SARS-CoV-2 Vaktsiinid, vaktsiinide väljatöötamise tehnoloogiad ja märkimisväärsed jõupingutused vaktsiinide väljatöötamisel pandeemia ajal: saadud õppetunnid võivad aidata võidelda järgmise pandeemia vastu

Abstraktne:

Praegu läheneb kolmele aastale 2019. aasta koroonaviiruse haiguse (COVID-19) pandeemia algusest. SARS-CoV-2 on põhjustanud ulatuslikke häireid igapäevaelus, rahvatervises ja maailmamajanduses. Siiani on vaktsiin viiruse vastu oodatust paremini toiminud. Pandeemia ajal kogesime mitmeid asju, nagu viirus ja selle patogenees, kliinilised ilmingud ja ravi; esilekerkivad variandid; erinevad vaktsiinid; ja vaktsiini väljatöötamise protsessid. Selles ülevaates kirjeldatakse, kuidas iga vaktsiin on kaasaegse tehnoloogia abil välja töötatud ja heaks kiidetud. Arutame ka vaktsiini väljatöötamise protsessi kriitilisi verstaposte. Vaktsiinide uurimise, arendamise, kliiniliste uuringute ja vaktsineerimise kahe aasta jooksul saadi erinevatest riikidest mitmeid õppetunde. Vaktsiini väljatöötamise käigus saadud õppetunnid aitavad võidelda järgmise pandeemiaga.

Märksõnad:vaktsiinid; COVID{0}} pandeemia; saadud õppetund; SARS-CoV-2}}

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

1. Sissejuhatus

2019. aasta koroonaviiruse haiguse (COVID-19) pandeemia on olnud šokeeriv ja armetu periood ning nüüd on aeg tagasi vaadata. COVID-19 sai alguse 2019. aasta detsembris, kui Hiinas Wuhanis tuvastati esimene juhtum [1]. Maailma Terviseorganisatsioon kuulutas 30. jaanuaril 2020 välja rahvusvahelise murega rahvatervise hädaolukorra (PHEIC), mis on tingitud viiruse kiirest levikust väljaspool Hiinat. Seejärel kuulutas WHO 11. märtsil 2020 välja pandeemia [2]. 2020. aasta juuniks oli pandeemia tabanud enamikku suuri riike. Viirus on nakatanud rohkem kui 200 riiki üle maailma. Eakatel meestel leiti kõrge surmajuhtumite määr (CFR). Selles rühmas oli keskmine CFR 1–7% [3]. Vaadates tagasi riigipõhisele CFR-ile, teatati kõige kõrgemast Mehhikost. Kõrguselt teine ​​rekord registreeriti Itaalias. Teisi olulisi CFR-e täheldati Ühendkuningriigis, Hispaanias, Prantsusmaal ja Venemaal [3]. Patsientidel, kellel on kaasuvaid haigusi, nagu suhkurtõbi, südameprobleemid ja hüpertensioon, on COVID-19-nakkuse risk oluliselt suurem [4]. 30. detsembri 2022. aasta seisuga tuvastati enam kui 660 miljonit COVID-i-19 juhtumit ja teatati enam kui 6,69 miljonist surmast. Nakkuse kontrolli all hoidmiseks on tuvastatud mitmeid terapeutilisi ja immunoterapeutilisi molekule [5, 6]. Terapeutiliste molekulide hulka kuuluvad remdesivir, favipiraviir ja deksametasoon [7,8]. Immunoterapeutiliste molekulide hulka kuuluvad mavrilimumab ja totsilizumab [7, 9–11]. Tehtud on arvukalt kliinilisi uuringuid, et hinnata SARS-CoV vastu taaskasutatud ravimeid-2.

Vaktsineerimine mängib ülemaailmses tervises olulist rolli. Need aitavad pikendada tervet elu ja oodatavat eluiga. Vaktsineerimine on kasulik meetod paljude surmavate ja nakkushaiguste ennetamiseks. Seda on peetud üheks olulisemaks pandeemiaga võitlemise viisiks [12,13]. Selle kasulikkuse näideteks on rõugete ja lastehalvatuse likvideerimine [14,15]. Tänu vaktsineerimisele on paljude lastehaiguste, nagu leetrid ja lastehalvatus, esinemissagedus oluliselt vähenenud [16,17]. Praegu vaktsineeritakse gripi vastu laialdaselt igal aastal, et tagada ohutus hooajalise gripi vastu [18,19]. Seetõttu on teadlased näidanud, et vaktsineerimine on üks tõhusamaid viise nakkushaiguse leviku tõkestamiseks.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Muud tüüpi koroonaviiruste, nagu SARS-CoV ja MERS-CoV [20] kohta on tehtud mitmeid uuringuid. Nende jaoks tuleb vaktsiine veel välja töötada ja vabastada. Varasemad uuringud SARS-CoV ja MERS-CoV vaktsiinitöö kohta on aga andnud olulist teavet struktuuribioloogia, molekulaarbioloogia ja vaktsiiniuuringute kohta. Tähelepanuväärne on piigiglükoproteiini antigeensus ja nende kahe viiruse (SARS-CoV ja MERS-CoV) struktuurid [21,22]. Spike glükoproteiin on nende kahe viiruse vaktsiini sihtmärk. Teadlased on ka teatanud, et SARS-CoV{10}} spike-glükoproteiin on vaktsiini väljatöötamise kõige olulisem sihtmärk [23,24].

Pärast SARS-CoV-2 tuvastamist Hiinas sekveneerisid Hiina teadlased viiruse genoomi. Zhang et al. sekveneeris Fudani ülikoolis SARS-CoV-2 genoomi. Genoomi järjestus tehti kohe GenBankis avalikult kättesaadavaks [25, 26]. Genoomi sekveneerimine algatas immunoinformaatikapõhise vaktsiiniuuringu SARS-CoV vastu võitlemiseks-2. Mitmed teadlased töötasid immunoinformaatika abil välja COVID-19 vaktsiinilepingud [27]. Samal ajal alustasid ravimifirmad viiruse vastu võitlemiseks vaktsiinide väljatöötamist. Esiteks algatas Moderna 2020. aasta mais kliinilise uuringu Moderna vaktsiini mRNA{11}}-ga. Seejärel algatas Pfizer koostöös ühe Saksa ettevõtte BioNTechiga kliinilise uuringu vaktsiinikandidaatidega BNT162b1 ja BNT162b2 [28]. Kaks mRNA vaktsiini (mRNA-1273 firmalt Moderna ja bnt162b2 firmalt Pfizer) said USFDA ja EMA esialgse heakskiidu (Emergency Use Authorization, EUA) 2020. aasta lõpus või 2021. aasta alguses (joonis 1) [29]. 2022. aasta detsembri seisuga on vähemalt ühes riigis üle maailma heaks kiidetud 50 COVID-19 vaktsiinikandidaati. Samal ajal on teatatud, et 201 riiki on oma elanikkonda vaktsineerinud COVID{29}} heakskiidetud vaktsiinidega.

Joonis 1. Ajaskaalal kirjeldatakse vaktsiini väljatöötamise erinevaid verstaposte.

Samamoodi on WHO tänaseni andnud 11 COVID-19 vaktsiinile erakorralise kasutamise nimekirja (Emergency Use Listing – EUL) [30]. Välja on töötatud mitu vaktsiinikandidaati, mis on aja jooksul kliinilistes uuringutes osalenud [31]. Kokku on kliinilises väljatöötamises 242 vaktsiinikandidaati. Nende hulgas on 66 I faasi arengufaasis. Samamoodi on 72 vaktsiini II faasis ja 92 III faasis [30].

