Puumala hantaviiruse nakkuse raskusastme biomarkerid

Abstraktne:

Aastas üle 10,000 juhtumi of hemorraagiline palavikkoosneeru sündroom(HFRS) diagnoositakse Euroopas.Puumala hantaviirus(PUUV) põhjustab enamiku Euroopa HFRS-i juhtudest. PUUV põhjustab tavaliselt suhteliselt kerget haigust, mis harva lõppeb surmaga. Nakkuse raskusaste on aga väga erinev ja raskusastet mõjutavad tegurid on enamasti avaldamata. Peremeesgeenidel on teadaolevalt mõju. PUUV-nakkuse tüüpilised kliinilised tunnused hõlmavad järgmistäge neerukahjustus,trombotsütopeeniajasuurenenud veresoonte läbilaskvus. Hantaviiruse esmane sihtmärk on erinevate organite veresoonte endoteel. Kuigi PUUV ei põhjusta endoteelirakkude otsest tsütopatoloogiat, toimuvad märkimisväärsed muutused nii endoteeli barjäärifunktsioonis kui ka nakatunud endoteelirakkude funktsioonis. Peremeesorganismi immuun- või põletikumehhanismid on tõenäoliselt olulised kapillaaride lekke tekkes. PUUV-i põhjustatud HFRS-i raskuse hindamise kontekstis on uuritud mitmeid immuunpõletikulisi biomarkereid. Enamikku neist ei kasutata kliinilises praktikas, kuidsuurendada teadmisi biomarkerite kohtaon selgitanud PUUV-nakkuse patogeneesi.

Märksõnad:hantaviirus;hemorraagiline palavik koos neerusündroomiga; Puumala viirus; biomarker

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIKU ORGAANILISTE KISTANŠEKSTRAKTIDE SAAMISEKS KLIKI SIIN

1. Sissejuhatus

Hantaviirused on kolmesegmendilise viiruse RNA genoomiga ümbrisega viirused [1]. Segmendid, mida nimetatakse väikeseks, keskmiseks ja suureks, kodeerivad vastavalt nukleokapsiidi valku N, kahte glükoproteiini Gn ja Gc ning RNA polümeraasi [1]. Hantaviirused võivad inimestel põhjustada kahte erinevat sündroomi, st hemorraagilist palavikku koos neerusündroomiga (HFRS) Euroopas ja Aasias ning hantaviiruse kardiopulmonaalset sündroomi (HCPS) Ameerikas [1–3]. Hantaani viirus (HTNV), Puumala viirus (PUUV) ja Dobrava-Belgradi viirus (DOBV) põhjustavad Euraasias HFRS-i. HFRS-i põhjustav Souli viirus (SEOV) on globaalne patogeen [1–3]. Euroopas diagnoositakse igal aastal üle 10000 HFRS-i juhtumi [2]. PUUV, mida kannab pankrott (Myodes glareolus), põhjustab enamiku Euroopa HFRS juhtudest [4]. Enamik neist nakkustest registreeritakse Soomes, kus on maailmas kõrgeim diagnoositud hantaviirushaiguse esinemissagedus, igal aastal diagnoositakse 1000–3000 seroloogilist diagnoosi [4,5].

PUUV-nakkus on tavaliselt seotud veresoonte suurenenud läbilaskvusega,äge neerukahjustus(AKI) jatrombotsütopeenia[6–10]. Kui Dobrava–Belgradi viiruse põhjustatud HFRS-i juhtude suremus on kuni 14%, siis PUUV-nakkuse letaalsus on madal, 0,1–0,4% [2,5,11]. Kuid haigus viib sageli haiglaravini ja mõnikord on vaja intensiivravi, sealhulgas neeruasendusravi [9]. Lisaks mitmed pikaajalisednefroloogiline, südame-veresoonkonnajaEndokrinoloogilised tagajärjedon kirjeldatud pärast PUUV-nakkust [2]. PUUV-nakkuse raskust mõjutavad tegurid on enamasti ebaselged. Siiski on teada, et peremeesgeenid mõjutavad tulemust [12–15]. Selle haiguse vastu ei ole praegu saadaval vaktsiini ega spetsiifilist ravi.

