Sugupõhised erinevused plasma autoantikehades kesknärvisüsteemi valkude vastu Lahesõja veteranide ja tervete ja sümptomaatiliste kontrollide vahel
Mar 22, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 ja Kimberly Sullivan 5,*
1 Farmakoloogia ja vähibioloogia osakond, Duke'i ülikooli meditsiinikeskus, Durham, NC 27710, USA;
2 Bostoni ülikooli meditsiinikooli neuroloogia osakond, Boston, MA 02118, USA;
3 Biostatistika osakond, Bostoni ülikooli rahvatervise kool, Boston, MA 02118, USA;
4 Meditsiiniosakond, Harvardi meditsiinikool, Boston, MA 02115, USA;
5 Keskkonnatervise osakond, Bostoni ülikooli rahvatervise kool, Boston, MA 02118, USA;
6 Dr Kiran C. Pateli Osteopaatilise Meditsiini Kolledž, Neuroimmuunmeditsiini Instituut, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL 33314, USA;
7 Immunoloogia osakond, Miami VA meditsiinikeskus, Miami, FL 33125, USA
Abstraktne:
1991. aasta Lahesõja (GW) veteranid on kannatanud Lahesõja haiguse (GWI) all peaaegu 30 aastat. See haigus hõlmab mitmeid kehasüsteeme, sealhulgas kesknärvisüsteemi (KNS). GWI diagnoosimine ja ravi on keeruline, kuna puudub objektiivne diagnostiline biomarker. Hiljuti teatasime äsja väljatöötatud vere biomarkerist, mis eristab GWI-d GW tervetest kontrollidest, ja sümptomaatilisest kontrollist ärritunud soole sündroomi (IBS) ja müalgilise entsefalomüeliidi / kroonilise väsimussündroomi (ME / CFS) korral. Käesoleva uuringu eesmärk oli võrrelda nende biomarkerite taset GWI-ga meeste ja naiste vahel, samuti soopõhiseid toimeid võrreldes tervete GW veteranide ja sümptomaatiliste kontrollidega (IBS, ME / CFS). Tulemused näitasid, et GWI-ga meestel ja naistel on 10-st plasma autoantikehadest kaks erinevat, kusjuures meestel oli märkimisväärselt kõrgenenud tase. GWI-ga meestel ja naistel oli 8-s 10-st plasmas neuronaalsete ja gliaalvalkude biomarkeris oluliselt erinev autoantikehade tase võrreldes kontrollidega. Kokkuvõttes käsitleti käesolevas uuringus plasma autoantikehade kasutamise kasulikkust kesknärvisüsteemi valkude jaoks, et eristada GWI-ga mees- ja naisveteranid ning muud terved ja sümptomaatilised kontrollrühmad.
Märksõnad: KNS autoantikehad; Pärsia lahe sõja haigus; sugu; biomarkerid; valgud; müalgiline entsefalomüeliit/kroonilise väsimuse sündroom; ärritunud soole sündroom
1. Sissejuhatus
Lahesõja (GW) veteranid on kannatanud lahesõja haigusena (GWI) tuntud seisundi all, mis hõlmab mitut kehasüsteemi, sealhulgas kesknärvisüsteemi (KNS) [1–3]. See krooniline haigus mõjutab ligikaudu 250,000 GW veterani, sealhulgas suurt osa 40,000 naistest, kes sõjas osalesid. GWI-l on kattuvad, kuid erinevad sümptomid teistest häiretest, mis mõjutavad ka naisi, sealhulgas müalgiline entsefalomüeliit/kroonilise väsimussündroom (ME/CFS) ja ärritunud soole sündroom (IBS). Objektiivsete diagnostiliste markerite puudumine on vähendanud võimalust GWI paljusid sümptomeid sidusalt diagnoosida ja ravida. Hiljuti hindasime GWI kandidaatplasma biomarkerit ja oleme näidanud erinevusi GWI kriteeriumidele vastavate isikute ja GW tervete ja mitteveteranide IBS-i ja CFS-i kontrollide vahel. Arvestades meeste ja naiste erinevaid GWI sümptomeid, oli meie järgmine eesmärk hinnata nende plasma biomarkerite võimalikke erinevusi sugude vahel [4–8]. Määramine, kas kesknärvisüsteemi autoantikehad erinevad GWI-ga meeste ja naiste ja nende vastavate kontrollide vahel, aitab veelgi täpsustada nende kui plasma biomarkerite diagnostilist kasulikkust. Naised, kes teenisid 1991. aasta GW-s, on teatanud paljudest terviseprobleemidest, millest paljud on soospetsiifilised. Mõned uuringud on näidanud, et naiste terviseprobleemide ja põieinfektsioonide esinemissagedus on suurem, võrreldes GW-ajastu veteranide kontrolliga [9]. Aastal Ft. On leitud, et GW veteranide Devensi kohortis (FDC) on GW naistel võrreldes mitteveteranidega suurem risk diabeedi tekkeks, kuid madalam risk hüpertensiooni tekkeks, võrreldes riikliku tervise- ja toitumisuuringu (NHANES) vanuse ja sooga. sobitatud kohort [8].
Seevastu GW-d kasutanud mehed teatasid NHANESi meestega võrreldes seitsme kroonilise tervisehäire esinemissageduse suurenemisest, sealhulgas märkimisväärselt suuremast hüpertensioonist, kõrgest kolesteroolitasemest, südameatakist, diabeedist, insuldist, artriidist ja kroonilisest bronhiidist teatamise tõenäosusest [8]. Kuna see uuring näitas, et GW meestel oli suurem risk haigestuda haigusseisunditesse, mis on teadaolevad riskitegurid hilisemate kardiovaskulaarsete ja ajuveresoonkonna haiguste tekkeks (st hüpertensioon, kõrge kolesteroolitase, diabeet), võib GW meestel esineda kõrgem kesknärvisüsteemi biomarkerite määr võrreldes nende naiste veteranidega. kolleegid. Hiljutises uuringus, milles kasutati suurt GW-ajastu biorepositooriumi kohorti (GWEBC), teatasid GW-ga juurutatud naised kognitiivsete, neuroloogiliste ja meeleoluprobleemidega seotud sümptomitest oluliselt sagedamini kui GW-ajastu naised [4]. Seetõttu võivad GW naistel olla ka suurenenud kesknärvisüsteemiga seotud biomarkerid võrreldes teiste naiste kohortidega. Lisaks on GW veteranide meeste ja naiste võrdlemisel leitud, et GW naisveteranid kasutavad 5 aastat pärast kasutuselevõttu rohkem ambulatoorset ja statsionaarset tervishoiuteenust [10]. Samuti on leitud, et GW naistel on suurem raskete ja mõõdukate GWI juhtude määr võrreldes nende meessoost kolleegidega [5,11–13]. Täheldatud soolisi erinevusi GWI-s ja individuaalsetes sümptomites võivad põhjustada mitmed tegurid, sealhulgas soolised erinevused vastuvõtlikkuses neurotoksiliste ainete kokkupuutele teatris ja/või meespersonali suurem kokkupuude. Juba 1996. aastal spekuleerisime, et keemilised kokkupuuted GW ajal olid GWI-d esilekutsuvad tegurid [14,15].
mõjudcistanche tubulosa ekstrakt
Eksperimentaalsetes uuringutes näitasime, et pestitsiidide ja püridostigmiinbromiidi (PB) kombineeritud kokkupuude põhjustas neurotoksilisi toimeid, mis häirivad neuronite ja gliiarakkude funktsiooni, põhjustades pikaajalisi ja potentsiaalselt neurodegeneratiivseid toimeid [14–16]. Neurodegeneratsioon hõlmab neuronite ja gliiarakkude surma ning nende sisu vabanemist vereringesse läbi murtud hematoentsefaalbarjääri (BBB), mida saab seejärel tuvastada plasmas leiduvate kesknärvisüsteemi autoantikehade kaudu [17]. Oleme varem näidanud BBB muutusi meie GWI kokkupuute loommudelites [18]. Oleme ka varem näidanud, et neid plasmamarkereid saab tuvastada madalal tasemel inimestel, kellel pole olulist haigust, kuid need suurenevad nendel, kellel on rohkem sümptomeid [16, 19]. Kesknärvisüsteemis on kahte tüüpi rakke: neuronid ja toetavad gliiarakud. Neuronaalsed rakud sisaldavad mitmeid tsütoskeleti valke, sealhulgas tau ja neurofilamente [20, 21]. Koos tubuliinist valmistatud mikrotuubulitega moodustavad nad aksonaalse tsütoskeleti selgroo. Need valgud osalevad oluliste toitainete, aminohapete ja organellide aksonites transportimisel mööda aksonit [22]. Mikrotuubulitega seotud valgud (MAP)-2 ja tau soodustavad mikrotuubulite polümerisatsiooni ja stabiliseerumist aksonites, ristsildades neurofilamentides ja mikrotuubulites, mis ühendavad end üksteisega; see aitab säilitada tsütoskeleti aksonite transpordi jaoks [23]. Tau valgud paiknevad peamiselt neuronaalsetes rakkudes aksonis. Toetavad gliiarakud, oligodendrotsüüdid kesknärvisüsteemis ja Schwanni rakud perifeerses närvisüsteemis (PNS), toodavad müeliini aluselist valku (MBP) ja müeliiniga seotud glükoproteiini (MAG), mis on membraani proteolipiidid [24]. Gliaalsed astrotsüütilised valgud toodavad gliaalfibrillaarset happelist valku (GFAP), astroglia tsütoskeleti komponenti, mis on kesknärvisüsteemile väga spetsiifiline ja vabaneb pärast kesknärvisüsteemi vigastust astrotsüütidest rakuvälisesse ruumi [25]. Kaltsiumi siduvat S100B valku vabastavad ka astrotsüütilised gliiarakud (joonis 1).