Selles ülevaates käsitletakse SARS-CoV-2 vaktsiine, vaktsiinide väljatöötamise tehnoloogiaid ja vaktsiinide väljatöötamise jõupingutusi pandeemia kahe aasta jooksul. Samuti arutame vaktsiini väljatöötamise ja vaktsineerimise peamisi leide. Erinevad riigid said mitmeid õppetunde, mis võivad aidata võidelda järgmise pandeemiaga.

2. Esimesed heakskiidetud vaktsiinid SARS-CoV vastu-2

Esimesed heakskiidetud vaktsiinid olid Pfizer-BioNTechi (vaktsiin: BNT162b) ja Moderna (mRNA-1273) mRNA vaktsiinid [29,32]. Need kaks vaktsiini kiitsid heaks EMA ja FDA (USA) ning neile on antud EUA kasutamiseks USA-s ja Euroopas [29]. Esimene vaktsiin, Pfizer–BioNTech, sai USFDA-lt EUA 11. detsembril 2020 [33] ja EMA-lt 21. detsembril 2020 [34]. Samal ajal sai Moderna mRNA vaktsiin USFDA-lt EUA 18. detsembril 2020 [35]. Samal ajal sai EMA vaktsiini (Moderna mRNA) EUA 6. jaanuaril 2020 [36] (joonis 1). Maailma eri paigus on heaks kiidetud mitmed vaktsiinid, nagu CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, Oxford-AstraZeneca vaktsiin (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, Johnson & Johnsoni vaktsiin, Convidicea, RBD- Dimer ja EpiVacCorona (tabel 1). 2020. aasta septembris avaldatud artiklis kirjutasid Parker jt. väitis, et erinevates arenguetappides osales ligikaudu 200 vaktsiinikandidaati. Nende hulgas osalesid mõned vaktsiinikandidaadid III faasi kliinilistes uuringutes [37].

Tabel 1. Erinevad heakskiidetud COVID-19 vaktsiinid.

Tabel 1. Jätk.

3. Vaktsiinid töötati välja pandeemiakiirusel

Võitluses COVID-iga{0}} hakati kiiresti vaktsiine välja töötama ja viiruse vastu alustati vaktsiinide väljatöötamist. Esmalt töötati välja vaktsiinikandidaadid ja seejärel viidi need kohe katsefaasist alates kliinilistesse uuringutesse. Viimastel aastatel pole maailmas nii kiiret vaktsiinide arengut nähtud [50]. Vaktsineerimise arendusprogrammid, millele järgnes esimene kliiniline uuring, viidi lõpule 2020. aasta detsembris. Seetõttu töötati COVID-19 vaktsiin välja kiiremini kui varem välja töötatud vaktsiinid [51,52]. Siiski tuleb märkida, et varasemad vaktsiinide väljatöötamise kogemused viisid COVID{6}} vaktsiinide kiirema väljatöötamiseni. Pfizer-BioNTechi mRNA vaktsiin töötati välja ja kiideti heaks kaheksa kuu jooksul ning Moderna mRNA vaktsiin töötati välja ja kiideti heaks mõne päeva jooksul. Need kaks vaktsiini töötati välja ja said pandeemia ajal kiire regulatiivse heakskiidu (EUA) (joonis 2).

Joonis 2. Esimese vaktsiini väljatöötamise ja selle heakskiitmise protsessi erinevad olulised saavutused. Esimene vaktsiin (Pfizer-BioNTech mRNA) töötati välja kaheksa kuu jooksul. Mitmed teadlased nimetavad vaktsiini väljatöötamise kiirust pandeemia kiiruseks.

Varasemad uuringud on aga aidanud koguda teadmisi SARSi ja MERSi kohta ning aidanud kaasa SARS-CoV vastase vaktsiini väljatöötamisele{1}}. Teadlased on juba aastaid keskendunud neile kahele koroonaviirusele [50].

4. COVID-19 vaktsiiniplatvorm

Arvestades kõiki kliinilistes uuringutes välja töötatud vaktsiine, võib vaktsiinid jagada kahte suurde kategooriasse: täisviiruse ja komponentviiruse vaktsiinid. Terve viirusvaktsiinid võib jagada kahte suurde kategooriasse: nõrgestatud elusvaktsiinid ja inaktiveeritud vaktsiinid. Sarnaselt võib komponentviirusvaktsiinid jagada mitmesse laia kategooriasse: DNA-põhised, RNA-põhised, valgu subühikud, viiruselaadsete osakeste (VLP-de) replikatsiooniga viirusvektorid ja mittereplitseeruvad viirusvektorid [53,54] (joonis 3A). . Praegu heakskiidetud vaktsiinid põhinevad inaktiveeritud viirusel (n=11), DNA-l (n=1), RNA-l (n=4), valgu subühikutel (n=16), VLP-del (n=1) ja mittereplitseeruvad viirusvektorid (n=7) [55]; neist 11 vaktsiini olid WHO poolt heaks kiidetud EUL-id. Kokku on praegu erinevates kliinilistes arendusfaasides 175 vaktsiini, mis kasutavad valgu subühikuid (n=56), viirusvektoreid (mittepaljunevad; n=23), DNA-d (n=16) , inaktiveeritud viirus (n=22), RNA (n=41), viirusvektorid (paljunevad; n=4), viiruselaadsed osakesed (n=7), VVr + antigeeni esitlevad rakud (n=2), nõrgestatud elusviirus (n=2), VVnr + antigeeni esitlevad rakud (n=1) ja bakteriaalne antigeeni-eoste ekspressioonivektor (n {{ 36}}). Töötasime välja statistilise mudeli, kasutades neid vaktsiine teise järgu polünoomvõrrandiga (joonis 3B) ja määrasime igaühe protsendi (joonis 3C).

Joonis 3. Jätk.

Joonis 3. Erinevad vaktsiiniplatvormid ja erinevad vaktsiinide kliinilised uuringud. (A) Skemaatiline diagramm, mis kirjeldab erinevaid vaktsiiniplatvorme. (B) Kliiniliste uuringute arvu põhjal töötati välja statistiline mudel. (C) Vaktsiiniplatvormide protsente kirjeldatakse sektordiagrammi kaudu.