Hantaviirusnakkuste keskne nähtus on kapillaaride suurenenud läbilaskvus, mis põhjustab veresoonte lekkimist, turset erinevates kudedes ja vererõhu langust [1,9]. Selle nähtuse aluseks olevad üksikasjalikud patogeneetilised mehhanismid on ebaselged. Hantaviirused paljunevad valdavalt erinevate organite kapillaaride endoteelirakkudes ja endoteel on hantaviiruse nakkuse peamine sihtmärk [1]. Siiski ei põhjusta PUUV otsest endoteelirakkude tsütopatoloogiat ega apoptoosi, kuid sellegipoolest põhjustab infektsioon märkimisväärseid muutusi nii endoteeli barjäärifunktsioonis kui ka nakatunud endoteelirakkude funktsioonis [1,9]. Seetõttu on immunoloogilised või põletikulised peremeesmehhanismid tõenäoliselt olulised kapillaaride kahjustuse patogeneesis [1, 9]. Üldiselt kutsub PUUV esile intensiivse immuunvastuse, mis hõlmab nii B- kui ka T-rakke [16]. Tsütotoksilised T-rakud võivad vallandada kapillaaride suurenenud läbilaskvuse, samas kui tsütokiinid ja komplemendi aktivatsioon aitavad kaasa kapillaaride lekke progresseerumisele [1].

PUUV-nakkuse puhul on uuritud mitmeid biomarkereid, et paremini mõista kliinilise pildi mitmekesisust ja hinnata infektsiooni tulemust. Selles ülevaates võtame kokku praegused teadmised PUUV hantaviiruse nakkuse erinevate biomarkerite kohta.

2. Biomarkerid PUUV infektsiooni korral

2.1. Interleukiin-6

Interleukiin-6 (IL-6) on multifunktsionaalne tsütokiin, mis osaleb immuunvastustes ja põletikus [17,18]. Seda toodavad erinevat tüüpi rakud, nagu monotsüüdid, makrofaagid, lümfotsüüdid, endoteelirakud ja fibroblastid, ning see mängib keskset rolli üleminekul kaasasündinud immuunsuselt omandatud immuunsusele [17,18]. IL-6 indutseerib ägeda faasi vastuse valkude tootmist maksas ja suurendab põletikulisi reaktsioone, aktiveerides T-rakke ja soodustades B-rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist [17]. Kuigi IL-6 peetakse enamasti apõletikueelne tsütokiinpotentsiaalselt kahjulike mõjudega on sellel ka palju taastavaid võipõletikuvastased funktsioonidpõletikuvastaste tsütokiinide stimuleeritud sünteesi tõttu jaedasine põletiku piiramine[18]. Lisaks osalemisele mikroobsete immuunreaktsioonides on IL-6 kõrge produktsioon avastatud mitmete ägedate ja krooniliste haigusseisundite puhul, nagu mitmesugused autoimmuunhaigused, AKI, äge müokardiinfarkt ja kriitilised haigused. on näidatud, et see ennustab haigestumust ja suremust paljudes nendes tingimustes [19–22]. Lisaks on paljude bakteriaalsete ja viirusnakkuste, sealhulgas septitseemia, kopsupõletiku, gripi ja HIV-nakkuse korral kõrge IL-6 ennustanud halvemaid tulemusi [23–26]. Krimmi-Kongo hemorraagilise palaviku ja HCPS-i puhul on IL-6 ennustanud nii kliinilise tulemuse tõsidust kui ka surmaohtu [27–29]. Kuna hantaviirusnakkuste iseloomulik tunnus on endoteeli düsfunktsioonist põhjustatud kapillaaride lekkimine, on huvitav, et IL-6 põhjustab proteiinkinaas C raja kaudu endoteeli barjääri düsfunktsiooni [30]. IL-6 koos teiste põletikueelsete tsütokiinidega mängib tõenäoliselt olulist rolli veresoonte lekke tekkes.

