lk 2026–2033, 2001.

[52] G. Walldius, AH Aastveit ja I. Jungner, "Insuldi suremus ja apo B/apo AI suhe: AMORIS prospektiivse uuringu tulemused", Journal of Internal Medicine, vol. 259, nr. 3, lk 259–266, 2006.

[53] RM Krauss, "Aterogeense lipoproteiini fenotüübi ja dieedi geenide interaktsioonid", The Journal of Nutrition, vol. 131, nr. 2, lk 340S–343S, 2001.

[54] CA Gleissner, P. Von Hundelshausen ja K. Ley, "Platelet chemokines in vascular disease", Arteriosclerosis, thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, nr. 11, lk 1920–1927, 2008.

[55] E. d'Alessandro, C. Becker, W. Bergmeier jt, "Trombopõletik südame-veresoonkonna haigustes: ekspertkonsensusdokument kolmandast Maastrichti konsensuskonverentsist tromboosi kohta", Thrombosis and Haemostasis, vol. 120, nr. 4, lk 538–564, 2020.

[56] R. Rolla, C. Puricelli, A. Bertoni jt, "Trombootid: "Mitme valiku" efektorid immuunvastuses ja nende mõju COVID-19 tromboosi põletikulises protsessis", International Journal of Laboratory Hematology, vol. 43, nr. 5, lk 895–906, 2021.