5. Erinevad heakskiidetud vaktsiinid ja nende tehnoloogilised platvormid

Heakskiidetud vaktsiinid võib vastavalt kasutatava vaktsiiniplatvormi tüübile jagada nelja kategooriasse: mRNA vaktsiinid, tavapärased inaktiveeritud vaktsiinid, viirusvektori vaktsiinid ja valgu-subühiku vaktsiinid (tabel 1). Nende hulgas on heaks kiidetud kaks mRNA vaktsiini, neli tavalist inaktiveeritud vaktsiini, neli viirusvektori vaktsiini ja kaks valgu-subühiku vaktsiini. Lubatud mRNA vaktsiinid on Moderna ja Pfizer-BioNTechi vaktsiinid; tavapäraste inaktiveeritud vaktsiinide hulka kuuluvad CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV ja CoviVac; viirusvektori vaktsiinide hulka kuuluvad Sputnik V, Oxford-AstraZeneca vaktsiin, Johnson & Johnsoni vaktsiin ja Convidicea; ja valgu-subühiku vaktsiinide hulka kuuluvad RBD-Dimer ja EpiVacCorona. Moderna ja Pfizer/BioNTechi mRNA vaktsiinid ekspresseerivad COVID-19 spike-glükoproteiini [56]. Oxford-AstraZeneca vaktsiinid ekspresseerivad spike-valke, kasutades adenoviiruse vektori platvorme [57]. Sinopharm töötas välja terve inaktiveeritud viiruse vaktsiini (BBIBP-CorV), kasutades adjuvandina alumiiniumhüdroksiidi [58]. Samamoodi töötas BharatBiotech (Covaxin) välja terve viirusega inaktiveeritud viiruse vaktsiini ja see vaktsiin koostati TRL-7/TRL-8 agonisti molekuliga, mis adsorbeeriti maarjale (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) on valguvaktsiin, mis on välja töötatud viiruse piigivalgu retseptorit siduva domeeni (RBD) abil [56]. See vaktsiin kasutab adjuvandina alumiiniumi. EpiVacCoron koosneb keemiliselt sünteesitud epitoopidest, mis on konjugeeritud rekombinantse valgukandjaga. See COVID-19 vaktsiin adsorbeeritakse alumiiniumhüdroksiidile [59]. Sputnik V on viirusvektori vaktsiin, mis on välja töötatud rekombinantsel adenoviiruse platvormil, kasutades adenoviirus 26 ja adenoviirus 5 (vastavalt Ad26 ja Ad5) vektoreid, et ekspresseerida SARS-CoV -2 teravikvalku [41,60,61].

Inaktiveeritud täisvaktsiine valmistatakse täisviiruse vaktsiinipreparaatide kaudu, nagu CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) ja Covaxin (Bharat Biotech). Nendel vaktsiinidel on rakud keemilise inaktiveerimise teel inaktiveeritud. Immuunrakkude stimuleerimiseks võib läbi viia puhastamise ja segamise teatud ühenditega. See spetsiifiline ühend on adjuvant, mis võimendab immuunvastuseid. Adjuvandi näide on alumiiniumhüdroksiid [62]. On täheldatud, et kuumusega inaktiveeritud, kiiritatud või keemiliselt inaktiveeritud patogeenid võivad kaotada oma immunogeensuse ja see platvorm on vähem efektiivne kui elusad nõrgestatud patogeeniplatvormid [62].

Inimese või loomade replikatsioonipuudulike adenoviirusvektorite põhjal on inimestel kasutamiseks heaks kiidetud replitseerumata viirusvektori vaktsiinid, nagu Covishield või Vaxzevria. Vaxzevria on Oxford/AstraZeneca. Teisest küljest toodavad Covishieldi kaks organisatsiooni: India seerumiinstituut ja Fiocruz - Brasiilia. Covishieldi töötasid välja ja koostasid Oxford ja AstraZeneca, kasutades šimpansi adenoviirust, mis kodeerib SARS-CoV-2S glükoproteiini [63,64]. Ad26.COV2.S on replikatsioonivõimetu rekombinantne inimese adenoviiruse tüüp 26 vektor, mis ekspresseerib S-valku, firmalt Janssen/Johnson & Johnson ja millel on väga stabiliseerunud konformatsioon [65].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

6. Spike Protein on vaktsiini väljatöötamise keskpunkt 

Üks pandeemilise vaktsiini väljatöötamise põhisõnum on see, et enamik vaktsiinide väljatöötamise jõupingutusi oli seotud S-valgu kasutamisega, mille abil viidi läbi mitmeid prekliinilisi uuringuid. S-valk on väga immunogeenne. Enamik uusimaid tehnoloogiaid, sealhulgas immunoinformaatika, on paljastanud selle immunogeensuse. Struktuurvalgud on kõige levinumad antigeensed valgud. Martínez-Flores et al. teatasid S-glükoproteiinide omadustest, nagu lühikeste epitoopide olemasolu naasklis ja antigeensed domeenid RBD-s [66]. Mitmed teised teadlased on samuti teatanud, et SARS-CoV-2S valk on vaktsiini väljatöötamise kõige olulisem sihtmärk [23,24]. Ülalmainitud põhjustel valiti vaktsiini väljatöötamiseks piisk (joonis 4).

Joonis 4. Spike-valgu 3D-struktuur ja selle tegelased muudavad selle vaktsiini väljatöötamise keskseks tõmbepunktiks. Siin kujutame mõningaid olulisi mutatsioone S-valkudes, nagu P681R, N501Y, K444R, K41N/K ja D614G.

7. Vaktsiini maksumus

Vaktsiini hind on COVID{0}} vastu vaktsineerimisel oluline tegur ja see on seotud vaktsiini ülemaailmse kättesaadavusega. 2023. aasta seisuga müüb Moderna oma mRNA-1273 vaktsiini hinnaga 25–37 USD. BioNTech/Pfizer müüb oma BNT162b vaktsiini hinnaga ligikaudu 19 USA dollarit doosi kohta. AstraZeneca müüb oma vaktsiini umbes 3–4 USA dollari eest. See ettevõte müüb vaktsiini keskmise ja madala sissetulekuga riikidele mittetulunduslikul alusel, et seada pandeemiaga võitlemine esikohale [67].

India toodab ka odavaid vaktsiine [68]. India seerumiinstituut on kokku leppinud Oxfordi ülikooliga enam kui miljardi doosi COVID-19 vaktsiini tootmises. Nad võivad tarnida riigis ja pakkuda vaktsiine madala ja keskmise sissetulekuga riikidele hinnaga 3 USA dollarit doosi kohta [69]. Praegu on vaktsiini hind 8–10 USD doosi kohta.

8. 21. sajandi suurim koostööpingutus vaktsiinide väljatöötamise ja kliiniliste uuringute käigus

Vaktsiini väljatöötamise ja kliiniliste uuringute käigus on tehtud ulatuslikke koostöö jõupingutusi. Loodud on mitu avaliku ja erasektori partnerlust [70]. Märgiti ka akadeemilist ja valitsuse kaasamist erinevatel tasanditel, et hõlbustada tulemusnäitajate hindamist ja statistilist analüütilist analüüsi. Täheldatud on ka tööstuse osalemist akadeemiliste ringkondadega. Üks näide on Oxfordi ja AstraZeneca koostöö. Teine koostöö on AstraZeneca ja Covishieldi tootmise Serum Institute'i vahel. Kutsusime varajase pandeemia ajal pandeemiaga võitlemiseks üles tegema eri tasanditel koostööd [71]. Siiski täheldati COVID-19 vaktsiini väljatöötamisel põhjalikku meeskonnatööd ja koostööd. Teine koostöö näide on koostöö kolme suure organisatsiooni vahel: Gavi, Epideemiaks Valmisoleku Innovatsiooni Koalitsioon (CEPI) ja WHO. Nende kolme organisatsiooni eesmärk oli 2021. aasta lõpuks kogu maailmas tarnida kaks miljardit vaktsiinidoosi [72]. Tõenäoliselt olid nad selles suunas edukad.

9. Reaalmaailma andmed COVID-19 vaktsiini tõhususe kohta

Mitmed uuringud on püüdnud hinnata reaalset vaktsiini efektiivsust (VE) kogu maailmas. COVID-19 III faasi uuringud on teatanud paljude SARS-CoV-2 vastase vaktsiini kõrgest VE-st. Pfizer-BioNTechi mRNA vaktsiini VE-st teatati 95%; Moderna mRNA-1273 vaktsiin, 94,1%; Oxford-AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 vaktsiin, 70,4%; ja CoronaVaci imendunud inaktiveeritud vaktsiin, 50,7% [73,74] (tabel 2). Siiski on III faasi kliinilistes uuringutes osalenud peamiselt noored patsiendid. Seetõttu tuleb eakate patsientide VE-st mõista [75].