PUUV-ga nakatunud patsientidel suureneb IL-6 tootmine ja kõrget plasmakontsentratsiooni seostatakse raskema kliinilise haigusega [28,31–35]. Kõrge plasma IL-6 on seotud raskema trombotsütopeenia ja leukotsütoosiga ning pikema haiglaraviga [33,34]. Lisaks ennustab kõrge plasma IL-6 tõsist AKI-d PUUV-nakkuse korral [32,33]. Lisaks suureneb ägeda PUUV-nakkuse ajal IL-6 eritumine uriiniga ja see on korrelatsioonis albuminuuria hulgaga [35]. Siiski ei ole IL-6 uriiniga eritumine korrelatsioonis plasma IL-6 kontsentratsiooniga, mis viitab tõenäolisele lokaalsele IL-6 produktsioonile neerudes [35]. Üldiselt näib IL-6 kasulik biomarker PUUV-hantaviiruse nakkuse raskusastme hindamisel.

2.2. C-reaktiivne valk

Algselt kirjeldati ja nimetati CRP-d selle võime järgi siduda kaltsiumist sõltuval viisil Streptococcus pneumoniae C-polüsahhariidi [36]. CRP on ägeda faasi vastuse valgu prototüüp, mida toodetakse maksas mitmesuguste põletikuliste ja nakkuslike seisundite ajal, peamiselt vastusena IL-6 [37]. CRP põhifunktsioonid on klassikalise komplemendi raja aktiveerimine, tsütokiinide tootmise indutseerimine, samuti fagotsütoosi tugevdamine ning seega toimib CRP nakkusetekitajate ja kahjustatud rakkude opsoniinina [37, 38]. CRP mängib olulist rolli kaasasündinud immuunvastuses erinevate mikroorganismide vastu ning pärast stiimuli tekkimist suureneb see kiiresti kuni 1000- korda [38]. Lisaks infektsioonidele ja põletikele, nagu traumad, pahaloomulised kasvajad ja müokardiinfarkt, võivad CRP tootmist stimuleerida mitmed seisundid, millel võib olla oma osa ka ateroskleroosi ja südame-veresoonkonna haiguste tekkes [37,38]. CRP-d kasutatakse kliinilises praktikas laialdaselt haiguse raskusastme hindamisel erinevate infektsioonide ja põletikuliste häirete korral ning seda kasutatakse ka bakteriaalsete ja viirusnakkuste eristamiseks, kuigi kontsentratsioonid osaliselt kattuvad [39]. Bakteriaalsete kui viirusnakkuste kõrgemad kontsentratsioonid tulenevad erinevast põletikuprofiilist. Paljusid bakteriaalseid haigusi iseloomustab tsirkuleeriva IL-1 ja IL-6 kõrgenenud tase koos plasma CRP suurenemisega, samas kui viirusinfektsioone iseloomustab tavaliselt põletikueelse tsütokiini IL{{16} kõrgenenud tase. }} [40]. Lisaks sellele, et CRP on antimikroobne molekul ja põletikumarker, kaitseb see autoimmuunsuse eest, sidudes autoantigeene ja soodustades apoptootiliste rakkude kliirensit [41]. Lisaks sellele, lisaks klassikalise komplemendi raja aktiveerimisele, reguleerib CRP ka liigset põletikku, inhibeerides alternatiivseid ja terminaalseid komplemendi radu [42].

PUUV-nakkuse korral on peaaegu kõigil patsientidel kõrgenenud CRP tase [6, 7, 33]. Maksimaalsed CRP tasemed on aga väga erinevad. Soome uuringus oli CRP maksimaalne tase vahemikus 11–269 mg/l ja keskmine tase 69 mg/l [33]. Uuringud on leidnud vastuolulisi tulemusi seoses CRP võimega ennustada haiguse tõsidust. Soome uuringus ei seostatud CRP-d raskema haigusega trombotsütopeenia, leukotsütoosi ega AKI raskusastme ega ka PUUV-nakkusega patsientide haiglas viibimise kestuse osas [33]. Vastupidi, CRP näis selles uuringus kaitsvat faktorit raske AKI vastu [33]. Kõrge CRP võib aidataneerufunktsiooni säilitaminekõrvalimmuunkomplekside ladestumise vähendamine ja kliirensi suurendamine neerukoores[33]. Saksamaa uuring leidis aga seose kõrge CRP ja raskema AKI vahel [43]. Seega tuleb CRP ennustav ja võimalik kaitsev roll PUUV-nakkuses veel välja selgitada.

