Teadlased paljastavad neerude plastilisuse, pöörates ümber polütsüstilise neeruhaiguse hiirtel

Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche on neerufunktsioonile väga hea

Polütsüstilineneerud, see tähendab, tavalineneerudkude asendatakse arvukate väikeste viinamarjakobara kujuliste kotikestega. Võib jagada 4 tüüpi: ① autosoomne retsessiivne polütsüstilineneerudhaigus; ②neeru-düsplaasia; ③ autosoomne domineeriv polütsüstilineneerudhaigus; ④ kusiti obstruktsioon polütsüstilineneerudhaigus. Autosoomne domineeriv polütsüstneerudhaigus, tuntud ka kui täiskasvanud polütsüstneerudhaiguse (ADPKD) esinemissagedus on 1/500 kuni 1000. Kliinilised tunnused hõlmavad vedelikuga täidetud tsüstide kasvu, mis deformeerivad ja laiendavadneerudja käivitavad sekundaarsed protsessid, nagu põletik ja fibroos, mis põhjustavadneerudebaõnnestumine enamikul patsientidel.

On kinnitatud, et ADPKD on levinud geneetiline haigus, mis on põhjustatud peamiselt PKD1 ja PKD2 mutatsioonidest, mis kodeerivad vastavalt polütsütiini-1 (PC1) ja polütsütiini-2 (PC2). ADPKD korral hakkavad tsüstid moodustuma, kuineeru-torukujulised rakud muudetakse inaktiivseks somaatiliste "kahe tabamuse" mutatsioonide tõttu, mis muudavad PKD1 või PKD2 inaktiivseks. Seejärel arenevad tsüstid, luues tubulaarsete rakkude kuju, proliferatsiooni ja sekretsiooni muutumise kaudu elundi ümber, mis põhjustab põletikku ja fibroosineerud. Praegused hiiremudelid, mis põhinevad homoloogsetel geenidel Pkd1 või Pkd2, aitavad mõista ADPKD in vivo mehhanisme ja neid on kasutatud ravi prekliiniliseks hindamiseks. Tsüstide progresseerumise aeglustamine ei ole aga pikaajaline lahendus. Põhistrateegia on see, kas patogeense PKD geeni funktsionaalset taasekspressiooni saab in vivo füsioloogilisel tasemel ümber pöörata.

11. oktoobril 2021 avaldas Stefan Somlo uurimisrühm Yale'i ülikoolis artikli pealkirjaga "Neerudplastilisus, mis ilmneb polütsüstilise ümberpööramise teelneerudhaigushiirtel" Internetis ajakirjas Nature Genetics. Polycysticneerudhaiguspaljastabneerudplastilisus.

Et teha kindlaks, kas ADPKD võib seda probleemi muuta haigust põhjustava Pkd geeni funktsionaalse taasekspressiooniga in vivo füsioloogilisel tasemel, töötas uurimisrühm välja hiiremudeli Pkd2 inaktiveerimiseks ja sellele järgnevaks taasaktiveerimiseks, et uurida aktiveerimise järgnevaid mõjusid inimesele.neerudstruktuur ja funktsioon. Katsed näitasid, et hiirtel ei ekspresseeritud Pkd2 poolt kodeeritud PC2-HA valku pärast Pkd2 inaktiveerimist ja hiirtel oli neerukaalu: kehamassi (KW: BW) suhe, sagitaalse ristlõike tsüstilise pindala protsent ( protsenti ) 16 nädala vanuselt. Tsüstiline indeks, CI) ja vere uurea lämmastik (BUN) suurenesid märkimisväärselt. Kui Pkd2 aktiveerimisel täheldati PC2-HA ekspressiooni tervikunaneerud, oli ka hiirtel, kes ekspresseerisid PC2-HA uuesti alates 13. nädalast, normaalne KW:BW suhe, CI ja BUN. Lisaks kasutasid teadlased MRI tehnoloogiat PC2-HA ekspressiooni jälgimiseks mudelhiirtel ning leidsid, et hiirte histoloogia ja mahtneerudolid oluliselt erinevad enne ja pärast PC{0}}HA kustutamist ja taasekspressiooni.

Legend: MRI ja histoloogiline uuring muutuste jälgimiseksneerudpärast PC2 uuesti ekspresseerimist

Seejärel viisid teadlased läbi põhjalikud mehhaanilised uuringud nähtuse kohta pärast Pkd2 aktiveerimist tsüstides. Uuringud on näidanud, et PC2-HA taasekspressioon võib järk-järgult taastada nefronite kuupstruktuuri ja pöörata tagasi luminaalset laienemist, mis viitab sellele, et neerude plastilisus toimub tuubulite ja nende koostises olevate rakkude struktuuri reguleerimise kaudu. Autofagia mängis rolli ka kudede kiires ümberkujunemises pärast PC2 aktiveerimist ja PC2-HA taasekspressioon põhjustas ADPKD tsüsti vooderdava rakkude proliferatsiooni kiire ja täieliku pöördumise, mis võib olla seotud Cyclin-D1-ga. Cyclin-D1 funktsioon on rakkude proliferatsiooni soodustamine).

Lõpuks analüüsis uurimisrühm PC2 taasekspressiooni mõju põletikule, tubulointerstitsiaalsele fibroosile ning leidis, et põletiku suurenemist, rakuvälise maatriksi ladestumist ja müofibroblastide aktivatsiooni saab edukalt tagasi pöörata.neerudmuutus väiksemaks. ja uuris PC2 taasaktiveerimise rolli arenenuma ADPKD-ga hiirtel ning leidis, et hiirneerudsuurus ja CI võivad normaliseeruda, kuid BUN ei normaliseerunud, mis võib olla tingitud sellest, et armistumine, fibroos ja nefronikadu on pöördumatud.

Legend: hiline Pkd2 taasaktiveerimine muudab tsüstide moodustumise, kuid neerude mittetäieliku paranemise

Kokkuvõtteks konstrueerisid teadlased hiiremudeli ja leidsid, et Pkd geeni taasekspressioon tsüstilisesneerudpõhjustas ADPKD kiire pöördumise. Tsüstirakkude proliferatsioon vähenes, autofagia aktiveerus ja lamerakujuliste rakkudega vooderdatud laienenud tsüstilised tuubulid muutusid normaalseks risttahukatega vooderdatud valendikuks. Sellest võib järeldada, et ADPKD fenotüübilised tunnused on pöörduvad ja etneerudon ootamatu plastilisusega, mida vähemalt osaliselt kontrollib ADPKD geeni funktsioon.