Tabel 2. Heakskiidetud COVID-19 vaktsiinid ja nende tõhusus

10. Vähendatud COVID{1}} vaktsiini tõhusus esilekerkivate variantide vastu

Enamik juhtivaid COVID-19 vaktsiine, sealhulgas Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech ja Moderna, on aja jooksul näidanud COVID{1}} VE vähenemist. Uuringud on näidanud, et vaktsiini efektiivsus väheneb esilekerkivate variantide päritolu tõttu. Tekkivad variandid võivad osaliselt vaktsiinidest pääseda [89–91]. Täheldati mitmeid mutatsioone immuun- ja vaktsiinipõgenemisel ning teatatud elutähtsate mutatsioonide hulka kuuluvad D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R ja N501Y [89,92,93]. Lisaks on vaktsiinid vähem tõhusad hiljuti esilekerkivate viirusevariantide, nagu Omicron, põhjustatud nakkuste eest. Vähem efektiivsust täheldati isegi pärast kordusannuse manustamist [81,94]. Mõned uuringud teatasid, et mRNA-põhise BioNTechi, Pfizeri vaktsiini ja mRNA-Moderna mRNA-1273 alfa-vastased VE-d olid sarnased eelmise variandi vastastega [95,96]. Enamikul vaktsiinidel on aga vähenenud neutraliseerimisvõime beetavariandi vastu. Sputnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, mRNA-1273 ja BBIBP-CorV vaktsiinid näitasid beeta-vastase neutraliseerimise efektiivsuse vähenemist [97,98]. Samamoodi näitas Omicroni variant vaktsiinide poolt esile kutsutud immuunseerumi neutraliseerimisvõime vähenemist isegi pärast revaktsineerimist [99] (tabel 3).

Tabel 3. Erinevate oluliste COVID-19 vaktsiinide vähenenud vaktsiini efektiivsus SARS-CoV-2 variantide vastu.

11. Reaalmaailma digitaalsed platvormid iga riigi COVID-19 vaktsineerimise oleku jälgimiseks

Pärast COVID{0}} vaktsiini kiiret väljatöötamist hakkasid kõik riigid kohe oma elanikkonda vaktsineerima. Nad on välja töötanud strateegiad oma elanikkonna vaktsineerimiseks. Enamik riike vaktsineerib esmalt oma eakaid elanikke, sest nad on riigi kõige haavatavam rühm. USA andmed näitavad, et nad vaktsineerisid esmalt vanemaealisi [106]. Siiski on igas riigis COVID-19 vaktsineerimise oleku määramiseks välja töötatud mitu andmebaasi. Need andmebaasid annavad teavet iga riigi vaktsineerimise staatuse kohta "vähemalt ühe doosiga" vaktsineeritud populatsiooni või täielikult vaktsineeritud populatsiooni osas, protsendina vaktsiiniga manustatud isikute arvust. Need andmebaasid sisaldavad ka andmeid globaalselt manustatud annuste ja päevas manustatud annuste arvu kohta. Mõned olulised andmebaasid on Our World in Data ja COVID-19-Vaccine Tracker. Enamikul riikidel on vaktsiini staatuse teavitamiseks oma andmebaasid, näiteks CDC USA-s ja Co-WIN Indias. India digitaalne portaal Co-WIN aitas igal India kodanikul saada COVID{7}} vaktsiini. Digitaalne platvorm aitas Indial läbi viia maailma kõige olulisema vaktsiinide kogumise [107]. Seda tüüpi vaktsiine ja vaktsineerimispingutusi pole maailm aga varem näinud.

12. Bharat Biotechi intranasaalse vaktsiini ja CanSino Biologicsi inhaleeritava vaktsiini heakskiitmine: kas need vaktsiinid muudavad mängu?

Hiljuti kiitsid India ja Hiina heaks kaks järgmise põlvkonna COVID-19 vaktsiini: vastavalt Bharat Biotechi intranasaalne vaktsiin ja CanSino Biologics Inc. (Tianjin, Hiina) inhaleeritav vaktsiin [106–110]. Need on limaskesta vaktsiinid ja mõlemad ettevõtted on vaktsiine tootnud "viirusvektori" vaktsiinide kaudu. CanSinoBIO kasutas oma vaktsiini väljatöötamiseks rekombinantset viirusvektori platvormi (adenoviirust 5. tüüpi adenoviiruse vektorist). Need vaktsiinid kutsuvad esile limaskesta immuunsuse.

13. Tõhusad järgmise põlvkonna vaktsiinide disainiuuringud SARS-CoV esilekerkivate variantide vastu-2: hiljutine värskendus

13.1. Uus või muudetud vaktsiin

Esile kerkivad SARS-CoV-2 variandid, nagu Delta ja Omicron, on saanud oma genoomide mutatsioonide tõttu immuunsusest kõrvalehoidmise tunnused, et ületada olemasolev COVID-19-vaktsiinist põhjustatud neutraliseerivate antikehade (nAb) immuunkaitse. , ületades ravi antikehadel põhineva raviga ja põhjustades läbimurdelisi infektsioone [20,93,111,112]. Vahepeal on täheldatud, et nendel variantidel Delta ja Omicron on kõrgemad ülekanduvad omadused kui metsikul tüvel. Tekivad teatud küsimused. Mis juhtub, kui mõned suurenenud ülekanduvusega variandid omandavad piisavate mutatsioonide või rekombinatsioonisündmuste tõttu suurema virulentsuse? Kas jätkatakse vaktsiinide tootmise strateegiat, kasutades esivanemate meetodit, keskendudes viiruse teraviku järjestusele? Veelgi enam, kas need esivanemate vaktsiinid kaitsevad tulevaste variantide eest, millel on suurem ülekanduvus või virulentsus? Vaja on täiustatud vaktsiini, mis suudab pakkuda laia valikut SARS-CoV{10}} kõigi esilekerkivate või tulevaste variantide vastu. Samal ajal peame valmistuma järgmiseks pandeemiaks. Seetõttu on SARS-CoV{12}} variantide jätkuva esilekerkimisega sammu pidamiseks hädavajalik uuendada ja muuta praegu saadaolevaid vaktsiine ning kavandada ja arendada uue põlvkonna vaktsineerimisi. Uue põlvkonna vaktsiinide hulka kuuluvad variandispetsiifilised vaktsiinid [113], mitmevariandilised (mitme antigeenipõhised) vaktsiinid, mutatsioonikindlad vaktsiinid, pan-koronaviiruse ja universaalsed vaktsiinid [114], mitme epitoopi vaktsiinid [115, 116], CRISPR-põhised vaktsiinid [ 117], tehisintellektil põhinevad vaktsiinid [118,119], immunoinformaatika- ja immunoomikapõhised vaktsiinid [120], nanotehnoloogiapõhised vaktsiinid/nanovaktsiinid [19,121–123], nukleiinhappepõhised ja valgu subühikupõhised tsütotoksilised T-vaktsiinid, rakupõhised vaktsiinid [124] ja intranasaalsed vaktsiinid [125]. Uue põlvkonna vaktsiinid oleksid piisavalt tõhusad, et võidelda paljude esilekerkivate ja tulevaste variantidega, takistades immuunsüsteemi põgenemist ja pakkudes piisavat kaitset COVID-i vastu-19 [109,123–130]. Seetõttu püüavad mitmed teadlased välja töötada modifitseeritud või uusi vaktsiine, mis pakuvad laialdast kaitset variantide vastu [129,131].