2.3. Pentraksiin-3

Pentraksiin-3 (PTX3) toimib lahustuva mustrituvastusretseptorina, mis osaleb peremeesorganismi kaasasündinud kaitses teatud patogeenide vastu [44]. See on akuutse faasi valk, mis tekib erinevates rakkudes ja kudedes põletikukohas, peamiselt dendriitrakkude, neutrofiilide, mononukleaarsete fagotsüütide, veresoonte endoteeli- ja silelihasrakkude ning fibroblastide poolt vastusena põletikulistele signaalidele [44]. Lisaks põletikulise aktivatsiooni vahendamisele võib PTX3 toimida negatiivse tagasiside regulaatorina, piirates liigset neutrofiilide värbamist [45]. PTX3 tunneb ära erinevad patogeenid, bakterid, viirused ja seened, moduleerib komplemendi aktiivsust, sidudes C1q, ning hõlbustab patogeeni äratundmist makrofaagide ja dendriitrakkude poolt [46]. Lisaks interakteerub PTX3 faktoriga H, mis aktiveerib komplemendisüsteemi alternatiivse raja [47]. Huvitaval kombel on näidatud, et PTX3-l on otsene viirusevastane toime tsütomegaloviiruse ja gripiviiruse vastu [48, 49]. Lisaks on PTX3-l kaitsev roll hiire hepatiidiviiruse poolt põhjustatud ägeda kopsukahjustuse ning müokardiinfarkti ja ateroskleroosi hiiremudelite puhul [50–52]. Patsientidel, kellel on HTNV põhjustatud HFRS, on PTX3 näidanud märkimisväärset suremusriski ennustavat väärtust [53].

PUUV-nakkuse korral on plasma PTX3 tase ägeda faasi ajal kõrgenenud [54]. Kõrge PTX3 tase on seotud haiguse kliiniliselt raske käiguga, eriti raske AKI, trombotsütopeenia ja pikema haiglaraviga [54]. Ennekõike ennustab kõrge PTX3 tase märkimisväärset trombotsütopeeniat. PTX3 tase korreleerub ka komplemendi süsteemi aktiveerimisega PUUV-nakkuse korral [54]. Plasma terminal täiendab kompleksse SC5b-9 tasemeid, mis omakorda korreleeruvad raske trombotsütopeeniaga PUUV-ga nakatumise korral [55]. Seega arvatakse, et PTX{10}} omab rolli haiguse patogeneesis, kunakoagulatsiooni ristsidumineja komplemendi süsteemi aktiveerimine [9,56,57].

2.4. Indoolamiin 2, 3-dioksügenaas

Indoolamiin 2,3-dioksügenaas (IDO) on interferooni poolt indutseeritud ensüüm, millel on kiirust piirav roll asendamatu aminohappe trüptofaani kataboolses rajas [58]. Seda toodavad dendriitrakud, makrofaagid, B-rakud ja endoteelirakud, aga ka mitmed muud tüüpi rakud, sealhulgas neerutuubulaarsed epiteelirakud [58,59]. IDO-vahendatud trüptofaani vähenemine pärsib rakkude metabolismi ja seega on IDO-l valdavalt immunosupressiivne toime, eriti mõjutatud on T-rakud [60]. Lisaks soodustavad trüptofaani lagunemissaadused regulatoorsete T-rakkude teket ja aktiivsust ning seega piirab IDO kudede põletikku ja autoimmuunsust [58]. Samamoodi võib IDO vähendada liigset immuunreaktiivsust krooniliste infektsioonide ja vähi suhtes [61]. Nakkushaiguste puhul on IDO-l dualistlik roll. See võib otseselt nõrgendada bakterite replikatsiooni või viirusinfektsiooni progresseerumist, kuid see võib ka pärssida vajalikke peremeesorganismi immuunvastuseid [9]. Neid IDO immunoregulatoorseid funktsioone on seostatud mitme kroonilise või latentse viirusinfektsiooni negatiivsete tulemustega [62].

