Seerumi neurofilamentide kerge ahel ei ole kasulik kesknärvisüsteemi osaluse biomarker Fabry tõbe põdevatel naistel Ⅱ

3. Tulemused ja arutelu

Seerumi NfL kontsentratsioon ei erinenud oluliselt rühmade vahel ({{0}}, 053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0,09 ng/mL; p {{8} }.9). Sarnane oli ka FD-ga naistelvere hemoglobiin,seerumi fosfaatjaPTH. Seerumi kaltsiumikontsentratsioon oli kõrgem FD rühmas kui tervetel naistel (vastavalt 2,38 ± 0.08 vs. 2,28 ± 0,11 mmol/L; p=0,03). MMSE, MoCA ja SF{10}} tulemused olid samuti igas rühmas sarnased.

FD-ga naistel esines oluline positiivne korrelatsioon vanuse ja seerumi vahelPTH kontsentratsioon(R=0.62, p=0.03). Kontrollrühmas sama korrelatsiooni ei täheldatud. FD rühmas esines ka oluline positiivne korrelatsioon NfL ja lüso-Gb3 kontsentratsiooni vahel (R=0.69, p=0.01).

Kontrollrühmas märkimisväärnenegatiivne korrelatsioonleiti seerumi NfL ja hemoglobiini (R=-0.8, p=0.001) MoCA skoori (R=-0.6, p=0.04) ja positiivne korrelatsioon NfL ja seerumi PTH kontsentratsiooni vahel (R=0.8, p=0.0009). FD-ga naistel neid korrelatsioone ei esinenud.

25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDI NEERUTUNGIMISEKS LOODUSLIKU ORGAANILISE TASTANHEKSTRAKTI SAAMISEKS KLIKI SIIA

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Lisateabe saamiseks ostke:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Kontrollrühmas oli vanuse ja MoCA skoori vahel tugev negatiivne korrelatsioon (R {{0}},83, p=0).00{{22 }}9) ning positiivne korrelatsioon vanuse ja SF-36 skoori vahel (R=0.6, p=0.04). FD rühmas täheldati ainult olulist korrelatsiooni vanuse ja MoCA skoori vahel (R=-0.85, p=0.0004). ROC analüüs näitas, et mõlemas rühmas oli MCI parim ennustaja eGFR. FD-ga naiste kõveraalune pindala (AUC) oli 0,938 (95% CI: 0.{17}}.083) ja kontrollrühmas 0,857 (95% CI: 0.{23}}.086). . Üksikasjalik teave ROC analüüsi tulemuste kohta on toodud joonisel 2.

Meie läbilõikeline ühekeskuseline uuring oli mõeldud selleks, et tõestada kontseptsiooni, et seerumi NfL tase võib peegeldadakognitiivsete häirete raskusasteja kaudselt kesknärvisüsteemi haaratuse tase naistel FD varasemates staadiumides ilmanärvisüsteemi varasemad kliinilised sümptomidkaasamine. Uuringu aluseks oli hüpotees, et FD-ga patsientide neuronite kahjustus põhjustab NfL-i kontsentratsiooni suurenemist tserebrospinaalvedelikus ja selle tungimist perifeersesse vereringesse, mida saab hinnata nende seerumitasemete mõõtmisega. Loeffler T et al. hiiremudel näitas, et NfL kontsentratsioon võib olla väärtuslik biomarker mitte ainult tüüpiliste neurodegeneratiivsete haiguste korral, vaid ka muudes haigustes, millel on täiendav neuronaalne komponent, nagu lüsosomaalsed ladestushaigused, nt Gaucher' tõbi (15). Erante D et al. kinnitas, et NfL on Niemann-Picki tõve neurodegeneratsiooni hea biomarker (16). Ru Y et al. kirjeldas NfL-i neurodegeneratsiooni biomarkerina 2. tüüpi neuronaalse tseroid-lipofustsinoosi (CLN2 haigus) korral.lüsosomaalne ladustamishaigus. Need autorid näitasid koerte mudelis olulist korrelatsiooni seerumi NfL kontsentratsiooni ja haiguse progresseerumise vahel. Erinevalt, oma uuringu inimeste osas ei suutnud nad näidata korrelatsioone NfL kontsentratsiooni ja CLN2 raskusastme või patsientide vanuse vahel. Siiski näitasid nad, et pärast ensüümasendusravi alustamist vähenes NfL kontsentratsioon 50% (17).