Eelnevat arvesse võttes püüavad teadlased futuristliku lähenemisviisina välja töötada pan-koronaviiruse kaitsevaktsiini. Need teadlased töötavad välja lenduvate orgaaniliste ühendite eest kaitsmise strateegiaid. Ühes kliinilises uuringus kaalusid teadlased mRNA vaktsiini, mis põhines Wuhani tüve tõusul või kiiresti tekkivate lenduvate orgaaniliste ühendite (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351) tõusudel. Neid vaktsiine on testitud revaktsineerimisrühmades ja nende variantide vastased antikehade tiitrid on paremad. Nende vaktsiinide koostamise ajal on vaktsiini manustamissüsteemidena kasutatud lipiidide nanoosakesi [132]. Teise põlvkonna vaktsiinide väljatöötamiseks paljude lenduvate orgaaniliste ühendite vastu võitlemiseks on välja töötatud alfaviirusel põhinev replitseeriv RNA vaktsiin, mis ekspresseerib SARS-CoV-2 algse alfavariandi ja hiljutiste lenduvate orgaaniliste ühendite piikivalke. See vaktsiin kasutab in vivo manustamiseks lipiid-anorgaaniliste nanoosakeste platvormi. See SARS-CoV-2 variandispetsiifiline replitseeruv RNA vaktsiin kaitses hiirte ja Süüria kuldhamstrite haiguste tekke eest pärast nakatamist heteroloogsete lenduvate orgaaniliste ühenditega, kutsudes esile tugevad neutraliseerivad tiitrid homoloogsete lenduvate orgaaniliste ühendite suhtes. Siiski näitas see vähenenud tiitreid heteroloogsete väljakutsete vastu ja oluliselt vähendanud nakkuslike viiruste levikut. Selliseid vaktsiiniplatvorme võiks potentsiaalselt uurida tekkivate lenduvate orgaaniliste ühendite sihtimiseks [113].

Teisest küljest on teadlased pankoronaviiruse kaitseks välja töötanud adjuveeritud RBD nanoosakesed. Saunders et al. (2021) koostasid SARS-CoV -2 RBD-ga konjugeeritud nanoosakesed. Vaktsiini lisati adjuvant maarja ja 3M -052 [133]. Arendatakse mitmeid COVID-19 intranasaalseid vaktsiine, mis lisaks süstemaatilise immuunsuse (nii humoraalse kui ka rakuvahendatud immuunsuse) esilekutsumisele võivad IgA antikehade kaudu tagada ka tugeva limaskesta immuunsuse. See võib pärssida viirust limaskesta tasandil (ninaõõnes ja kopsudes), takistada viirusinfektsiooni ja replikatsiooni, vähendada viiruse levikut ja takistada haiguse arengut, takistades seeläbi edasist levikut ja levikut [11,134]. Selles suunas töötasid teadlased välja vaktsiini SARS-CoV -2 RBD-d sisaldavate viiruselaadsete osakeste (VLP) ninasiseseks manustamiseks, mida on testitud hiiremudelis. See võib indutseerida nAb-sid SARS-CoV -2 Wuhani tüve ja teiste lenduvate orgaaniliste ühendite vastu [135]. Hiljuti Wang et al. (2022) töötasid välja mitme epitoobiga peptiidvaktsiini (UB-612), mis sisaldab S1-RBD-sFc valku ja epitoope piigivalkudest (S2), membraani (M) ja nukleokapsiidi (N) valkudest. . Pärast I või II faasi kliinilisi uuringuid näitas see vaktsiin tugevat revaktsineerimist lenduvate orgaaniliste ühendite vastu ja head ohutusprofiili. Sellel oli ka lai valik T-raku ja pikaajalist B-raku immuunsust [116].

13.2. Nanoosakestega täpilised mosaiikvaktsiinid SARS-CoV-2 ja koroonaviiruste erinevate RBD-dega

Hiljuti töötasid Caltechi (California Institute of Technology) teadlased välja nanoosakestega täpiga vaktsiini, mis sisaldab arvukalt SARS-CoV -2 RBD-sid. See võib sisaldada ka teiste koroonaviiruste RBD-sid. Kui B-rakk tunneb ära mitu RBD-d, arendab see välja võime toota rohkem antikehi. Vaktsiin võib tulevaste infektsioonide vastu võitlemiseks käivitada ka mitu B-mälurakku [136].

13.3. Arenev vaktsiin SARS-CoV vastu-2 Immunoinformaatika meetodil

Mitme epitoobiga vaktsiinide kavandamine SARS-CoV-2 immunoinformaatilisi/arvutuspõhiseid meetodeid kasutades tundub paljutõotav, eriti B- ja T-raku epitoopide uurimisel. Immunoinformaatilised/arvutuspõhised mitme epitoobiga vaktsiinid võivad pakkuda uudseid ja oletatavaid vaktsiinikonstruktsioone ning potentsiaalseid kandidaate COVID-iga võitlemiseks mõeldud vaktsiinide väljatöötamiseks-19 [137]. Teadlased on selles suunas kasutanud antigeenseid epitoope nii metsiktüüpi tüvest kui ka muteerunud variantidest. Töötasime välja in silico peptiidil põhineva vaktsiinikonstruktsiooni, kasutades alternatiivseid antigeenseid epitoope Wuhani tüvest ja teistest lenduvate orgaaniliste ühenditest, mis võivad tugevdada immuunsust nende SARS-CoV variantide vastu{11}} [138]. Arvutusvaktsiin, mis on kavandatud glükoproteiini mitme epitoobi allüksuse vaktsiini kandidaadina vanade ja uute Lõuna-Aafrika SARS-CoV-2 tüvede jaoks, on olnud paljulubav, kuid vajab täiendavat hindamist loommudelites [115].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

13.4. Muud hiljutised lähenemisviisid

Teadlased püüavad välja töötada ka mutatsioonikindlaid COVID-19 vaktsiine. Wang et al. (2022) koostas nimekirja kahekümne viiest RBD mutatsioonist. Nad töötasid välja üheksa mutatsioonikomplekti, mis vastutavad kõrge nakkavuse, edasikanduvuse, olemasoleva vaktsiini põgenemise ja monoklonaalsete antikehade (mAb) põgenemise eest [139]. 13.5. Kaasaegsed tööriistad ja tehnoloogia SARS-CoV-2 variantide vastu järgmise põlvkonna vaktsiinide väljatöötamiseks

Samamoodi kasutavad teadlased järgmise põlvkonna vaktsiinide kavandamiseks ja arendamiseks kaasaegseid tööriistu ja tehnoloogiaid, nagu tehisintellekt (AI) ja korrapäraselt rühmitatud lühikeste palindroomsete korduste (CRISPR) tehnoloogia. Malone et al. (2020) rakendas tehisintellekti, et koostada antigeensete epitoopide kava, et kavandada universaalseid COVID-19 vaktsiine. Monte Carlo analüüsi abil hindasid nad epitoopide levialasid globaalseks epitoobi tuvastamiseks [140]. Tehisintellekt ja masinõppe tehnikad on hõlbustanud põhjalike teadmiste omandamist SARS-CoV{5}} viiruse ja selle variantide (LOÜ) genoomsete järjestuste kohta ning võivad aidata kavandada potentsiaalseid vaktsiine ja ravimeid COVID-iga võitlemiseks{{6} } pandeemia [118 119]. Zhu et al. (2021) töötasid välja universaalse platvormi SARS-CoV-2 vaktsiinikandidaatide kavandamiseks ja arendamiseks, kasutades multipleksseid bakteriofaagi T4 nanoosakesi, mis kutsus esile laia immunogeensuse ja andis täieliku kaitse viirusega seotud uuringute eest hiiremudelis. Selles uuringus rakendati CRISPR-tehnoloogiat tugeva nanoosakeste platvormi väljatöötamiseks [141]. Uudne CRISPR-tehnoloogiat kasutav nanovaktsiini konstruktsioon võib võimaldada adjuvandivabade, tõhusate, nanoosakestega seotud faagipõhiste vaktsiinide kiiret kasutamist SARS-CoV-2 mis tahes variantide või tulevaste patogeenide vastu. Zhu jt on üksikasjalikult kirjeldanud T4 bakteriofaagide CRISPR-tehnoloogia uurimist tõhusate vaktsiinide väljatöötamiseks SARS-CoV-2 ja teiste esilekerkivate patogeenide vastu. [141]. Kõiki neid strateegiaid kasutavad teadlased kaitsva immuunsuse tagamiseks SARS-CoV-2 ja tulevaste lenduvate orgaaniliste ühendite vastu järgmise põlvkonna vaktsiinide väljatöötamiseks. Järgmise põlvkonna või muudetud vaktsiinid on ohutumad ja tõhusamad kui praegused vaktsiinid.