Paljusid neist neuronaalsetest tsütoskeleti ja eriti gliia valkudest leidub ainult kesknärvisüsteemis ja nende autoantikehi leitakse perifeerses veres, kui need valgud on mingil hetkel läbi BBB lekkinud ja immuunsüsteem tekitab neile autoantikehade vastuse [18,26] . Selle BBB rikkumise ajaline kulg võis nendel isikutel aset leida kunagi varem, mille tulemuseks oli nende valkude lekkimine neuronitest ja/või gliast. Ehkki S100B, praeguse BBB kompromissi marker, ei erinenud meie varasemas GWI-ga veteranide uuringus, ei tähenda see, et kunagi varem ei esinenud BBB rikkumist, mis põhjustas veres püsivaid tuvastatavaid autoantikehi nende kesknärvisüsteemi valkude vastu. . Brain Sci. 2020, 10, x PEER REVIEW 3 16-st, mis on kesknärvisüsteemile väga spetsiifiline ja vabaneb astrotsüütidest pärast kesknärvisüsteemi vigastust rakuvälisesse ruumi [25]. Kaltsiumi siduvat S100B valku vabastavad ka astrotsüütilised gliiarakud (joonis 1). Paljusid neist neuronaalsetest tsütoskeleti ja eriti gliia valkudest leidub ainult kesknärvisüsteemis ja nende autoantikehi leitakse perifeerses veres, kui need valgud on mingil hetkel läbi BBB lekkinud ja immuunsüsteem tekitab neile autoantikehade vastuse [18,26] . Selle BBB rikkumise ajaline kulg võis nendel isikutel aset leida kunagi varem, mille tulemuseks oli nende valkude lekkimine neuronitest ja/või gliast. Ehkki praeguse BBB kompromissi marker S100B ei erinenud meie varasemas GWI-ga veteranide uuringus, ei tähenda see, et kunagi varem ei esinenud BBB rikkumist, mis põhjustas veres püsivaid tuvastatavaid autoantikehi nende kesknärvisüsteemi valkude vastu. .
Käesolevas uuringus uuritakse soo mõju immunoglobuliin G (IgG) klassi ringlevate autoantikehade olemasolule KNS-spetsiifiliste neuronaalsete ja gliiavalkude vastu GW-ga ja ilma GW-ga veteranide plasmas, samuti sümptomaatilistes mitteveteranide kontrollides (IBS, ja ME/CFS). Täpsemalt püstitasime hüpoteesi, et GWI-ga meeste ja naiste veteranid erinevad üksteisest kesknärvisüsteemi autoantikehade valkude jaotumise osas ning et GW meestel ja naistel on kesknärvisüsteemi autoantikehade valkude tase kõrgem kui teistel krooniliste haigustega sümptomaatilistel rühmadel, sealhulgas IBS ja ME/CFS. . Sõjaaegse kokkupuute tõttu võis kõigil GW veteranidel olla teatud BBB kompromiss, mida tõendavad plasmas leiduvad kesknärvisüsteemi autoantikehad, kuid me oletasime, et GWI-ga inimestel on nende veremarkerite tase kõrgem.
2. Materjalid ja meetodid
2.1. Uurimispopulatsioon
Meetodid on samad, mis meie hiljuti avaldatud uuringus [19]. Lühidalt, GW veteranide plasmat andis Lahesõja haiguste uurimise konsortsium (GWIC), Nova Southeasterni ülikooli GWI dünaamilise modelleerimise uuring, Kongressi juhitud meditsiiniuuringute programmi (CDMRP) rahastatud uuring Lõuna-Florida veteranide asjade uurimisfondile. ja Education, Inc., akupunktuuriravi uuring ja ärritunud soole uuringu biohoidla Harvardis/BIDMC-s. Institutsionaalse ülevaatenõukogu (IRB) heakskiit saadi Bostoni ülikoolilt, Nova Southeasterni ülikoolilt Miami VAMC-lt ja Harvardi ülikoolilt. Flebotoomia, plasma eraldamise ja alikvootide tegemiseks kasutati igas uuringukohas samu standardseid tööprotseduure. Plasmaproovid saadi tühja kõhuga isikutelt ja neid säilitati temperatuuril –80 ◦C. Need jäid kuni analüüsideni külmutatuks. Osalejad nõustusid oma vastavate uuringutega, kasutades rahvusvahelise hea kliinilise tava ühtlustamise konverentsi (ICH GCP) juhiseid. GWI juhtude ja kontrollide määramiseks kasutati Kansase GWI kriteeriume [27]. Kansase GWI kriteeriumid nõuavad, et GW veteranid toetaksid sümptomeid vähemalt kolmes 6-st sümptomivaldkonnast (väsimus, valu, kognitiivne/neuroloogiline/meeleolu, seedetrakti, hingamisteede ja nahk). Veteranide kontrollid hõlmasid 1991. aasta GW-st lähetatud veterane, kes ei vastanud Kansase GWI-le ega välistamiskriteeriumidele. Kansase GWI välistamiskriteeriumid välistavad isikud, kes teatavad, et neil on diagnoositud mõni muu haigusseisund, mis võib seletada nende kroonilisi meditsiinilisi sümptomeid, sealhulgas veteranid, kellel on anamneesis kesknärvisüsteem või suured psühhiaatrilised häired, mis võivad mõjutada kognitiivset funktsiooni (nt epilepsia, insult, aju). kasvaja, hulgiskleroos, Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi, skisofreenia). Sümptomaatilise kontrolli plasmaproovid pärinevad varasematest uuringutest, kus osalesid ME/CFS ja IBS [28,29]. ME/CFS juhtumid määrati kindlaks haiguste tõrje ja ennetamise keskuste (CDC) 1994. aasta kriteeriumide alusel [28]. IBS-i osalejad vastasid Rooma III kriteeriumidele [29]. Täielikke kohorte on kirjeldatud eelmistes artiklites (GWIC, CFS, IBS, GWIC alamvalim [16, 30–33]).
2.2. Materjalid
Valguallikaid kirjeldati ka varem [19]: tubuliin (inimese rekombinantne, Prospec kat. nr PRO-982), mikrotuubulitega seotud valk 2 (MAP-2, inimese rekombinantne, Origene, kataloogi nr. TP316775, inimese rekombinantne), Tau-381 (inimese rekombinantne, Millipore kat. nr AG952), Neurofilament Protein (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Calmodulin Kinase II (inimese rekombinantne, CaMKII, Novus) Bioloogilised ained, kat nr H000000H15-P01), alfasünukleiin (inimese rekombinantne, AnaSpec kat. nr AS-55555), müeliini põhivalk (MBP, inimene, Fitzgerald kat. nr 30R- AM030), müeliiniga seotud glükoproteiin (MAG, inimese rekombinantne, sinbioloogiline kat. 131-86 H02H), gliiafibrillaarne happeline valk (GFAP, inimene, CalBiochemi kat. nr 345996), S100B valk (inimene, Millipore kat. nr 30R). -AS002). Mädarõika peroksüdaasi ja täiustatud kemoluminestsentsreagendiga konjugeeritud kitse inimesevastane IgG saadi ettevõttest Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, USA). Naatriumdodetsüülsulfaadi (SDS) geelid, 2–20-protsendiline gradient (8 × 8) ja 15 mM tris-glütsiin saadi ettevõttest Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Kõik muud materjalid osteti Amershamist.
cistanche tubulosa ekstrakti eelised
2.3. Eetikaavaldus
Kõigist uuringukohtadest pärit salvestatud vereproovide kasutamise luba selles uuringus saadi Duke'i ülikooli tervishoiusüsteemi kliiniliste uuringute institutsionaalselt ülevaatusnõukogult 9.10.2017 ja Bostoni ülikooli meditsiinilinnaku institutsionaalselt ülevaatusnõukogult 19.01.2017. 2018. Duke'i ülikooli konkreetsed protokolli komponendid olid: Protokolli ID: Pro00003202, Viite ID: 335940, Peauurija: Mohamed Abou Donia, Protokolli pealkiri: "Närvisüsteemi vigastus". Bostoni ülikooli spetsiifilised protokolli komponendid olid protokolli ID: H-34334, viite ID: 1288716, juhtiv uurija: Kimberly Sullivan, protokolli pealkiri: "Uudsed autoantikehaseerumi ja tserebrospinaalvedeliku biomarkerid lahesõjahaigusega veteranidel". Plasmaproove jagati Bostoni ülikooli (IRB # H-32768), NOVA Southeasterni ülikooli/Miami VA meditsiinikeskuse (IRB # 4987.76 ja IRB # 4987.75), Beth Israeli haigla/Harvardi ülikooli (IRB # H{11}}) uuringute plasmaproovidest. IRB # 2011P-000124) ja New England School of Acupuncture (IRB # 09-204).