Eespool viidatud uuringutes hinnati NfL kasulikkust biomarkerina närvisüsteemi osalemisel mõnes lüsosomaalses säilitushaiguses. Meile teadaolevalt ei ole FD-ga patsientidel sarnaseid uuringuid läbi viidud. FD korral on naistel haiguse kulg tavaliselt kergem kui meestel, mis on tingitud X-kromosoomi juhuslikust inaktiveerimisest. Siiski on selliste sihtorganite nagu süda või neerud tõsine haaratus üsna tavaline (18). Vaatamata ensüümi jääkaktiivsusele tekivad FD-ga naistel vanusega iseloomulikud sümptomid, sealhulgas kesknärvisüsteemi sümptomid. Kliiniline ilming on aga mitmekesisem ja sümptomid ilmnevad meestega võrreldes umbes 10 aastat hiljem. Keskmine intervall varajase FD sümptomite ilmnemise ja õige diagnoosi vahel on naistel veelgi hiline, keskmiselt 19 aastat (19). FD-ga naiste varajase närvisüsteemi haaratuse markeri tuvastamine võib olla eriti kliiniliselt oluline, kuna selle haigusega naistel tekivad sümptomid palju hiljem kui meestel, kuid kõige sagedamini on kaasatud närvisüsteem. FD sümptomid häirivad oluliselt patsientide igapäevast funktsioneerimist, mis aitab oluliselt lühendada eluiga. Uuringud näitavad, et Fabry tõbe põdevate meeste eluiga on 15 kuni 20 aastat lühem ja naistel 6 kuni 10 aastat lühem võrreldes elanikkonna keskmise elueaga (20). Meie uuringus ei suutnud me kinnitada, et NfL-i kontsentratsioon on kliiniliselt kasulik biomarker närvisüsteemi kaasamise astme hindamiseks FD-ga naistel. See võib olla tingitud uuringusse kaasatud patsientide noorusest ja asjaolust, et enamikul neist ei esinenud haigusele iseloomulikke sümptomeid muudest organitest peale närvisüsteemi või olid need mõõdukad. Enamikul meie uuritavatel tehti geneetilised testid FD diagnoosimise tõttu nende sugulastel.

-Gal aktiivsus ja lüso-Gb3 kontsentratsioon on seerumi markerid, mida tavaliselt kasutatakse FD diagnoosimisel ja jälgimisel. -Gal aktiivsuse mõõtmine plasmas või leukotsüütides, mis on diagnoosi laboratoorseks kinnitamiseks meestel, on sageli ebaselge naispatsientidel, kelle ensümaatiline aktiivsus võib ulatuda madalast normaalseni. Meie uuringus oli 25% FD-ga naistest normaalne -Gal aktiivsus ja lüso-Gb3 kontsentratsioon oli kõigil juhtudel normist kõrgem. Naiste fenotüübi varieeruvuse alus on endiselt halvasti mõistetav, kuid X-kromosoomi inaktiveerimise roll näib olevat kõige olulisem (21). FD korral on ka Gb3 tase meestel alati kõrgenenud, kuid naistel vaid 40–60%. Lyso-Gb3 tase naistel suureneb koos vanusega ja jääb lapsepõlves normaalsesse vahemikku. Siiski, kui täiskasvanud naistel kahtlustatakse sümptomaatilist FD-d, parandavad nii -Gal A kui ka plasma ka Gb3 aktiivsuse mõõtmised diagnostilist väärtust (18).