Ägeda PUUV-nakkuse korral on seerumi IDO tase kõrgenenud [63]. Kõrge IDO tase on seotud ka haiguse suurenenud raskusega [63]. Ennekõike on kõrge IDO tase seotud raskema AKI, tugevama põletiku ja pikema haiglaraviga ägeda PUUV-nakkuse korral [63]. IDO ei pruugi olla pelgalt PUUV-nakkuse raskuse marker, vaid see võib olla seotud patogeneesiga, kutsudes esile immunosupressiooni ja tugevdades seeläbi infektsiooni [63]. PUUV-ga nakatunud patsientidel on leitud, et IDO aktiivsus on seotud regulatoorsete T-rakkude supresseerimisvõimega, kuid mitte efektor-T-rakkude proliferatiivsete vastustega [62]. See viitab sellele, et IDO supresseeriva toime eest vastutav mehhanism ei ole efektorrakkude metaboolne kontroll, vaid pigem trüptofaani lagunemisproduktide vahendatud signaalimine [62]. Huvitaval kombel soodustab suurenenud IDO aktiivsus ka tubulaarsete epiteelirakkude apoptoosi ja see annab IDO jaoks veel ühe võimaliku patogeneetilise mehhanismi PUUV-nakkuse korral [59].

2.5. Rakuvaba DNA

Tsirkuleeriv plasma rakuvaba DNA (cf-DNA), st plasmas tuvastatavad DNA fragmendid, vabaneb tõenäoliselt apoptootilistest või nekrootilistest rakkudest, kuigi cf-DNA allikana on pakutud ka sekretsiooni elusrakkude poolt [64]. Suurenenud cf-DNA taset on tuvastatud mitmesuguste kliiniliste häirete, sealhulgas traumade, infektsioonide, kasvajate, autoimmuunhaiguste ja sepsise korral [64, 65]. Mitmes neist tingimustest on cf-DNA tase andnud ka hea prognostilise väärtuse tulevaste tulemuste ennustamiseks [64, 65]. Cf-DNA tõus patoloogilistes seisundites on tõenäoliselt tingitud pigem suurenenud rakusurma määrast kui immunoloogilisest aktivatsioonist, mis muudab cf-DNA väga tundlikuks, kuid samal ajal mittespetsiifiliseks koekahjustuse markeriks [9]. Huvitav on see, et HTNV põhjustatud HFRS-i korral oli plasma cf-DNA tase infektsiooni varases staadiumis kõrgenenud ja korreleerus HTNV koormuse ja haiguse tõsidusega [66]. Lisaks näitas kvalitatiivne analüüs enamikul patsientidest, et cf-DNA on apoptootilist päritolu [66].

PUUV-nakkuse korral on plasma cf-DNA tase kõrgenenud [67]. Lisaks näitab cf-DNA infektsiooni ägedas faasis kvalitatiivses analüüsis apoptootilist välimust [67]. Seega peegeldavad kõrged cf-DNA tasemed tõenäoliselt PUUV-nakkuse ägedas faasis toimuvat apoptoosi [67]. Plasma cf-DNA kogutase korreleerub ka haiguse raskusastmega trombotsütopeenia, leukotsütoosi ja haiglas viibimise pikkuse osas, kuid mitte AKI raskusastmega [67]. Omakorda ei suurene cf-DNA eritumine uriiniga ägeda PUUV-nakkuse korral ega ole korrelatsioonis infektsiooni raskusastmega, sealhulgas AKI raskusastmega [67]. Seetõttu ei peegelda cf-DNA eritumine uriiniga neerupõletiku astet [67].