2.4. Protseduurid
2.4.1. Plasmaprotseduurid
Kõik kohad järgisid sama protokolli: veenipunktsiooni, vere käitlemise, plasma eraldamise, alikvootide jagamise ja säilitamise puhul –80 ◦C juures. Sama flebotoomia ja prooviprotokoll jagati kirjalikult kõikidele kohtadele ning sisaldas paastumist enne hommikust verevõttu. Kõik analüüsitud proovid olid enne sekkumisravi kogutud vereproovid. Selles uuringus kasutatud proovid ei olnud eelnevalt üles sulatatud ja visuaalsel vaatlusel hemolüüsivabad.
2.4.2. Western blot test
Selles uuringus kasutati Western blot analüüsi spetsiifiliste valkude vastaste autoantikehade määramiseks GWI juhtude plasmaproovis ning tervete ja sümptomaatiliste kontrollide soo järgi. See analüüs võimaldas määrata antigeeni autoantikehi ja nendega seotud isovorme. Nagu eelnevalt kirjeldatud, analüüsiti iga plasmaproovi kolmes eksemplaris [19]. Kõik valgud laaditi 10 ng/raja kohta, välja arvatud IgG, mis laaditi 100 ng/raja kohta. Valgud denatureeriti ja elektroforeesiti SDS-PAGE-ga (gradient 4 protsenti kuni 20 protsenti), mis osteti ettevõttest Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Iga seerumiproovi jaoks kasutati ühte geeli. Valgud kanti üle polüvinülideenfluoriidi (PVDF) membraanidele (Amersham). Mittespetsiifilised seondumiskohad blokeeriti Tris-puhverdatud SalineTweeniga (TBST) (40 mM Tris (pH 7,6), 300 mM NaCl ja 0,1 protsenti Tween 20), mis sisaldas 5 protsenti rasvavaba piimapulbrit, 1 tund temperatuuril 22 °C. Membraane inkubeeriti seerumiproovidega 1:100 lahjendustes TBST-s 3% rasvavaba piimapulbriga üleöö temperatuuril 4 °C. Pärast viit pesu TBST-s inkubeeriti membraane mädarõika peroksüdaasiga (Amersham) konjugeeritud kitse inimesevastase IgG lahjendusega 1:2000. Membraanid töötati välja täiustatud kemoluminestsentsi abil, kasutades tootja protokolli (Amersham) ja Typhoon 8600 muutuva mudeli salvestajat (GE Lifesciences, Marlborough, MA, USA). Signaali intensiivsus kvantifitseeriti, kasutades Bio-Rad kujutise analüüsi tarkvara versiooni 4.5 (Hercules, CA, USA). Kõik testid viidi läbi teadlastega, kes olid pimestatud juhtumikontrolli ja proovide soolise staatuse suhtes.
2.4.3. Plasma autoantikehade spetsiifilisus
Varem oleme kontrollinud plasma ja seerumi autoantikeha spetsiifilisust, viies läbi peptiidi/antigeeni konkurentsianalüüsi, milles seerumit ja plasmat lisati sihtvalgu või peptiidiga [34]. Juhuslikult tervete kontrollide seerum segati tau, MAP2 või MBP-ga või ilma. Valgu segu tsentrifuugiti 15, 000 p/min, et tühjendada immuunkompleksid. Seejärel eemaldati supernatandid ettevaatlikult ja kasutati Western blot analüüsis. Kõigi testitud valkude vastaste autoantikehade spetsiifilisus kinnitati järeluuringus [35].
2.5. Statistika
Koondandmed on esitatud keskmiste ± SD-na pidevate muutujate puhul ning osalejate arvu ja protsendina igas kategoorias kategooria muutujate puhul. Katsealuste demograafilisi väärtusi võrreldi kontrollrühmadega, kasutades Studentsi t-testi pidevat ja hii-ruut kategooria muutujate jaoks. GWI meeste ja naiste autoantikehade keskmisi väärtusi võrreldi kovariatsioonianalüüsi (ANCOVA) abil, kohandades vanuse ja rassi järgi. Rassi kasutati dihhotoomiliselt (kaukaasia või mitte). Järgmisena võrreldi GWI naiste keskmisi väärtusi GW tervete naistega ning seejärel korrati GWI meeste ja GW tervete meeste puhul. Lõpuks võrreldi GWI naiste keskmisi väärtusi kombineeritud 3 kontrollrühmaga (GW kontrollrühmad, IBS, ME/CFS), kasutades ANCOVA-d, kohandades vanuse ja rassi järgi; seda analüüsi korrati siis meeste puhul. Kahepoolne p-väärtus < 0,05="" loeti="" statistiliselt="" oluliseks="" kõigi="" analüüside="" puhul="" ja="" analüüse="" ei="" kohandatud="" mitme="" võrdluse="" jaoks.="" analüüsid="" viidi="" läbi="" sas="" versiooni="" 9.4="" abil="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">
cistanche tubulosa ekstrakti eelised
2.6. Arvutused
Juhtumite ja kontrollide optilise tiheduse mõõtmine jagati seerumi IgG kontsentratsiooniga; see väärtus iga katsealuse puhul normaliseeriti kontrollideks ja väljendati muutusena tervetest kontrollidest. Seetõttu väljendatakse tulemusi suvaliste optilise tiheduse ühikute kolmekordsete keskmiste analüüsiväärtustena, mis on normaliseeritud IgG optilise tiheduse suhtes, võrreldes tervete kontrollidega.
2.7. Kesknärvisüsteemi autoantikehade indeks (CAI)
See indeks määrab inimese üldise neurodegeneratiivse seisundi, lähtudes autoantikehade tasemest plasmas. See arvutatakse, lisades iga närvivalgu jaoks kõik autoantikehade väärtused ja jagades seejärel summa kasutatud autoantikehade arvuga. Lõpuks korrutatakse väärtus 10-ga, et saada lihtne CAI skoor, nagu varem teatati endise nimetuse neurodegeneratsiooniindeksi all [19].
3. Tulemused
3.1. Osalejate demograafia
Uuringu valimisse kuulus kokku 171 GWI-ga veterani (137 meest, 34 naist), kokku 56 GW meessoost tervet kontrolli ja 4 GW naist veteranide tervet kontrolli, kokku 3 meest ja 32 naist IBS-i kontrollrühma ja kokku 5 meest ja 45 naist CFS-i sümptomaatilised kontrollid (tabel 1). Mõned rühmad (meeste GWI versus naiste GWI ja GWI versus kõik kombineeritud kontrollid) olid vanuse ja rassi poolest oluliselt erinevad (kaukaaslane või mitte), nii et kõik edasised analüüsid kontrollisid neid demograafilisi muutujaid.
Selles uuringus kirjeldatakse meie äsja väljatöötatud plasma neurodegeneratiivsete biomarkerite kasutamise tulemusi, et eristada mehi ja naisi, kes teenisid 1990/1991 GW-s ja kellel tekkisid GWI sümptomid või kes jäid terveks. Lisaks viidi läbi analüüsid, et tuvastada erinevusi GWI ja GW naiste vahel ning seejärel kombineeritud naiste kontrollrühma (terved GW veteranid, IBS, ME/CFS) ning GWI ja GW tervete meeste ja seejärel kombineeritud naiste vahel. kontroll-meeste rühm. 10 ringleva neuraalsete valkude vastaste autoantikehade taset analüüsiti GWI-ga meeste ja naiste veteranide, tervete GW meeste ja naiste ning CFS-i ja IBS-i sümptomaatiliste meeste ja naiste plasmas, mida kasutati kontrollidena.