Meie uuringus ei olnud lüso-Gb3 kontsentratsioon korrelatsioonis kognitiivse düsfunktsiooni diagnoosimiseks valideeritud testide ja SF-36 tulemustega. Vaatamata sellele, et uuringu- ja kontrollrühma NfL-i kontsentratsioon ei erinenud, ilmnes FD-ga naiste populatsioonides lüso-Gb3 ja NfL kontsentratsiooni vahel positiivne oluline korrelatsioon. Lüso-Gb3 ladestumise kogunemine -Gal A puudulikkuse tagajärjel põhjustab närvirakkude kahjustusi, millele järgneb põletikku soodustav toime (22, 23). Võimalik, et haiguse varajase diagnoosimise ja varasemate neuroloogiliste sümptomite puudumise tõttu meie uuringurühmas oli neurodegeneratsiooni risk madal ja seega ei täheldatud erinevust seerumi NfL kontsentratsioonis kahe rühma vahel.

Seni läbi viidud uuringud on näidanud, et FD-ga patsientidel on märkimisväärne kognitiivne defitsiit (24). Enamik uuringuid seostas kognitiivse funktsiooni muutusi FD käigus glükosfingolipiidide kuhjumisega ajuvereringes (25). Meie uuringus ei leitud aga seost ka Gb3 kontsentratsiooni ja kognitiivsete häirete vahel. Kognitiivsete häirete skriinimiseks kliinilises praktikas on välja töötatud palju psühholoogilisi teste. Need erinevad oma tundlikkuse ja spetsiifilisuse poolest. Kognitiivsete häirete diagnoosimisel kõige sagedamini kasutatav sõeltest on MMSE. Körver S jt. näitas, et MMSE ei võimaldanud FD-ga patsientidel MCI skriinimist ja see võib kaotada oma ennustava väärtuse, kui kognitiivne kahjustus on kergem, vähem levinud ja esineb peamiselt täidesaatvas valdkonnas, nagu näib olevat FD puhul (14). Meie tulemused on kooskõlas järeldusega, et MMSE ei suuda täpselt eristada peene kognitiivse kahjustusega patsiente patsientidest, kellel pole kliiniliselt tuvastatavat kognitiivset kahjustust. Seetõttu tuleks MCI-riskiga või varajases staadiumis dementsusega populatsioonides eelistada MoCA-d MMSE-le. Uuringus, mille viisid läbi Körver S et al. MoCA küsimustik klassifitseeris 21% FD-ga patsientidest MCI-ga võrreldes 11% võrdlusrühmas (14). Need andmed on kooskõlas meie tulemustega. Meie uuringus tuvastati MoCA testiga MCI-ga rohkem patsiente võrreldes MMSE-ga.

Meie uuringus oli keskmine skoor MMSE ja MoCA testis FD naistel ja kontrollsubjektidel sarnane. Löhle M jt. Samuti ei leidnud FD-ga patsientide ja tervete isikute kognitiivsetele funktsioonidele juurdepääsu testides olulist erinevust. Nende uurimisrühm oli suurem ja hõlmas nii naisi kui mehi FD erinevates staadiumides ning nii klassikalise kui ka hilise tüübiga (11). Seevastu meie uuring hõlmas ainult naisi, kellel polnud kesknärvisüsteemiga seotud märke. Meie uuringutulemused näitavad, et depressioon ega haiguse tõsidus, aeg alates FD sümptomitest ja ensüümide aktiivsus ei ennustanud kognitiivset düsfunktsiooni. Analüüs ei leidnud seost kognitiivsete häirete ja testitulemuste vahel.