2.6. Lahustuv urokinaasi tüüpi plasminogeeni aktivaator

Urokinaasi tüüpi plasminogeeni aktivaatori retseptor (uPAR) on multifunktsionaalne glükoproteiin, mis on infektsiooni ja põletiku ajal ülesreguleeritud ning osaleb paljudes erinevates immuunfunktsioonides [68, 69]. Seda ekspresseeritakse mitmetes erinevates rakkudes, sealhulgas monotsüütides, lümfotsüütides, neutrofiilides, makrofaagides, endoteelirakkudes,neeru torukujulineepiteelirakud, aga ka podotsüüdid [68–70]. UPAR interakteerub mitmete immuunsüsteemi signaale vahendavate molekulidega ning soodustab leukotsüütide migratsiooni ja adhesiooni, seondudes -integriinidega [68]. Lahustuva uPAR (suPAR) tase plasmas peegeldab immuun- ja põletikusüsteemide aktivatsioonitaset [69]. Plasma suPAR on suurenenud ja sellel on ka prognostiline väärtus mitmesuguste seisundite korral, nagu autoimmuunhaigused, vähk ja mitmesugused infektsioonid [69,71–73]. SuPAR võib aktiveerida 3-integriini neeru podotsüütides, põhjustades podotsüütide düsfunktsiooni kadumist ja proteinuuriat [74]. Lisaks on näidatud, et suPAR indutseerib inimese podotsüütides nefriini vähenemist, mis võib mõjutada neerude funktsionaalsust [75].

PUUV-nakkuse korral on plasma suPAR-i tase märkimisväärselt kõrgenenud [76,77]. Lisaks korreleerub kõrge suPAR-i tase infektsiooni raskusastmega, eriti trombotsütopeenia, leukotsütoosi, raskema AKI ja pikema haiglaraviga [76]. Samuti on leitud, et seerumi suPAR kontsentratsioon korreleerub proteinuuria ja uriini nefriini tasemega [77]. Lisaks suureneb suPAR-i eritumine uriiniga ägeda PUUV-nakkuse korral [78]. Uriini suPAR tase korreleerub haiguse tõsiduse, haiglas viibimise pikkuse, AKI raskusastme ja proteinuuria astmega [78]. Kuid uriini suPAR ei korreleeru plasma suPAR-iga, mis näitab, et kõrge uriini suPAR-i sisaldus peegeldab tõenäoliselt kohalikku tootmist neerudes ägeda infektsiooni ajal [78].

Võttes arvesse suPAR teadaolevat mõju neeru podotsüütidele ja proteinuuria mehhanisme, on tõenäoline, et suPAR ei ole mitte ainult haiguse raskusastme biomarker, vaid omab ka patogeneetiline roll proteinuuria tekkes PUUV-nakkuse ajal.

2.7. Resistin

Söögiisu ja energiavahetust reguleerivad adipokiinid on bioaktiivsed molekulid, mille eritumist leiti esmalt rasvkude. Hiljem avastati, et adipokiine toodavad paljud teised rakutüübid, eriti põletikulised rakud, ja reguleerivad põletikulisi reaktsioone [79]. Resistiin on adipokiin, mida toodavad peamiselt mononukleaarsed leukotsüüdid ja eriti makrofaagid [80]. Plasma resistiini muutusi on leitud ägedate infektsioonide ja AKI puhul [81–83]. Lisaks täheldatakse resistiini kontsentratsiooni suurenemist mitmete põletikuliste haiguste, sealhulgas sepsise ajal [84, 85]. Plasma resistiini tase on septilise šoki ja AKI-ga patsientidel oluliselt kõrgem võrreldes ilma AKI-ta septilise šokiga patsientidega ning resistiin moduleerib ka nende patsientide põletikulist vastust [83]. Lisaks on plasma resistiini tase kõrgenenud ägeda Dengue palaviku ja Krimmi-Kongo hemorraagilise palaviku korral ning plasma resistiini tase on samuti seotud raske haigusega [82,86].