3.2. Soo mõju plasma närvivalkude vastaste autoantikehade tasemele
3.2.1. Autoantikehade tulemused soo järgi analüüsitud GWI juhtumite ja ainult GW tervete puhul
See uuring hõlmas 171 plasmaproovi GWI-ga veteranidelt, sealhulgas 137 (80,2 protsenti) meest (keskmine vanus 49 aastat) ja 34 naist (19,9 protsenti) (keskmine vanus 46,9 aastat) (tabel 1). ). GWI rühmades leiti meeste ja naiste vahelised erinevused plasma autoantikehade osas nii, et GWI-ga meestel oli oluliselt kõrgem tubuliini ja MAG tase võrreldes GWI-ga veteranidega (tabel 2, joonis 2). Puudusid antikehad, kus naistel oleks meestest kõrgem vahend. Võrdlesime ka 56 GW tervet meest (keskmine vanus 50,5 aastat) 4 GW terve naisega (keskmine vanus 56,5 aastat). Kuigi meil puudus statistiline jõud, ei leitud ühegi autoantikeha puhul olulisi erinevusi meeste ja naiste GW tervete kontrollide vahel (andmeid pole näidatud).
3.2.2. Autoantikehade tulemused GWI-ga veteranmeeste vereplasmas võrreldes tervete veteranmeestega ja seejärel GWI-ga naistel versus tervete veterannaistega
Teises analüüsis võrreldi GWI-ga meesveterane (N=137) GW-ga tervete meestega (N=56) ja GWI-ga naisi (N=34) GW-ga tervete naistega (N=4). ). Võrreldes tervete meestega, olid GWI meestel 9 autoantikehade väärtused 10-st oluliselt kõrgemad, välja arvatud S100B. Võrreldes tervete naistega, olid GWI naistel märkimisväärselt kõrgemad autoantikehade väärtused kahel kümnest autoantikehast, sealhulgas GFAP ja tubuliin (tabel 3).
3.2.3. Autoantikehade tulemused meeste vereplasmas GWI veteranides versus kõigi meeste kontrollrühmade ja naiste GWI veteranide ja kõigi naiste kontrollrühmades
Kolmandas analüüsis võrreldi meessoost veterane GWI-ga (n {0}}) ja kombineeritud IBS-i, ME/CFS-i ja tervete kontrollrühma GW veteranidega meeste (n=64) ja naissoost veterane GWI-ga (n=34) ja kombineeritud IBS, ME/CFS ja tervisekontrolli GW veterannaised (n=81) (tabel 4). Võrreldes meestest koosneva kontrolliga, näitasid GWI-ga mehed märkimisväärselt kõrgemat (p < 0,01)="" keskmist="" 9-st="" 10-st="" närvivalkude="" (tubuliin,="" tau,="" map-2,="" mbp,="" map,="" mbp,="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" ja="" gfap).="" s100b="" puhul="" olulist="" erinevust="" ei="" täheldatud.="" gwi-ga="" naisveteranide="" keskmine="" tase="" oli="" 8="" autoantikeha="" 10-st="" märkimisväärselt="" suurenenud="" (p="">< 0,01)="" võrreldes="" kombineeritud="" naiste="" kontrollrühmaga="" (ibs,="" me/cfs,="" terved="" kontrollrühma="" gw="" veteranid),="" sealhulgas="" tubuliin,="" tau,="" map{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" ja="" -syn="" (tabel="">
3.2.4. CAI väärtused soo järgi meestel ja naistel GWI juhtumid võrreldes meeste ja naiste kontrollidega
Kui kõik autoantikehad kombineeriti CAI skooriga, oli GWI-ga meestel kõrgeim kombineeritud autoantikehade koguväärtus, nagu näitas CAI skoor 41,1, ja GWI-ga naistel oli CAI skoor 32,4. Need väärtused olid vanuse ja rassi järgi kohandades statistiliselt oluliselt erinevad ANCOVA järgi (p=0.007). GW kontrollrühma meeste CAI skoori keskmine oli 21,4, mis oli statistiliselt madalam kui GWI meestel (p < 0.0001)="" (joonis="" 3).="" gw="" kontrollrühma="" naiste="" cai="" skoori="" keskmine="" skoor="" oli="" 12,0,="" mis="" oli="" statistiliselt="" madalam="" kui="" gwi="" naistel="" (p="">< 0,021).="" kombineeritud="" meeste="" kontrollrühma="" keskmine="" cai="" oli="" 21,5,="" mis="" oli="" statistiliselt="" oluliselt="" madalam="" kui="" gwi="" meeste="" rühmas="" (p="">< 0,0001).="" lisaks="" oli="" kombineeritud="" naiste="" kontrollrühma="" keskmine="" cai="" 18,7,="" mis="" oli="" samuti="" oluliselt="" madalam="" kui="" gwi="" naiste="" rühmas="" (p="">< 0,0001).="" selles="" uuringus="" näitasid="" meie="" gwi-ga="" meeste="" ja="" naiste="" tulemused,="" et="" nende="" cai="" väärtused="" olid="" kõrgemad="" kui="" 90="" protsenti="">
4. Arutelu
See uuring, milles kasutati meie varem valideeritud plasma kesknärvisüsteemi autoantikehade biomarkereid, näitab, et GWI-ga meeste ja naiste veteranide vahel esines erinevusi, kusjuures meesveteranidel oli kahel kümnest aksonaalsete antikehadega seotud autoantikehadest (tubuliin, MAG) oluliselt kõrgem tase. ja oligodendrotsüütide funktsioonid (joonis 2). Kui kombineerida kõik autoantikehad kesknärvisüsteemi autoantikehade neurodegeneratiivse indeksiga (CAI), on oluline
täheldati erinevust GWI-ga meeste ja GWI-ga naiste vahel, nii et GWI-ga meestel oli suurem üldine autoantikehade valgukoormus ja oluliselt kõrgem CAI väärtus. Meie teises analüüsikomplektis võrreldi GWI-ga meesveterane tervete meessoost GW-ga kontrollidega ja seejärel kordas GWI-ga naisveteranide analüüse võrreldes tervete GW-ga naistega. Meie järgmistes analüüsides võrreldi GWI-ga meesveterane meie varasema uuringu kõigi meessoost kontrollidega (terved GW-veteranid, IBS-i või ME/CFS-iga mitteveteranid) [19]. Seejärel teostasime samad analüüsid, võrreldes GWI-ga naisveterane kombineeritud kõigi naiste kontrollrühmaga (IBS-i ja ME / CFS-iga mitteveteranid). Tulemused näitasid, et GWI-ga meestel oli 9-st kümnest autoantikehast oluliselt kõrgem autoantikehade tase võrreldes tervete meessoost GW veteranidega või kombineeritud meeste kontrollrühmaga.
GWI-ga naistel ilmnesid 2 autoantikeha 10-st märkimisväärselt kõrgemad väärtused võrreldes tervete naiste GW veteranidega ja 8 autoantikehaga 10-st, võrreldes nende vastava kombineeritud naiste kontrollrühmaga (mitteveteranid, kellel on IBS ja ME/CFS). CAI analüüsid, milles võrreldi GWI mehi nende meeste kontrollrühmaga ja GWI naisi vastava kontrollrühmaga, näitasid ka GWI meeste ja naiste puhul oluliselt kõrgemaid väärtusi, kahekordsed väärtused võrreldes vastavate kontrollidega. Need tulemused täiendavad meie varasemaid leide, mille kohaselt CAI skoori 30 või enama piiri kasutamine eristab GWI-d ja muid kroonilisi häireid. Need tulemused näitavad, et see piirmäär vastab nii GWI-ga meeste kui ka naiste veteranidele. Kuigi GWI-ga meeste ja naiste veteranide autoantikehade tase oli kõrgem kui nende vastavatel kontrollrühmadel, erinesid nad üksteisest ainult kahe kesknärvisüsteemi autoantikeha valgu osas. Kuid kogu kombineeritud CAI skoor oli GWI-ga meeste puhul oluliselt kõrgem. Kaks oluliselt erinevat valku hõlmasid tubuliini ja MAG-i, mis on seotud aksonite ja oligodendrotsüütide funktsioneerimisega, mida on seostatud kergete traumaatilise ajukahjustuse (mTBI) ja keemiarelvade kokkupuutega. Need tulemused vastavad meie varasematele uuringutele, mis näitavad mTBI ja keemiarelvade kokkupuute suurenemist sõja ajal, eriti GWI-ga meesveteranidel [30, 36, 37].