Neeruhaigus on üks peamisi FD tüsistusi ja seda seostatakse glükosfingolipiidide pideva kuhjumisega kogu nefronis. See viib järk-järgult GFR-i kadumiseni ja lõpuks neerupuudulikkuseni. Neerul ja ajul on sarnased hemodünaamilised võimed, näiteks mikrotsirkulatsiooni vasoregulatsioon. Uuringud on näidanud, et madalamat eGFR-i seostati kroonilise valgeaine hüperintensiivsuse (CWMH) raskusastme suurenemisega ning stabiilsema eGFR-iga patsientidel esines vähem insulte kui kiiresti progresseeruva neeruhaigusega patsientidel (26). Meie uuring viitab ka eGFR taseme tähtsusele MCI ennustajana selles patsiendirühmas. Seetõttu on FD-patsientide eGFR taseme ja MCI vahelise seose edasine uurimine õigustatud (9).

Meie uuringus ei näidanud me seost kõrgenenud seerumi kaltsiumisisalduse vahel FD-ga naistel ja seerumi PTH-ga. Ühes varasemas uuringus püüdsid autorid selgitada kaltsiumfosfaadi häirete patomehhanismi FD-ga patsientidel, kasutades hiiremudelit GlatmTg (CAG-A4GALT). Uuringu tulemused näitasid seost hüperkaltseemia hüperkaltsiuuria ja sekundaarse hüpertüreoidismi vahel (27). See võib viidata sellele, et FD-ga patsientidel on suurenenud risk luude resorptsiooni ja osteomalaatsia tekkeks (28).

Meie uuringul on piirangud, kuna oleme hinnanud NfL kontsentratsiooni ainult tsirkulatsioonis. Varasemad uuringud näitasid aga, et NfL kontsentratsioon veres on tugevas korrelatsioonis selle kontsentratsiooniga tserebrospinaalvedelikus (29, 30). Teine piirang on väike uuringurühm, mis on tingitud haiguse ülimadalast esinemissagedusest populatsioonis ja ainult naispatsientide valikust, kellel puuduvad varasemad FD-le tüüpilised kesknärvisüsteemi haaratuse tunnused.

4. Järeldused

Meie uuringu tulemused ei kinnitanud seost FD-ga naiste närvisüsteemi kaasatuse taseme ja seerumi NfL taseme vahel. Seetõttu ei saa seerumi NfL-i pidada selle haiguse kognitiivsete häirete kasulikuks markeriks. Meie uuring näitas ka, et MoCA on eelistatud test FD kerge kognitiivse kahjustuse tuvastamiseks. Rahastamine: uuringut toetas Lodzi Meditsiiniülikooli stipendium nr 503/1-151-02/503-01. Huvide konflikt: autoritel pole huvide konflikte avalikustada.

Viited

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Fabry tõve skriinimine neeruhaiguste korral: läbilõikeuuring meestel ja naistel. Kidney Blood Press Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Neurofilament levels as biomarker in asymptomatic and symptomatic familial amüotroofiline lateraalskleroos. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilaments as biomarker in neurological disorders . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Kõrge seerumi neurofilamentide kerge ahel normaliseerub pärast MS-i vereloome tüvirakkude siirdamist. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Seerumi neurofilamenti kerge ahela tase normaalses vananemises ja nende seos morfoloogilised muutused ajus. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Kognitiivne funktsioon täiskasvanutel, kes vananevad Fabry haigusega: juhtumikontrolli teostatavusuuring kasutades telefonipõhiseid hinnanguid. JIMD Vabariik 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Depressioon Fabry tõvega täiskasvanutel: tavaline ja aladiagnoositud probleem. J Inherit Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kognitiivne häire depressioonis: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Insult ja krooniline neeruhaigus Fabry tõve korral. J insult Tserebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kognitiivsed häired ja subjektiivsed kognitiivsed kaebused Fabry haiguse korral: üleriigiline uuring ja kirjanduse ülevaade. JIMD Vabariik 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Anderson-Fabry tõve neurodegeneratsiooni kliinilised prodroomid. Neuroloogia. 2015; 84:1454-1464.