PUUV-nakkuse korral on plasma resistiini kontsentratsioon ägedas faasis kõrgenenud [87]. Resistiini kõrge tase on korrelatsioonis AKI raskusastmega, aga ka mitmete teiste haiguse tõsidust kajastavate markeritega, nt trombotsütopeenia ja haiglas viibimise kestus [87]. Kõrge plasma resistiini tase ägeda infektsiooni ajal on seotud ka hematuria ja albuminuuriaga [87]. Resistiini seos albuminuuria hulgaga viitab sellele, et plasma resistiini taset ei mõjuta mitte ainult renaalne kliirens, vaid sellel võib olla teatav roll AKI patogeneesis PUUV-nakkuse ajal [87].

2.8. YKL-40

YKL-40, tuntud ka kui kitinaas 3-sarnane valk 1 (CHI3L1), on hepariini ja kitiini siduv põletikuline glükoproteiin, mida eritavad mitmesugused rakud, eriti aktiveeritud makrofaagid ja neutrofiilid, erinevates kudedes. põletiku tõttu [88,89]. Seda toodavad ka veresoonte silelihasrakud vastusena endoteeli kahjustusele [89]. YKL-40 mängib rolli kaasasündinud immuunsüsteemi aktiveerimisel ja monotsüütide küpsemisel makrofaagideks [89]. See osaleb endoteeli düsfunktsioonis, soodustades kemotaksist, rakkude kinnitumist, rakkude migratsiooni, rakkude ümberkorraldamist ja kudede remodelleerumist vastusena endoteeli kahjustusele [89]. YKL-40 toimib põletikulise faktorina ägeda ja kroonilise põletiku erinevates vormides ning osaleb mitmete haiguste patogeneesis [88,89]. Lisaks seostati seda neeruhaiguste korral haiguse progresseerumise ja surmariskiga [90]. YKL-40 tasemed on tuvastatud, et ennustada mitme nakkuse tagajärgi. On leitud, et YKL-40 tase on seotud kogukonnas omandatud kopsupõletiku raskusastme ja pneumokoki baktereemia tulemusega, samuti sepsise ellujäämisega [91–93].

PUUV-nakkuse korral on plasma YKL{0}} tase ägedas faasis kõrgenenud [94]. Plasma YKL-40 tase on seotud haiglas viibimise pikkusega, mis peegeldab infektsiooni üldist tõsidust. Lisaks ennustab YKL-40 ka põletiku ja AKI osas PUUV-i põhjustatud haiguse tõsidust [94]. Lisaks püsib PUUV-nakkuse ägedas faasis plasma YKL-40 tase kõrgenenud, mis on märk põletikust [94]. Siiski ei ole YKL-40 tase korrelatsioonis veresoonte lekke nähtudega ega trombotsütopeeniaga [94]. Seega ei tundu YKL-40 olevat PUUV-nakkuse korral täheldatud veresoonte lekke väljakujunemise peamine tegur.

2.9. Galektiin-3 siduv valk

Galektiini-3 siduv valk (Gal-3BP), tuntud ka kui Mac-2 siduv valk, on kõikjal esinev ja multifunktsionaalne sekreteeritav glükoproteiin, mida leidub inimese seerumis [95], suurenenud Gal{{4 }}Vererõhu taset on teatatud erinevate infektsioonide ja mitut tüüpi vähi puhul [95]. Gal{6}}BP kõrged kontsentratsioonid seerumis on tuvastatud nii ägedate kui ka krooniliste viirusnakkuste, nt HIV, C-hepatiidi, Epstein-Barri ja dengue viirusnakkuste korral ning sellel on ka ennustav väärtus infektsiooni raskusaste või progresseerumine [96–99]. Lisaks on verekultuuri positiivsete bakteriaalsete infektsioonidega patsientide vereringes tuvastatud suurenenud Gal{9}BP tase [96]. Oleme tuvastanud PUUV-i indutseeritud ägeda staadiumi HFRS-i kõrge Gal{12}}BP taseme [100]. Lisaks on tasemed korrelatsioonis haiguse raskusastmega, st vedelikupeetust ja haiglas viibimise kestust kajastavate muutujatega [100]. Huvitaval kombel korreleerub Gal{16}}BP tase ka suurenenud komplemendi aktivatsiooniga [100]. Need tulemused viitavad sellele, et Gal{18}}BP võib omada viirusevastast toimet, käivitades kaasasündinud immuunvastuse komplemendisüsteemi aktiveerimise kaudu [100].