Tegelikult viitas see mitme tabamuse hüpoteesile, et nii mTBI kui ka keemiarelvadega kokkupuutuvad inimesed teatavad rohkem kroonilistest tervisenähtudest, mis võivad olla seotud nende aksonite ja müeliiniga seotud patobioloogiliste markeritega. Vastavalt sellele Carney et al. võrdles GW mees- ja naisveteranide lahingukogemusi, ametialaseid ja muid teenusega seotud kokkupuuteid ning tervishoiu kasutamist ning teatas sarnastest sõjalistest kogemustest, kuid meesveteranid osalesid sagedamini lahingutegevuses. Siiski ei leitud olulisi soolisi erinevusi kokkupuutel lahustite/naftakeemia, nakkushaiguste, neurotoksiinide, kuumastressi, trauma või kiirgusega [38]. Lisaks erinesid GWI-ga naisveteranid GW naiste tervetest kontrollidest kahe markeri, sealhulgas gliaalmarkeri (GFAP) ja neuronaalse tsütoskeleti markeri (tubuliin) poolest. Need tulemused viitavad sellele, et GWI-ga naistel näib olevat rohkem neuronaalseid tsütoskeleti ja neuropõletikulisi muutusi võrreldes tervete GW-kontrollidega või IBS-i või ME/CFS-iga naistega. GWI-ga meesveteranid erinesid GW tervetest meestest kõrgemate väärtustega kõigi autoantikehade puhul, välja arvatud ägeda gliaalse BBB marker S100B ja CAI väärtus, mis oli kaks korda suurem kui kontrollidel.
Kui GWI-ga naisi võrreldi kombineeritud kontrollrühmaga, näitasid nad kõrgemat autoantikehade taset kõigil markeritel, välja arvatud gliaalmarkeritel GFAP ja S100B. Jällegi oli nende CAI väärtus peaaegu kaks korda suurem kui kombineeritud kontrollidel. Sarnaselt eelnevale analüüsile ei erinenud GWI-ga meesveteranid gliaalse aktiveerimise ja ägeda BBB markeri S100B vastavatest kontrollidest. See viitab sellele, et meessoost GWI-veteranidel võib esineda rohkem kroonilist gliaaktivatsiooni, neuronaalseid kahjustusi ja neuropõletikke kui nende tervetel ja sümptomitega meestel, kellel on IBS ja ME/CFS, sest S100B on praeguse BBB häire marker ja GFAP on praeguse neuropõletiku marker. [39,40]. Selle põhjuseks on asjaolu, et GFAP-i sekreteerivad aktiveeritud astrotsüüdid, mis põhjustab neuropõletikku [41–43]. Seoses meie tulemuste integreerimisega GWI-uuringute suuremasse ulatusse, mis on seotud sooliste erinevustega, on näidatud, et immuunpõletiku markerite ja üldiste tervisenähtude esinemissagedus GW veteranide meeste ja naiste vahel on erinev [5, 8, 13 ,44–46]. Käesolev uuring täiendab kirjandust selle poolest, et GW veteranmeestel on autoantikehade üldised väärtused kõrgemad (hinnatud CAI suhte järgi) ja et leiud on kooskõlas sellega, et meestel ja naistel võivad autoantikehad suureneda sarnasel määral, kuid vähemal määral. autoantikehade suurenemine naistel, mis on seotud suurema sümptomite koormusega. Need tulemused viitavad sellele, et GWI-ga mees- ja naisveteranide CAI piiri 30 tundlikkuse tundlikkuse edasine uurimine on õigustatud. Autoantikehad närvivalkude vastu näitavad lisaks vere biomarkeritele ka neurodegeneratsiooni ning võivad selgitada ajuhaiguste ja vananemismõjude mehhanisme [26,47].
cistanche tubulosa ekstrakti eelised
Praegu on GWI ainsad püsivad riskitegurid keemilised kokkupuuted ja mTBI ajalugu [30, 36, 37, 48–51]. Nende kemikaalide hulka kuuluvad püridostigmiinbromiid, pestitsiidid, sealhulgas insektitsiidid permetriin ja lindaan, samuti putukatõrjevahend, DEET (N,N-dietüül-m-toluamiid), organofosfaat (OP) insektitsiidid ja närvigaasid, sariin ja tsüklosariin, mis on nüüdseks Teadaolevalt kahjustavad kesknärvisüsteemi ebaolulised või kombineeritud annused [3,14,15,48,51–58]. OP-ühendite neurodegeneratsiooni põhjustavate mehhanismide uuringud on näidanud, et OP-d suurendavad kaltsiumkalmoduliini kinaasi II (CaMKII) aktiivsust ja ekspressiooni, mis põhjustab närvivalkude hüperfosforüülimist, mis põhjustab nende agregatsiooni ja aksonite transpordi aeglustumist, mille tulemuseks on närvirakkude surm. [51,59–62]. Sellega nõustub meie eelnev järeldus, et OP-dega kokku puutunud lennumeeskondadel tekkisid närvivalkude vastu autoimmuunsed antikehad [34]. Autoantikehade suurenemine neuronaalsete valkude (nt Tau, NFP, MAG, MBP ja GFAP) vastu on kooskõlas aju kuvamise uuringuga teises lennumeeskonna rühmas, mis näitas aju valgeaine mikrostruktuuri ja aju perfusiooni vähenemist, mis võib olla kognitiivsete häirete ja häirete potentsiaalsed põhjused. lennukimeeskonna teatatud meeleolude puudujäägid [63]. Selle leiu tähtsus seisneb selles, et GFAP on astrotsüütide aktivatsiooni marker ja astrotsüüdid võivad otseselt suhelda ja piirata aju veresoonkonda, sealhulgas kapillaare, mis on seotud aju perfusiooni ja neuropõletikuga. GW veteranide teatatud tervisesümptomite kaebused on kooskõlas tagajärgedega pärast kokkupuudet pestitsiididega, nagu orgaanilised fosfaadid, püretroidid ja DEET [51, 64, 65].
Paljudes raku- ja loomuuringutes, mis käsitlevad toksiliste ainete indutseeritud mudeleid, on leitud suurenenud autoantikehi neurofilamentide, tau, tubuliini ja müeliini aluseliste valkude vastu, mis on müeliini ja neuronaalsete tsütoskeleti häirete, sealhulgas mikrotuubulite ebastabiilsuse, aksonite degeneratsiooni ja muutunud aksonite transpordi biomarkerid. GWI [66–74]. Meie tulemused on kooskõlas varasemate aruannetega, mis näitavad erinevate autoantikehade suurenemist väiksemas ja seejärel suuremas GW veteranide vereproovide uuringus [16, 19, 75–78]. Meile teadaolevalt on see esimene uuring, milles hinnatakse nende autoantikehade sugumõju GWI-ga veteranidel võrreldes tervete ja sümptomaatiliste võrdlusrühmadega. Kokkuvõttes näitasid käesoleva uuringu tulemused soo mõju kohta vere biomarkeritele, et autoantikehade tase oli nii meeste kui ka naiste GW veteranide puhul kontrolliga võrreldes oluliselt kõrgem [19]. Kui sooline erinevus oli, oli GWI-ga meesveteranidel kõrgem autoantikehade tase ja ka üldine CAI skoor kui GWI-ga veteranidel. See on kooskõlas sõjateatri olukorraga, et kuigi meestel ja naistel olid sarnased sõjalised kogemused, osalesid mehed sagedamini lahingutes ja neil oli kõrgem mTBI määr [30,36–38]. See ei tähenda, et naisveteranidel ei oleks selle multifaktoriaalse häire muude sümptomite taset suurenenud, vaid pigem seda, et meesveteranidel näib olevat rohkem kesknärvisüsteemi autoantikehade erinevusi kui naisveteranidel, nagu näitavad kõrgemad CAI üldväärtused.
Piirangud
Nagu enamikul uuringutel, oli ka meie uuringul piiranguid. Mõnes analüüsis oli meil väike rühmade suurus, mis vähendas meie võimet näha rühmade vahelisi erinevusi. See kehtis eriti naiste võrdluste kohta. Kuna selle uuringu põhirõhk oli GWI ja sümptomaatiliste kontrollrühmade hindamisel, ei olnud meil võrdluseks mitteveteranidest tervet kontrollrühma, mis oleks võinud anda tulemustele rohkem selgust, kui see rühm oleks kaasatud. Selles uuringus kasutasime GWI jaoks Kansase kriteeriume, mis oleksid pidanud välistama teadaolevad häirete juhtumid, sealhulgas Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi (PD) ja muud kroonilised haigused, mis võisid põhjustada nende kroonilisi sümptomeid [27]. Selles uuringus demonstreerisime seoseid autoantikehade vahel, eriti GWI veteranidel, võrreldes soo järgi kihistunud tervete ja sümptomaatiliste kontrollidega. Kuid ajaline seos nende tingimuste ja autoantikehade tootmise vahel jääb ebaselgeks. Vaja on rohkem uuringuid, et teha kindlaks, kas need on verepõhised kesknärvisüsteemi valgud, mis on saadud 30 aasta tagusest kokkupuutest või on käimas kesknärvisüsteemi muutused, mis kutsuvad esile need autoantikehavalgud. Teised suuremad uuringud naisveteranidega aitaksid samuti veelgi kinnitada GWI patobioloogilist mõju naisveteranidele. Meie uuringu peamine tugevus on see, et see esindab nii terveid ja sümptomaatilisi GW veteranide rühmi kui ka sümptomaatilisi mitteveteranide kontrolle ME / CFS või IBS-iga. See viitab sellele, et nii GWI-ga mees- kui ka naisveteranid ei erine mitte ainult tervetest GW veteranidest, vaid neil on ka rohkem kesknärvisüsteemi erinevusi kui teistel krooniliste mitme sümptomiga haigustega meeste ja naiste rühmadel. Lisaks viidi läbi kesknärvisüsteemi autoantikehade analüüsid, kusjuures laboritöötajad olid kõigi osalejate haigusjuhtude suhtes pimestatud.
