Lubiprostooni ohutus funktsionaalse kõhukinnisusega pediaatrilistel patsientidel: mitterandomiseeritud avatud uuringⅠ

ABSTRAKTNE

Eesmärgid:

Laste funktsionaalne kõhukinnisus (PFC) mõjutab kuni 30% lastest. Praegused ravimeetodid ei anna sageli sümptomaatilist leevendust. Lubiprostoon on lokaalselt toimiv kloriidkanali aktivaator, mis soodustab vedeliku eritumist peensoolde, mõjutamata seerumi elektrolüütide kontsentratsiooni. 24-nädalases uuringus hindasime suukaudse lubiprostooni ohutust/taluvust PFC ravina.

Meetodid: see 3. faasi avatud ohutusuuring viidi läbi 2016. aasta aprillis ja novembris 13 USA kohas, sealhulgas patsientidel (vanuses 6–17 aastat), kellel oli diagnoositud PFC (Rooma III kriteeriumid). Patsiendid<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 patsient. TEAE-d olid enamasti kerge intensiivsusega, kõige sagedamini teatati seedetrakti häiretest (kõhulahtisus, oksendamine). Eluliste näitajate, lühendatud füüsiliste läbivaatuste ja laboratoorsete analüüside osas ei leitud ohutusprobleeme. Alarühmade analüüsides hinnati vanuse, soo ja rassi kategooriate mõju TEAE-dele ja raviga seotud kõrvalnähtudele. Uurijate keskmised hinnangud ravi efektiivsusele (skaala 0–4) lubiprostooni 12- ja 24-mcg rühmade puhul olid vastavalt 2,8 ja 2,9 12. nädalal ning 2,7 ja 2,2 nädalal. 24.

Järeldused: Lubiprostoon oli lastel hästi talutav. TEAE esinemissagedus oli võrreldav eelmistes kliinilistes uuringutes ja täiskasvanutel täheldatuga.

Tugeva kõhukinnisuse saavutamiseks klõpsake

Laste funktsionaalne kõhukinnisus (PFC) on levinud haigus, mis mõjutab 0,7% kuni 29,6% lastest kogu maailmas ja moodustab 95% laste kõhukinnisuse juhtudest (1,2). Seda seostatakse valuliku või kõva roojamise, väljaheite kinnipidamise ja roojapidamatusega (3) ning see on jätkuvalt väljakutse patsientidele, peredele ja tervishoiuteenuste osutajatele, põhjustades lapsele märkimisväärset stressi ja avaldades märkimisväärset mõju tervishoiukuludele (3,4). .Kui kõhukinnisus jätkub täiskasvanueas, põhjustab elukvaliteedi langus 20% patsientidest negatiivseid sotsiaalseid tagajärgi (5).

Süstemaatiline ülevaade näitas, et ligikaudu 40%-l kõhukinnisusega lastest täheldati pärast 6–12-kuulist ravi pikaajalisi sümptomeid (6). Kuigi lahtisteid kasutatakse sageli kroonilise lapseea kõhukinnisuse raviks, on nende tõhususe, ohutuse ja ohutuse kohta vähe andmeid. talutavus (7). Tavaliselt kasutatav lahtistav polüetüleenglükool on võetud vaatluse alla, teatatud on gastrointestinaalsetest (GI) ja neuropsühhiaatrilistest kõrvalnähtudest (8, 9). Vaatamata haiguse kroonilisele olemusele ei ole üheski uuringus uuritud PFC-ga ravitavast ravist saadavat pikaajalist kasu (7).

Prukalopriid, kõrge afiinsusega 5-hüdroksütrüptamiini retseptori 4 agonist, on üldiselt ohutu ja hästi talutav, kuid selle efektiivsus on võrreldav ainult platseeboga (10,11). Lubiprostoon on lokaalselt toimiv prostooni analoog, mis aktiveerib kloriidikanaleid. Soodustades vedeliku sekretsiooni peensoolde, kiirendab see üldist käärsoole liikumist, mõjutamata seerumi elektrolüütide kontsentratsiooni (12, 13). Lubiprostooni uuringud on kinnitanud selle ohutust ja efektiivsust kõhukinnisuse ravis (12, 14–16), sealhulgas üks uuring PFC-ga patsientidel (14).