14. COVID-19 vaktsiinide piirangud

Mõnedel vaktsineeritud isikutel tekkisid COVID-i rasked vormid-19. See juhtus SARS-CoV-2 variantide "vaktsiini põgenemise" tõttu. Mutatsioonide tõttu on looduses välja kujunenud mitmeid variante. Vaktsiini põgenemine on nende variantide puhul tähelepanuväärne nähtus. Uusim SARS-CoV-2 Omicroni variant ja selle alamvariandid on kõige olulisemad kandidaadid vaktsiini pääsemiseks ja sisaldavad mitmeid põgenemismutatsioone [89,142–148]. Teadlased püüavad seda probleemi pidevalt lahendada, luues laia immuunsusega järgmise põlvkonna vaktsiine. Need vaktsiinid võivad tulevaste infektsioonide vastu võitlemiseks toota märkimisväärsel hulgal antikehi ja käivitada mitu B-mälurakku. Üks näide on Caltechi nanoosakestega täpiline "mosaiik" vaktsiin [136]. Teadlased lähenevad sellele küsimusele erinevatest suundadest. Loodame, et vaktsiinipõgenemise probleemile leitakse lähiajal lahendus.

15. Kodusõnumid ja viimased kaalutlused

Siin tutvustame mitmeid vaktsiini väljatöötamise juhtumeid, mis võivad olla selle artikli kodusõnumid ja viimased kaalutlused. Need juhtumid on eeskujuks tulevaste pandeemiate vastu võitlemiseks. Esiteks, pärast SARS-CoV-2 ilmnemist töötati aasta jooksul välja kiire ja edukas COVID-19 vaktsiin. Seda tüüpi kiirest vaktsiini väljatöötamisest pole kunagi teatatud. Vaktsiinid muude haiguste vastu on välja töötatud mitme aasta jooksul. Seetõttu saab selle eduka vaktsiini väljatöötamise strateegia vastu võtta tulevaste pandeemiate vastu võitlemiseks. Teiseks, avaliku ja erasektori partnerluste koostöö on vaktsiinide kiire väljatöötamise edu jaoks ülioluline. Seetõttu on tulevaste pandeemiatega võitlemiseks hädavajalikud ühised jõupingutused. Kolmandaks on vaktsiiniuuringud pannud aluse pikaajalisele mõjule. Seda uurimistööd on algatatud erinevates suundades, nii põhi- kui ka rakendusuuringutes. Samuti on tehtud uuringuid uute vaktsiinitehnoloogiate kohta. Samal ajal algatati immunoinformaatikapõhised uuringud antigeensete epitoopide kaardistamiseks ja järgmise põlvkonna vaktsiinikandidaatide väljatöötamiseks, mis mitte ainult ei toeta vastuseid tulevastele pandeemiatele, vaid rikastavad ka vaktsiiniuuringuid kogu maailmas. Lõpuks on teadlased märkinud, et vaktsiini põgenemine on tavaline nähtus, mida põhjustavad nii variandid kui ka alamvariandid. Variantide ja alamvariantide eest kaitsmiseks on teadlased püüdnud välja töötada laiemate ja vastupidavamate kaitsemehhanismidega järgmise põlvkonna vaktsiine. Mitmed teadlased on algatanud erinevate viirusperekondade jaoks mõeldud "vaktsiiniraamatukogu" uurimistööd, et võidelda tulevaste pandeemiatega ja teha ulatuslikku ettevalmistust tulevaste ohtude jaoks. Siiski on vaja tagada võrdne ülemaailmne juurdepääs vaktsiinidele, eriti keskmise ja madala sissetulekuga riikides.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

16. Järeldused

Lõpuks on teadlased COVID{0}} vaktsiini väljatöötamise edu üle uhked. See on esimene kord, kui pandeemiavaktsiin on aasta jooksul "pingilt kliinikusse" jõudnud. Vaktsiini väljatöötamise protsessi mõju ulatub kaugemale kui COVID{1}} pandeemia. MRNA vaktsiinide edu on julgustanud farmaatsiakogukonda investeerima mitmesuguste muude nakkushaiguste laiematesse rakendustesse. Seda tehnoloogiat saab rakendada erinevate ainevahetushaiguste ja vähivormide puhul. On saabunud aeg teha täiendavaid jõupingutusi, et teha koostööd erinevatel tasanditel. Teadusuuringud peaksid välja töötama "laia spektriga" COVID-19 vaktsiinid, mis suudavad kaitsta VUM-ide, VOI-de ja lenduvate orgaaniliste ühendite eest. Samal ajal peavad teadlased välja töötama vaktsiinid kõikide nakkuslike viiruste jaoks, mis võivad vallandada pandeemia. COVID{4}} vaktsiini väljatöötamise käigus saadud õppetunnid aitavad võidelda tulevaste pandeemiatega.

Viited

1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Song, H.; Huang, B.; Zhu, N.; et al. 2019. aasta uudse koroonaviiruse genoomne iseloomustus ja epidemioloogia: mõju viiruse päritolule ja retseptoriga seondumisele. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed]

2. da Silva, SJR; do Nascimento, JCF; Germano Mendes, RP; Guarines, KM; da Silva, CTA; da Silva, PG; de Magalhaes, JJF; Vigar, JRJ; Silva-Juunior, A.; Kohl, A.; et al. Kaks aastat COVID{2}} pandeemiast: õppetunnid. ACS nakatada. Dis. 2022, 8, 1758–1814. [CrossRef] [PubMed]

3. Bhattacharjee, A.; Saha, M.; Halder, A.; Debnath, A.; Mukherjee, O. Terapeutika ja vaktsiinid: meie võitluse tugevdamine ülemaailmse pandeemia COVID-i vastu-19. Curr. Microbiol. 2021, 78, 435–448. [CrossRef] [PubMed]

4. Kumar, R.; Rai, AK; Phukan, MM; Hussain, A.; Borah, D.; Gogoi, B.; Chakraborty, P.; Buragohain, AK Suitsetamise ja kaasuvate haiguste kuhjuv mõju COVID-i nakkuse raskusastmele ja suremusele{2}}: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Curr. Genom. 2021, 22, 339–352. [CrossRef] [PubMed]

5. Saha, RP; Sharma, AR; Singh, MK; Samanta, S.; Bhakta, S.; Mandal, S.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Chakraborty, C. Uimastite taaskasutamine, käimasolev vaktsiin ja uued COVID-i teraapiaarenduse algatused-19. Esiosa. Pharmacol. 2020, 11, 1258. [CrossRef]