5. Kokkuvõtted
Sel aastal möödub 30 aastat 1990/1991 Lahesõjast. Kogu selle aja on olnud puudus diagnostilistest vahenditest häire täpseks diagnoosimiseks, mis on takistanud nii täpset diagnoosimist kui ka veteranide jaoks hädavajalikku ravi. Meie labor oli üks esimesi, kes pakkus välja ja dokumenteeris, et GWI on seotud keemiliste kokkupuutega sõja ajal ja et need kokkupuuted mõjutasid negatiivselt kesknärvisüsteemi. Lisaks oleme dokumenteerinud erinevused autoantikehades GWI ja GWhealthy ning sümptomaatiliste kontrollide vahel. See uuring dokumenteerib, et nendes rühmades on sooline mõju, kuna GWI-ga meestel ja naistel on kõrgem autoantikehade tase kui nende vastavatel kontrollrühmadel ja GWI-ga meesveteranidel on suurim autoantikehade koormus. Pärast edasist valideerimist loodame, et meie äsja väljatöötatud kesknärvisüsteemi autoantikehade neurodegeneratsiooniindeksi (CAI) koondskoori piirväärtust 30 või enam saab kasutada GWI objektiivsete diagnostiliste markerite väljatöötamiseks ja nii meeste kui ka naiste GW veteranide raviuuringute efektiivsuse võrdlemiseks.
See on meie väsimusevastane toode! Lisateabe saamiseks klõpsake pildil!
Viited
1. Racgwi, R. Lahesõja haigus ja lahesõja veteranide tervis: teadusuuringute soovitused; USA valitsuse trükikoda: Washington, DC, USA, 2008.
2. Racgwi, R. Lahesõja haigus ja lahesõja veteranide tervis: Teadusuuringute värskendus ja soovitused, 2009–2013; USA valitsuse trükikoda: Washington, DC, USA, 2014.
3. Valge, RF; Steele, L.; O'Callaghan, JP; Sullivan, K.; Binns, JH; Golomb, BA; Bloom, FE; Punker, JA; Crawford, F.; Graves, JC; et al. Hiljutised uuringud Lahesõja haiguste ja muude 1991. aasta Lahesõja veteranide terviseprobleemide kohta: Mürgiste kokkupuute mõjud kasutuselevõtu ajal. Cortex 2016, 74, 449–475. [CrossRef] [PubMed]
4. Sullivan, K.; Krengel, M.; Heboyan, V.; Schildroth, S.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N.; Coughlin, SS-i levimus ja sümptomite mustrid 1991. aasta Lahesõja ajastu naisveteranide seas: 25 aastat hiljem. J. Women's Health 2020, 29, 819–826. [CrossRef] [PubMed]
5. Heboyan, V.; Krengel, M.; Sullivan, K.; Iobst, S.; Klimas, N.; Wilson, CC; Coughlin, SS-i soolised erinevused lahesõjahaiguste korral: CDC õhujõudude uuringu andmete ümberanalüüs, kasutades CDC ja muudetud Kansase juhtumimääratlusi. J. Occup. Keskkond. Med. 2019, 61, 610–616. [CrossRef] [PubMed]
6. Coughlin, SS; Heboyan, V.; Sullivan, K.; Krengel, M.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N. Südame-veresoonkonna haigused naisveteranide seas 1991. aasta lahesõja ajastul. J. Environ. Health Sci. 2019, 5, 24–25. [CrossRef] [PubMed]
7. Coughlin, SS; Krengel, M.; Sullivan, K.; Pierce, PF; Heboyan, V.; Wilson, CC Lahesõja naisveteranide tervise epidemioloogiliste uuringute ülevaade. J. Environ. Health Sci. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]
8. Zundel, CG; Krengel, MH; Heeren, T.; Jah, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; Coughlin, SS; Sullivan, K. Krooniliste meditsiiniliste seisundite määrad 1991. aastal Lahesõja veteranide populatsiooniga võrreldes. Int. J. Environ. Res. Rahvatervis 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]
9. Pierce, PF Pärsia lahe sõja veteranide naiste tervise jälgimine. Föderaalne õendusabi auhind. Mil. Med. 2005, 170, 349–354. [CrossRef]
10. Pierce, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA Tervishoiu kasutamine ja rahulolu sõjaväenaiste soospetsiifiliste terviseprobleemidega. Mil. Med. 1999, 164, 98–102. [CrossRef]
11. Wolfe, J.; Proctor, SP; Erickson, DJ; Hu, H. Mitmesümptomilise haiguse riskifaktorid USA armee Lahesõja veteranidel. J. Occup. Keskkond. Med. 2002, 44, 271–281. [CrossRef]
12. Steele, L.; Sastre, A.; Jurkovitš, MM; Cook, MR Lahesõja haiguse etioloogia keerulised tegurid: sõjaaegne kokkupuude ja riskitegurid veteranide alarühmades. Keskkond. Tervise perspektiiv. 2012, 120, 112–118. [CrossRef]
13. Dursa, EK; Barth, SK; Porter, BW; Schneiderman, AI naiste ja meeste lahesõja ja lahe ajastu veteranide tervislik seisund: rahvastikupõhine uuring. Naiste terviseprobleemid 2019, 29, S39–S46. [CrossRef] [PubMed]
14. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Abdel-Rahman, AA; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Suurenenud neurotoksilisus pärast samaaegset kokkupuudet püridostigmiinbromiidi, DEET-i ja kloorpürifossiga. Fundam. Rakendus Toksikool. 1996, 34, 201–222. [CrossRef] [PubMed]
15. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Neurotoksilisus, mis tuleneb püridostigmiinbromiidi, deet ja permetriini koosmõjust: Lahesõja keemiliste kokkupuute tagajärjed. J. Toxicol. Keskkond. Tervis 1996, 48, 35–56. [CrossRef] [PubMed]
16. Abou-Donia, MB; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; Elmasry, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; Bass, CRD; Sullivan, K. Kesknärvisüsteemi uudsete biomarkerite skriinimine Lahesõja haigusega veteranidel. Neurotoksikool. Teratol. 2017, 61, 36–46. [CrossRef]
17. Bowyer, JF; Sarkar, S.; Burks, SM; Hess, JN; Tolani, S.; O'Callaghan, JP; Hanig, JP Mikrogliia aktiveerimine ja vastused veresoontele, mis tulenevad ägedast LPS-i kokkupuutest. Neurotoxicology 2020, 77, 181–192. [CrossRef]
18. Abdel-Rahman, A.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Hematoentsefaalbarjääri katkemine ja neuronaalsete rakkude surm tsingulaarses ajukoores, dentate gyrus, talamuses ja hüpotalamuses Lahesõja sündroomi rotimudelis. Neurobiol. Dis. 2002, 10, 306–326. [CrossRef]
19. Abou-Donia, MB; Lapadula, ES; Krengel, MH; Quinn, E.; LeClair, J.; Massaro, J.; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Abreu, M.; Klimas, NG; et al. Kesknärvisüsteemi valkude plasma autoantikehade kasutamine Lahesõja haigusega veteranide eristamiseks tervislikest ja sümptomaatilisest kontrollist. Brain Sci. 2020, 10, 610. [CrossRef]
20. Lee, G.; Cowan, N.; Kirschner, M. Hiire aju tau-valgu primaarstruktuur ja heterogeensus. Teadus 1988, 239, 285–288. [CrossRef]
21. Tagliaferro, P.; Ramos, AJ; Onaivi, ES; Evrard, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. Neuronaalne tsütoskelett ja sünaptiline tihedus on muutunud pärast kroonilist ravi kannabinoidiretseptori agonistiga WIN 55,212-2. Brain Res. 2006, 1085, 163–176. [CrossRef]