Lubiprostoon kiideti heaks kroonilise idiopaatilise kõhukinnisuse raviks täiskasvanutel 2006. aastal Ameerika Ühendriikides (17). Selles uuringus uuriti lubiprostooni ohutust PFC-ga laste ja noorukite ravina; Siiski tuleb märkida, et lubiprostooni kasutamine selles populatsioonis ei ole heaks kiidetud. See uuring viidi läbi selleks, et saada 24-nädala kokkupuute andmed ja täiendada ohutusandmeid eraldi randomiseeritud kontrollitud 3. faasi uuringust avatud laiendiga (SAG/0211PFC-1131 ja SAG/0211PFC-11). S1) selles populatsioonis.

MEETODID

Uuringu ülesehitus

See oli 3. faasi, mitmekeskuseline avatud ohutuskatse, mis viidi läbi 12. aprillist 2016 kuni 4. novembrini 2016 Ameerika Ühendriikides 13 kohas, et hinnata suukaudsete lubiprostooni kapslite ohutust ja talutavust annuses 12 või 24 mikrogrammi kaks korda päevas (BID). PFC-ga patsientidele manustati 24 nädala jooksul. Katse hõlmas 1-päevast sõeluuringu perioodi, 24-nädalast raviperioodi ja 1-nädalast jälgimisperioodi.

Uurimispopulatsioon

Patsiendid värvati esmatasandi arstiabi ja gastroenteroloogia erialapraksistest. Abikõlblikkuse kriteeriumid hõlmasid järgmist: vanus 6 aastat kuni<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Iga õppekeskuse institutsionaalne hindamisnõukogu vaatas enne kasutamist läbi ja kiitis heaks uuringuprotokolli ja muud materjalid. Uuringu kõik aspektid viidi läbi US Code of Federal Regulations (CFR), mis reguleerib inimpatsientide kaitset (21 CFR 50), institutsionaalseid ülevaatuskomisjone (21 CFR56) ja kliiniliste uurijate kohustusi (21 CFR 312). Uuring registreeriti saidil kliinilised uuringud.gov (NCT02766777). Sõltumatud andmed ja ohutusjärelevalvenõukogu vaatasid ohutusandmeid regulaarselt üle kogu uuringu vältel ning järgiti hea avaldamistava juhiseid.

Õppehinnangud

Õppevisiitide hulka kuulusid: sõeluuring, vahepealne telefonivisiit, kliiniku vahekontroll, ravilõpu visiit ja järelkontroll vastavalt 1. päeval ja 1., 12., 24. ja 25. nädalal. Patsient ja/või vanem/seaduslik eestkostja teatasid kõrvaltoimetest alates teadliku nõusoleku andmisest kuni jälgimisperioodi lõpuni. Kõikide kõrvaltoimete esinemise andis kohapealse külastuse ajal suuliselt kas patsient või lapsevanem/hooldaja vastuseks saidi töötajate avatud küsimustele. Uuringu mis tahes punktis käimasolevate kõrvaltoimete puhul küsisid saidi töötajad järgmiste külastuste või telefonikõnede ajal alati värskendust tulemuste kohta. Kõrvaltoimeid jälgiti, kuni need lahenesid, stabiliseerusid või kuni 30 päeva pärast raviga kokkupuute lõppu. Uurimisprotseduuride kohta leiate lisateavet jaotisest Uuringuprotokoll, täiendav digitaalsisu tekst.

Doseerimine

Patsiendid said lubiprostooni annuses, mis põhines kehakaalul registreerimisel: 12 mikrogrammi kaks korda päevas<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Ohutuse lõpp-punktid

Ohutuse tulemusnäitajad olid kõrvaltoimete esinemissagedused, mis olid rühmitatud regulatiivse tegevuse meditsiinisõnastiku (MedDRA) versiooni 19.1, elundisüsteemi klassi ja eelistatud termini järgi; muutused algtasemest kliinilistes laboratoorsetes parameetrites (hematoloogia, seerumi keemia, anduriinianalüüs); muutused võrreldes algtasemega lühendatud füüsilise läbivaatuse käigus; ja elutähtsate näitajate, sealhulgas pikkuse ja kaalu muutused algtasemest.