6. Baden, LR; Rubin, EJ COVID-19 – tõhusa ravi otsimine. N. Ingl. J. Med. 2020, 382, ​​1851–1852. [CrossRef]

7. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Agoramoorthy, G.; Lee, SS The Drug Repurposing for COVID-19 Clinical Trials Providents väga tõhusad terapeutilised kombinatsioonid: suurtest kliinilistest uuringutest saadud õppetunnid. Esiosa. Pharmacol. 2021, 12, 704205. [CrossRef]

8. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Remdesiviri tõenäoline molekulaarne mehhanism COVID-i raviks-19: vaja rohkem teada. Arch. Med. Res. 2020, 51, 585–586. [CrossRef]

9. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R. COVID-i immunobioloogia ja immunoteraapia-19: kliiniliselt värskendatud ülevaade. J. Cell. Physiol. 2021, 236, 2519–2543. [CrossRef]

10. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tocilizumab: terapeutiline võimalus tsütokiinitormi sündroomi raviks COVID-i korral-19. Arch. Med. Res. 2020, 51, 595–597. [CrossRef]

11. Dhama, K.; Singh Malik, Y.; Rabaan, AA; Rodriguez-Morales, AJ Erifookus SARS-CoV-2/COVID-19: edusammud vaktsiinide ja immunoteraapiate väljatöötamisel. Humm. Vaktsiin. Immuunsus. 2020, 16, 2888–2890. [CrossRef]

12. Greenwood, B. Vaktsineerimise panus ülemaailmsesse tervisesse: minevik, olevik ja tulevik. Philos. Trans. R. Soc. London. Ser. B Biol. Sci. 2014, 369, 20130433. [CrossRef]

13. Andre, FE; Booy, R.; Bock, HL; Clemens, J.; Datta, SK; John, TJ; Lee, BW; Lolekha, S.; Peltola, H.; Ruff, TA; et al. Vaktsineerimine vähendab oluliselt haigusi, puuet, surma ja ebavõrdsust kogu maailmas. Bull. Maailma terviseorgan. 2008, 86, 140–146. [CrossRef]

14. Okwo-Bele, JM; Cherian, T. Immuniseerimise laiendatud programm: rõugete likvideerimise püsiv pärand. Vaktsiin 2011, 29 (S4 lisavarustus), D74–D79. [CrossRef]

15. Javed, H.; Rizvi, MA; Fahim, Z.; Ehsan, M.; Javed, M.; Raza, MA Globaalne poliomüeliidi likvideerimine; kas suudame rõugete edulugu korrata? Rev. Med. Virol. 2022, e2409. [CrossRef]

16. Benn, CS; Fisker, AB; Rieckmann, A.; Sorup, S.; Aaby, P. Vaktsinoloogia: aeg paradigmat muuta? Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e274–e283. [CrossRef]

17. Chabot, I.; Goetghebeur, MM; Gregoire, JP Universaalse lapseea vaktsineerimise ühiskondlik väärtus. Vaktsiin 2004, 22, 1992–2005. [CrossRef]

18. Kim, YH; Hong, KJ; Kim, H.; Nam, JH gripivaktsiinid: minevik, olevik ja tulevik. Rev. Med. Virol. 2022, 32, e2243. [CrossRef]

19. Chen, JR; Liu, YM; Tseng, YC; Ma, C. Paremad gripivaktsiinid: tööstuse perspektiiv. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 33. [CrossRef]

20. Cevik, M.; Tate, M.; Lloyd, O.; Maraolo, AE; Schafers, J.; Ho, A. SARS-CoV-2, SARS-CoV ja MERS-CoV viiruskoormuse dünaamika, viiruse leviku kestus ja nakkavus: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Lancet Microbe 2021, 2, e13–e22. [CrossRef]

21. Yuan, Y.; Cao, D.; Zhang, Y.; Ma, J.; Qi, J.; Wang, Q.; Lu, G.; Wu, Y.; Yan, J.; Shi, Y.; et al. MERS-CoV ja SARS-CoV spike glükoproteiinide krüo-EM struktuurid paljastavad dünaamilised retseptori sidumisdomeenid. Nat. Commun. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]

22. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Vastus küsimusele: Remdesiviri staatus: pole veel üle küsimuse! Arch. Med. Res. 2021, 52, 104–106. [CrossRef] [PubMed]

23. Salvatori, G.; Luberto, L.; Maffei, M.; Aurisicchio, L.; Roscilli, G.; Palombo, F.; Marra, E. SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN: optimaalne immunoloogiline sihtmärk vaktsiinidele. J. Transl. Med. 2020, 18, 222. [CrossRef]

24. Bhattacharya, M.; Sharma, AR; Patra, P.; Ghosh, P.; Sharma, G.; Patra, eKr; Lee, SS; Chakraborty, C. Uue koroonaviiruse 2019 (SARS-CoV-2) vastase epitoobipõhise peptiidvaktsiini väljatöötamine: immunoinformaatika lähenemisviis. J. Med. Virol. 2020, 92, 618–631. [CrossRef] [PubMed]

25. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, YM; Wang, W.; Laul, ZG; Hu, Y.; Tao, ZW; Tian, ​​JH; Pei, YY; et al. Uus koronaviirus, mis on seotud inimeste hingamisteede haigustega Hiinas. Loodus 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

26. Triggle, CR; Bansal, D.; Farag, E.; Ding, H.; Sultan, AA COVID-19: õppetundidest õppimine, et suunata ravi- ja ennetussekkumisi. mSphere 2020, 5, e00317-20. [CrossRef]

27. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Lee, SS Tipptasemel immunoinformaatikast saadud õppetunnid järgmise põlvkonna COVID{2}} vaktsiiniuuringute kohta. Int. J. Pept. Res. Seal. 2021, 27, 2303–2311. [CrossRef]

28. Krammer, F. SARS-CoV-2 vaktsiinid väljatöötamisel. Loodus 2020, 586, 516–527. [CrossRef]

29. Fortner, A.; Schumacher, D. Esimesed COVID{1}} vaktsiinid, mis said USA FDA ja EMA erakorralise kasutamise loa. Avastused 2021, 9, e122. [CrossRef]

30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Saadaval võrgus: https://covid19.trackvaccines.org/ (juurdepääs 30. detsembril 2021). 31. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Saha, RP; Lee, SS käimasolevad vaktsiinide kliinilised katsetused COVID{7}} pandeemia vastu võitlemiseks. Immune Netw. 2021, 21, e5. [CrossRef]

32. Hogan, MJ; Pardi, N. mRNA vaktsiinid COVID{1}} pandeemias ja kaugemalgi. Annu. Rev. Med. 2022, 73, 17–39. [CrossRef]

33. USA Toidu- ja Ravimiamet. Pfizer-BioNTechi COVID-19 vaktsiin. 2020. Veebis saadaval: https://www.fda.gov/ hätä-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vaktsiin ( vaadatud 30. detsembril 2022).

34. Euroopa Ravimiamet. Ühiskondlikkus. 2020. Internetis kättesaadav: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ comirnaty (vaadatud 30. detsembril 2021).

35. USA Toidu- ja Ravimiamet. Moderna COVID{1}} vaktsiin. 2021. Veebis saadaval: https://www.fda.gov/emergency readyness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid-19-vaktsiin (juurdepääs 30. detsember 2021).

36. Euroopa Ravimiamet. COVID-19 Vaccine Moderna. 2021. Veebis saadaval: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (juurdepääs 30. detsembril 2021).