22. Laferrière, NB; MacRae, TH; Brown, DL Tubuliini süntees ja kokkupanek diferentseeruvates neuronites. Biochem. Cell Biol. 1997, 75, 103–117. [CrossRef]
23. Hoshi, M.; Akiyama, T.; Shinohara, Y.; Miyata, Y.; Ogawara, H.; Nishida, E.; Sakai, H. Protein-kinas-C-katalüüsitud mikrotuubulitega seotud valgu 2 mikrotuubulit siduva domeeni fosforüülimine pärsib selle võimet indutseerida tubuliini polümerisatsiooni. Eur. J. Biochem. 1988, 174, 225–230. [CrossRef] [PubMed]
24. Jauch, EK; Lindsell, C.; Broderick, J.; Fagan, SC; Tilley, eKr; Levine, SR Ägeda isheemilise insuldi seeriabiokeemiliste markerite assotsiatsioon: riiklik neuroloogiliste häirete instituut ja insuldi rekombinantse koe plasminogeeni aktivaatori insuldi uuring. Stroke 2006, 37, 2508–2513. [CrossRef] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; Bukovics, P.; Farkas, O.; Pál, J.; Czeiter, E.; Szellár, D.; Dóczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. Traumaatilise ajukahjustuse valgu biomarkerite värskendus, rõhuasetusega kliinilisel kasutamisel täiskasvanutel ja pediaatrias. Acta Neurochir. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
26. Mayne, K.; valge, JA; McMurran, CE; Rivera, FJ; de la Fuente, AG Vananemine ja neurodegeneratiivsed haigused: kas adaptiivne immuunsüsteem on sõber või vaenlane? Esiosa. Vananevad neuroosid. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]
27. Steele, L. Lahesõja haiguste levimus ja mustrid Kansase veteranide seas: sümptomite seos isiku omaduste, koha ja ajateenistuse ajaga. Olen. J. Epidemiol. 2000, 152, 992–1002. [CrossRef] [PubMed]
28. Fukuda, K.; Straus, SE; Hickie, I.; Sharpe, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A. Kroonilise väsimuse sündroom: terviklik lähenemisviis selle määratlusele ja uurimisele. Rahvusvaheline kroonilise väsimussündroomi uurimisrühm. Ann. Intern. Med. 1994, 121, 953–959. [CrossRef]
29. Longstreth, GF; Thompson, WG; Chey, WD; Houghton, LA; Mearin, F.; Spiller, RC Funktsionaalsed soolehäired. Gastroenteroloogia 2006, 130, 1480–1491. [CrossRef]
30. Janulewicz, P.; Krengel, M.; Quinn, E.; Heeren, T.; Toomey, R.; Killiany, R.; Zundel, C.; Ajama, J.; O'Callaghan, J.; Steele, L.; et al. Lahesõja haiguse mitmekordne tabamushüpotees: keemiliste/bioloogiliste relvade kokkupuude ja kerge traumaatiline ajukahjustus. Brain Sci. 2018, 8, 198. [CrossRef]
31. Janulewicz, PA; Seth, RK; Carlson, JM; Ajama, J.; Quinn, E.; Heeren, T.; Klimas, N.; Lasley, SM; Horner, RD; Sullivan, K.; et al. Lahesõja veteranide soolestiku mikrobioom: esialgne aruanne. Int. J. Environ. Res. Rahvatervis 2019, 16, 751. [CrossRef]
32. Conboy, L.; St John, M.; Schnyer, R. Nõelravi tõhusus Lahesõja haiguse ravis. Contemp Clin. Katsed 2012, 33, 557–562. [CrossRef]
33. Conboy, L.; Gerke, T.; Hsu, KY; St John, M.; Goldstein, M.; Schnyer, R. Individuaalsete nõelraviprotokollide tõhusus Lahesõja haiguste ravis: pragmaatiline juhuslik kliiniline uuring. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [CrossRef]
34. Abou-Donia, MB; Abou-Donia, MM; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA Autoantikehad närvisüsteemispetsiifiliste valkude vastu on lennumeeskonna liikmete seerumis suurenenud: närvisüsteemi vigastuste biomarkerid. J. Toxicol. Keskkond. Tervis A 2013, 76, 363–380. [CrossRef] [PubMed]
35. Abou-Donia, MB; Suliman, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, P. De novo Vere biomarkerid autismis: Autoantikehad neuronaalsete ja gliaalvalkude vastu. Behav. Sci. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]
36. Yee, MK; Seichepine, DR; Janulewicz, PA; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH enda teatatud traumaatiline ajukahjustus, tervis ja kroonilise mitmesümptomilise haiguse esinemissagedus veteranidel 1990-1991 Lahesõja ajal. J. Peatrauma taastusravi. 2016, 31, 320–328. [CrossRef]
37. Yee, MK; Janulewicz, PA; Seichepine, DR; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Mitmed kerged traumaatilised ajuvigastused on seotud 1990-1991 Lahesõja veteranide sagenenud tervisenähtude ja Lahesõja haigustega. Brain Sci. 2017, 7, 79. [CrossRef]
38. Carney, CP; Sampson, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Thorne, P.; Doebbeling, BN Naised lahesõjas: lahingukogemus, kokkupuuted ja järgnev tervishoid. Mil. Med. 2003, 168, 654–661. [CrossRef]
39. Kapural, M.; Krizanac-Bengez, L.; Barnett, G.; Perl, J.; Masaryk, T.; Apollo, el.; Rasmussen, P.; Mayberg, MR; Janigro, D. Seerumi S{2}}beeta kui hematoentsefaalbarjääri häire võimalik marker. Brain Res. 2002, 940, 102–104. [CrossRef]
40. Siracusa, R.; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrocytes: Role and Functions in Brain Pathologies. Esiosa. Pharm. 2019, 10, 1114. [CrossRef]
41. O'Callaghan, JP; Jensen, KF; Miller, DB Narkootikumide ja toksiliste ainete põhjustatud astroglioosi kvantitatiivsed aspektid. Neurochem. Int. 1995, 26, 115–124. [CrossRef]
42. Ing, LF; Ghirnikar, RS GFAP ja astroglioos. Ajupathol. 1994, 4, 229–237. [CrossRef]
43. Aurel, A.; Rosengren, LE; Karlsson, B.; Olsson, JE; Zbornikova, V.; Haglid, KG S-100 ja gliiafibrillaarse happevalgu kontsentratsiooni määramine tserebrospinaalvedelikus pärast ajuinfarkti. Stroke 1991, 22, 1254–1258. [CrossRef] [PubMed]
44. Brown, MC; Sims, KJ; Gifford, EJ; Goldstein, KM; Johnson, MR; Williams, CD; Provenzale, D. Soopõhised erinevused 1990–1991 Lahesõja ajastu veteranide seas: demograafia, elustiili käitumine ja tervislikud seisundid. Naiste terviseprobleemid 2019, 29 (lisa 1), S47–S55. [CrossRef] [PubMed]
45. Craddock, TJ; Fritsch, P.; Rice, MA, Jr.; del Rosario, RM; Miller, DB; Fletcher, MA; Klimas, NG; Broderick, G. Homöostaatilise jõu roll keerulise kroonilise haiguse püsimisel: Lahesõja haigus ja kroonilise väsimuse sündroom. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [CrossRef]
46. Smylie, AL; Broderick, G.; Fernandes, H.; Razdan, S.; Barnes, Z.; Collado, F.; Sol, C.; Fletcher, MA; Klimas, N. Soospetsiifiliste immuunsignatuuride võrdlus Lahesõja haiguse ja kroonilise väsimussündroomi korral. BMC Immunol. 2013, 14, 1–14. [CrossRef] [PubMed]
47. Lobo, PI Looduslike IgM autoantikehade (IgM-NAA) ja IgM leukotsüütide vastaste antikehade (IgM-ALA) roll põletiku reguleerimisel. Curr. Üles. Microbiol. Immunol. 2017, 408, 89–117.