2.10. GATA-3

2. tüüpi tsütokiinide transkriptsioonifaktor (GATA-3) on vajalik transkriptsioonifaktor 2. tüüpi T-rakkude tekkeks ja sellel on mitmete rakuliinide vereloomes mitmeid olulisi rolle [101]. Lisaks 2. tüüpi T-rakkudele ekspresseerivad GATA-3 transkriptsioonifaktorit distaalsed neerutorukeste ja kogumisjuhade rakud [102]. Minimaalsete muutustega nefrootilise sündroomiga patsientidel on teatatud GATA-3 mRNA taseme tõusust ringlevates mononukleaarsetes rakkudes [103].

Ägeda PUUV-nakkuse korral suureneb uriinisetete GATA{0}} mRNA ekspressioon võrreldes taastumisfaasiga [104]. Lisaks on uriinisetete GATA{2}} tase seotud AKI astmega ja toimib raske AKI sõltumatu riskifaktorina [104]. See võib kajastada PUUV-ga nakatunud neerude distaalsete torukujuliste või kogunevate kanalirakkude vigastusi [104]

2.11. Neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin

Neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (NGAL) on üldlevinud glükoproteiin, mis eraldati algselt inimese neutrofiilidest [105]. Seda ekspresseeritakse teatud tingimustel ka neeru-, maksa- ja epiteelirakkudes [105]. Põletik, infektsioon ja neerukahjustus võivad NGAL-i sünteesi ülesreguleerida [105]. Kõrgenenud NGAL-i sisaldus uriinis või plasmas on tunnistatud AKI biomarkeriks ja NGAL-i tase on kasulik AKI varajane ennustaja erinevates kliinilistes tingimustes [106]. On näidatud, et sellel on AKI jaoks nii diagnostiline kui ka prognostiline väärtus [106].

Saksamaal tehtud uuringus leiti, et uriini NGAL ennustab hästi PUUV-nakkusest tingitud AKI raskust [107]. NGAL, mis määrati haiglasse vastuvõtmisel, ennustas AKI raskusastet ja oli seotud haiglas viibimise pikkusega [107]. Seetõttu võib NGAL aidata kaasa PUUV-i patsientide esialgsele riskikihistamisele haiglaravi ajal [107].

2.12. Prokaltsitoniin

Prokaltsitoniin (PCT) on üha enam kasutatav biomarker süsteemsete bakteriaalsete infektsioonide varaseks avastamiseks. Tervetel inimestel lõhustatakse PCT eelprokaltsitoniinist, sünteesitakse kilpnäärme C-rakkude poolt ja laguneb hiljem kaltsitoniiniks [108]. Tavaliselt on füsioloogilistes tingimustes seerumi PCT tase väga madal, kuid PCT süntees võib endotoksiinide või tsütokiinide toimel kiiresti suureneda [108]. PCT taseme tõus on bakteriaalsete infektsioonide puhul silmatorkavam kui viirusnakkuste või mitteinfektsioossete põletikuliste seisundite korral ja seega kasutatakse PCT-d bakteriaalsete infektsioonide eristamiseks viirusinfektsioonidest või muudest põletikulistest seisunditest [108]. See on kasulik ka bakteriaalsete infektsioonide ravi juhtimisel ja antibiootikumide kasutamise katkestamise otsuste tegemisel [108]. PCT-d hinnati Saksamaal läbiviidud uuringus PUUV-infektsiooniga patsientidel [109]. PCT tõus oli tavaline, kuid suurenenud PCT ei olnud seotud raskema haigusega, sealhulgas trombotsütopeenia või AKI-ga [109]. Seega ei tundu PCT olevat kasulik biomarker PUUV-i põhjustatud viirusnakkuse raskuse hindamisel.