37. Parker, EPK; Shrotri, M.; Kampmann, B. SARS-CoV-2 vaktsiinijuhtme jälgimine. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 650. [CrossRef]

38. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C. BNT162b2 mRNA COVID-19 vaktsiini ohutus ja efektiivsus. N. Ingl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

39. Baden, LR; El Sahly, HM; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaktsiini tõhusus ja ohutus. N. Ingl. J. Med. 2021, 384, 403–416. [CrossRef]

40. Voysey, M.; Clemens, SAC; Madhi, SA; Weckx, LY; Folegatti, PM; Aley, PK; Angus, B.; Baillie, VL; Barnabas, SL; Bhorat, QE Ühekordse annuse manustamine ja kordusannuse ajastuse mõju ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaktsiini immunogeensusele ja efektiivsusele: nelja randomiseeritud uuringu koondanalüüs. Lancet 2021, 397, 881–891. [CrossRef]

41. Logunov, DY; Dolžikova, IV; Štšebljakov, DV; Tukhvatulin, AI; Zubkova, OV; Dzharullaeva, AS; Kovyršina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; et al. rAd26 ja rAd5 vektoril põhineva heteroloogse prime-boost COVID-19 vaktsiini ohutus ja efektiivsus: Venemaal läbiviidud randomiseeritud kontrollitud 3. faasi uuringu vaheanalüüs. Lancet 2021, 397, 671–681. [CrossRef]

42. Ledford, H. J&J ühekordne COVID-19 vaktsiin annab lootust kiiremaks kaitseks. Nature 2021, trükist ees. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J. Rekombinantse adenoviiruse tüüpi-5-vektoriga COVID-19 vaktsiini immunogeensus ja ohutus 18-aastastel ja vanematel tervetel täiskasvanutel: randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga 2. faasi uuring. Lancet 2020, 396, 479–488. [CrossRef]

44. Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, GF; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z. Inaktiveeritud SARS-CoV-2 vaktsiini ohutus ja immunogeensus, BBIBP-CorV: randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud 1. faasi uuring. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 39–51. [CrossRef]

45. Zhao, X.; Zheng, A.; Li, D.; Zhang, R.; Sun, H.; Wang, Q.; Gao, GF; Han, P.; Dai, L. SARS-CoV-2 variantide ZF{1}}tekitanud antiseerumite neutraliseerimine. Lancet Microbe 2021, 2, e494. [CrossRef]

46. ​​Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P. Inaktiveeritud SARS-CoV-2 vaktsiini (CoronaVac) ohutus, talutavus ja immunogeensus 60-aastastel ja vanematel tervetel täiskasvanutel: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud 1/2 faasi kliiniline uuring kohtuprotsess. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef] [PubMed]

47. Ella, R.; Vadrevu, KM; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Sarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; et al. Inaktiveeritud SARS-CoV-2 vaktsiini BBV152 ohutus ja immunogeensus: topeltpime randomiseeritud 1. faasi uuring. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 637–646. [CrossRef] [PubMed]

48. Rogo˙za, J.; Wi´sniewska, I. Venemaa ülemaailmses vaktsiinivõistluses; OSW kommentaar 2020-10-28; Ida-uuringute keskus: Varssavi, Poola, 2020.

49. Khan, SF Ülevaade sellest, kuidas täpselt covid{1}} vaktsineerimine toimib. GSC Biol. Pharm. Sci. 2021, 14, 075–081. [CrossRef]

50. Ball, P. Välkkiire COVID-vaktsiinide otsimine – ja mida see tähendab muude haiguste puhul. Loodus 2021, 589, 16–18. [CrossRef] [PubMed]

51. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. COVID{1}} vaktsiinide väljatöötamine pandeemiakiirusel. N. Ingl. J. Med. 2020, 382, ​​1969–1973. [CrossRef]

52. Graham, BS Rapid COVID-19 vaktsiini väljatöötamine. Teadus 2020, 368, 945–946. [CrossRef]

53. Nagy, A.; Alhatlani, B. Ülevaade praegustest COVID{1}} vaktsiiniplatvormidest. Arvuta. Struktuur. Biotehnoloogia. J. 2021, 19, 2508–2517. [CrossRef]

54. Kudlay, D.; Svistunov, A.; Satõšev, O. COVID{1}} Vaktsiinid: erinevate platvormide värskendatud ülevaade. Bioengineering 2022, 9, 714. [CrossRef]

55. Heakskiidetud vaktsiinid. 2022. Internetis saadaval: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (kasutatud 30. detsembril 2022).

56. Dai, L.; Gao, GF Viral sihtmärgid COVID-i vaktsiinide jaoks-19. Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82. [CrossRef]

57. Folegatti, PM; Ewer, KJ; Aley, PK; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, EA; et al. Vaktsiini ChAdOx1 nCoV-19 ohutus ja immunogeensus SARS-CoV-2 vastu: esialgne aruanne 1./2. faasi, ühepimeda, randomiseeritud kontrollitud uuringu kohta. Lancet 2020, 396, 467–478. [CrossRef]

58. Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; et al. Inaktiveeritud vaktsiinikandidaadi BBIBP-CorV väljatöötamine, millel on tugev kaitse SARS-CoV vastu-2. Cell 2020, 182, 713–721.e719. [CrossRef]

59. Pollet, J.; Chen, WH; Strych, U. Rekombinantsed valguvaktsiinid, tõestatud lähenemisviis koroonaviiruse pandeemiate vastu. Adv. Narkootikumide Deliv. Rev. 2021, 170, 71–82. [CrossRef]

60. Jones, I.; Roy, P. Sputnik V COVID-19 vaktsiinikandidaat näib ohutu ja tõhus. Lancet 2021, 397, 642–643. [CrossRef]

61. Balakrishnan, VS Sputniku saabumine V. Lancet. Nakata. Dis. 2020, 20, 1128. [CrossRef]

62. Kyriakidis, NC; Lopez-Cortes, A.; Gonzalez, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO SARS-CoV-2 vaktsiinistrateegiad: 3. faasi kandidaatide põhjalik ülevaade. Npj Vaccines 2021, 6, 28. [CrossRef]

63. Mendonca, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT adenoviiruse vektorvaktsiini platvormid SARS-CoV-2 pandeemias. Npj Vaccines 2021, 6, 97. [CrossRef]

64. Kurup, D.; Schnell, MJ SARS-CoV-2 vaktsiinid – 21. sajandi suurim meditsiiniuuringute projekt. Curr. Arvamus. Virol. 2021, 49, 52–57. [CrossRef]

65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Praeguste nukleosiidmodifitseeritud mRNA-LNP vaktsiinide projekteerimine SARS-CoV vastu{6}}. Biomed. Pharmacother. Biomed. Pharmacother. 2021, 142, 111953. [CrossRef]

66. Martinez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Resendiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. SARS-CoV-2 Spike-glükoproteiinil põhinevad vaktsiinid ja uute viirusvariantide tagajärjed. Esiosa. Immunol. 2021, 12, 701501. [CrossRef]

67. Burgos, RM; Badowski, ME; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Herald, F.; Johnson, M.; Smith, RO; Michienzi, SM Võidujooks COVID-19 vaktsiini poole: võimalused ja väljakutsed väljatöötamisel ja levitamisel. Narkootikumide kontekst 2021, 10, 1–10. [CrossRef]

68. Chakraborty, C.; Ranjan Sharma, A.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Agoramoorthy, G. COVID{1}} vaktsiin: väljakutsed arengumaades ja India algatused. Infez. Med. 2021, 29, 165–166. [PubMed]