48. Sullivan, K.; Krengel, M.; Bradford, W.; Stone, C.; Thompson, TA; Heeren, T.; Valge, RF neuropsühholoogiline toimimine Pärsia lahe sõja sõjalistes pestitsiidide aplikaatorites: mõju teabe töötlemise kiirusele, tähelepanu ja visuaalsele mälule. Neurotoksikool. Teratol. 2018, 65, 1–13. [CrossRef]
49. Chao, LL; Rothlind, JC; Cardenas, VA; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW 1991. aasta Lahesõja ajal sariini ja tsüklosariiniga madala kokkupuute mõju ajufunktsioonile ja aju struktuurile USA veteranidel. Neurotoxicology 2010, 31, 493–501. [CrossRef]
50. Chao, LL; Abadjian, L.; Hlavin, J.; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Madala sariini ja tsüklosariini kokkupuute ning Pärsia lahe sõja haiguse mõju aju struktuurile ja funktsioonile: uuring 4T juures. Neurotoxicology 2011, 32, 814–822. [CrossRef]
51. Golomb, BA atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid ja Pärsia lahe sõja haigused. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 4295–4300. [CrossRef]
52. Michalovicz, LT; Kelly, KA; Sullivan, K.; O'Callaghan, JP Atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite kokkupuude Pärsia lahe sõjahaiguse, kroonilise neuroimmuunhaiguse, väljakujunemise käivitava tegurina lähetatud veteranidel. Neuropharmacology 2020, 171, 108073. [CrossRef]
53. O'Callaghan, JP; Kelly, KA; Kapp, AR; Miller, DB; Lasley, SM Kortikosteroon käivitab hiirtel neuroinflammatoorse vastuse DFP-le: Lahesõja haiguse potentsiaalne loommudel. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [CrossRef] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. Keskkonnamõju aruanne: Pestitsiidide lõpparuanne USA kaitseministeerium, Lahesõja haiguste meditsiinilise valmisoleku ja sõjaliste lähetuste eest vastutava kaitseministri asetäitja (personal ja valmisolek) eriassistent; USA valitsuse trükikoda: Washington, DC, USA, 2003.
55. Cherry, N.; Creed, F.; Silman, A.; Dunn, G.; Baxter, D.; Smedley, J.; Taylor, S.; Macfarlane, GJ Health ja Ühendkuningriigi Pärsia lahe sõja veteranide kokkupuuted. II osa: Tervise seos kokkupuutega. hõivata. Keskkond. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]
56. Haley, RW; Kurt, TL Enda teatatud kokkupuude neurotoksiliste keemiliste kombinatsioonidega Lahesõjas. Läbilõikeline epidemioloogiline uuring. JAMA 1997, 277, 231–237. [CrossRef] [PubMed]
57. Nisenbaum, R.; Barrett, DH; Reyes, M.; Reeves, WC kasutuselevõtu stressorid ja krooniline mitmesümptomiline haigus Lahesõja veteranide seas. J. Nerv. Ment. Dis. 2000, 188, 259–266. [CrossRef]
58. Sullivan, K.; Krengel, M.; Proctor, SP; Devine, S.; Heeren, T.; Valge, RF kognitiivne funktsioneerimine ravi otsivatel Lahesõja veteranidel: püridostigmiinbromiidi kasutamine ja PTSD. J. Psychopathol. Behav. Hinda. 2003, 25, 95–103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, JP; Miller, DB; Abou-Donia, MB Tri-o-kresüülfosfaadi suukaudse manustamise mõju kanaaju membraani ja tsütosoolsete valkude in vitro fosforüülimisele. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [CrossRef]
60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB Biokeemilised muutused tri-o-kresüülfosfaadiga töödeldud kanade istmikunärvis: tsütoskeleti valkude suurenenud fosforüülimine. Neurochem. Int. 1992, 20, 247–255. [CrossRef]
61. Abou-Donia, MB Tsütoskeleti valkude kaasamine fosfororgaanilise estri poolt põhjustatud hilinenud neurotoksilisuse mehhanismidesse. Clin. Exp. Pharm. Physiol. 1995, 22, 358–359. [CrossRef]
62. Torres-Altoro, MI; Mathur, BN; Drerup, JM; Thomas, R.; Armastaja, DM; O'Callaghan, JP; Bibb, JA Organofosfaadid düsreguleerivad dopamiini signaaliülekannet, glutamatergilist neurotransmissiooni ja kutsuvad esile neuronaalsete vigastuste markereid juttkehas. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [CrossRef]
63. Reneman, L.; Schagen, SB; Mulder, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB Kognitiivsed häired ja sellega seotud aju valge mikrostruktuuri kadu lennukimeeskonna liikmetel, kes puutuvad kokku mootoriõli aurudega. Brain Imaging Behav. 2016, 10, 437–444. [CrossRef]
64. Petras, JM Soman neurotoksilisus. Fundam. Rakendus Toksikool. 1981, 1, 242. [CrossRef]
65. Abdel-Rahman, AA; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Äge kokkupuude sariiniga suurendab hematoentsefaalbarjääri läbilaskvust ja kutsub esile neuropatoloogilisi muutusi roti ajus: doosi-vastuse suhted. Neuroscience 2002, 113, 721–741. [CrossRef]
66. Belgrad, J.; De Pace, R.; Fields, RD autofagia müeliniseeriva gliia korral. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [CrossRef] [PubMed]
67. Naughton, SX; Beck, WD; Wei, Z.; Qu, G.; Terry, AV, Jr. Multifunktsionaalsed ühendid liitiumkloriid ja metüleensinine nõrgendavad diisopropüülfluorofosfaadi negatiivset mõju aksonite transpordile roti kortikaalsetes neuronites. Toxicology 2020, 431, 152379. [CrossRef]
68. Naughton, SX; Terry, AV, Jr. Neurotoksilisus ägeda ja korduva orgaanilise fosfaadi kokkupuute korral. Toksikoloogia 2018, 408, 101–112. [CrossRef]
69. Naughton, SX; Hernandez, CM; Beck, WD; Poddar, I.; Yanasak, N.; Lin, P.-C.; Terry, AV, Jr. Korduv kokkupuude diisopropüülfluorofosfaadiga põhjustab müeliniseerunud aksonite struktuurseid häireid ja aksonite transpordi püsivaid häireid rottide ajus. Toksikoloogia 2018, 406, 92–103. [CrossRef]
70. Gao, J.; Naughton, SX; Beck, WD; Hernandez, CM; Wu, G.; Wei, Z.; Yang, X.; Bartlett, MG; Terry, AV, Jr. Kloorpürifoss ja kloorpürifosoksoon kahjustavad membraaniga seotud organellide transporti roti kortikaalsetes aksonites. Neurotoxicology 2017, 62, 111–123. [CrossRef]
71. Qiang, L.; Rao, AN; Mostoslavsky, G.; James, MF; Mugavus, N.; Sullivan, K.; Baas, PW Lahesõja veteranide rakkude ümberprogrammeerimine neuroniteks, et uurida Lahesõja haigusi. Neurology 2017, 88, 1968–1975. [CrossRef]
72. Hernandez, CM; Beck, WD; Naughton, SX; Poddar, I.; Adam, B.-L.; Yanasak, N.; Middleton, C.; Terry, AV, Jr. Korduv kokkupuude kloorpürifossiga põhjustab elavate näriliste ajus aksonite transpordi pikaajalisi häireid. Neurotoxicology 2015, 47, 17–26. [CrossRef]
73. Rao, AN; Patil, A.; Brodnik, ZD; Qiang, L.; Hispaania, RA; Sullivan, KA; Must, MM; Baas, PW Farmakoloogiliselt suurenev mikrotuubulite atsetüülimine korrigeerib orgaaniliste fosfaatide stressiga ägenenud mõju neuronitele. Liiklus 2017, 18, 433–441. [CrossRef]
74. Terry, AV, Jr. Korduva organofosfaadiga kokkupuute funktsionaalsed tagajärjed: võimalikud mittekolinergilised mehhanismid. Pharmacol. Seal. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]
75. Joshi, U.; Pearson, A.; Evans, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; Ojo, J.; Klimas, N.; Sullivan, K.; Keegan, AP; Oberlin, S.; et al. Permetriini metaboliiti seostatakse lahesõja haiguses adaptiivsete immuunvastustega. Aju käitumine. Immun. 2019, 81, 545–559. [CrossRef] [PubMed]
76. Vojdani, A.; Thrasher, JD Lahesõja veteranide rakulised ja humoraalsed immuunhäired. Keskkond. Tervise perspektiiv. 2004, 112, 840–846. [CrossRef] [PubMed]
77. Skowera, A.; Stewart, E.; Davis, ET; Cleare, AJ; Unwin, C.; Hull, L.; Ismail, K.; Hossain, G.; Wessely, SC; Peakman, M. Antinukleaarsed autoantikehad (ANA) Pärsia lahe sõjaga seotud haiguste ja kroonilise väsimussündroomi (CFS) patsientidel. Clin. Exp. Immunol. 2002, 129, 354–358. [CrossRef] [PubMed]
78. Hokama, Y.; Empey-Campora, C.; Hara, C.; Higa, N.; Siu, N.; Lau, R.; Kuribayashi, T.; Yabusaki, K. Mitokondrite kardiolipiiniga seotud ägeda faasi fosfolipiidid kroonilise väsimussündroomi (CFS), kroonilise Ciguatera kalamürgistuse (CCFP) ja muude kemikaalidest, Lahesõjast ja meretoksiinidest tingitud haigustega patsientide seerumis. J. Clin. Lab. Anal. 2008, 22, 99–105.