Uurimuslik

EndpointInvestigatori hinnangud ravi efektiivsuse kohta kogusid uurijad 12. ja 24. nädalal (visiidid 3 ja 4), kasutades 5-punktide hindamisskaala: 0 ¼ ei ole üldse efektiivne; 1 ¼ veidi tõhus; 2 ¼ mõõdukalt tõhus; 3 ¼ üsna tõhus; 4 ¼ äärmiselt tõhus.

Statistiline analüüs

Statistilised analüüsid viidi läbi ohutuspopulatsiooni kohta, mis koosnes kõigist uuringusse kaasatud patsientidest, kes võtsid ühe annuse uuringuravimit. Valimi suuruseks arvestati vähemalt 100patsiendid lõpetavad terve 24-nädalase raviperioodi (olenevalt eeldatavast kulumisest). Patsientide demograafilised andmed ja hinnangud tegeliku uuringuga kokkupuute kohta võeti kokku kirjeldava statistikaga. Uurijate poolt kõrvaltoimete tuvastamiseks kasutatud algterminid kodeeriti eelistatud terminitena MedDRA organsüsteemi klassi ja võeti kokku esinemissageduse järgi.

Kliiniliste laboratoorsete parameetrite tulemused võeti kokku keskmiste muutustega ravieelselt ravijärgsetele visiitidele, kasutades kirjeldavat statistikat; Laboratoorsete parameetrite jaoks viidi läbi ka risttabelianalüüsid, kasutades esitatud normaalseid võrdlusvahemikke. Esitati kirjeldav statistika, et hinnata uuringu ajal elutähtsate näitajate, sealhulgas pikkuse ja kehakaalu muutusi algtasemest.

Looduslik taimne ravim kõhukinnisuse leevendamiseks-Cistanche

Cistanche on parasiittaimede perekond, mis kuulub sugukonda Orobanchaceae. Need taimed on tuntud oma raviomaduste poolest ja neid on traditsioonilises hiina meditsiinis (TCM) kasutatud sajandeid. Cistanche liike leidub valdavalt Hiina, Mongoolia ja teiste Kesk-Aasia kuivades ja kõrbepiirkondades. Cistanche taimi iseloomustavad nende lihavad kollakad varred ja neid hinnatakse kõrgelt nende võimaliku tervisega seotud eeliste tõttu. TCM-is arvatakse, et Cistanche'il on toonilised omadused ja seda kasutatakse tavaliselt neerude toitmiseks, elujõu suurendamiseks ja seksuaalfunktsiooni toetamiseks. Seda kasutatakse ka vananemise, väsimuse ja üldise heaoluga seotud probleemide lahendamiseks. Kuigi Cistanche on traditsioonilises meditsiinis kasutatud pikka aega, on selle tõhususe ja ohutuse teaduslikud uuringud käimas ja piiratud. Siiski on teada, et see sisaldab mitmesuguseid bioaktiivseid ühendeid, nagu fenüületanoidglükosiidid, iridoidid, lignaanid ja polüsahhariidid, mis võivad kaasa aidata selle ravitoimele.

Wecistanche'i omacistanche pulber, tsitanche tabletid, cistanche kapslidja muud tooted on välja töötatud kasutadeskõrbcistanchetoorainena, mis kõik mõjuvad hästi kõhukinnisust leevendavalt. Spetsiifiline mehhanism on järgmine: Cistanche'il arvatakse olevat potentsiaalne kasu kõhukinnisuse leevendamisel, tuginedes selle traditsioonilisele kasutamisele ja teatud ühenditele, mida see sisaldab. Kuigi teaduslikud uuringud konkreetselt Cistanche mõju kohta kõhukinnisusele on piiratud, arvatakse, et sellel on mitu mehhanismi, mis võivad aidata kaasa selle potentsiaalile kõhukinnisust leevendada. Lahtistav toime:CistancheTraditsioonilises Hiina meditsiinis on seda juba pikka aega kasutatud kõhukinnisuse ravimina. Arvatakse, et sellel on kerge lahtistav toime, mis võib aidata soodustada soolte liikumist ja põhjustada kõhukinnisust. See toime võib olla tingitud mitmesugustest Cistanche'is leiduvatest ühenditest, nagu fenüületanoidglükosiidid ja polüsahhariidid. Soolestiku niisutamine: traditsioonilise kasutuse põhjal arvatakse, et Cistanche on niisutavate omadustega, mis on suunatud just sooltele. Soolestiku niisutamise ja määrimise soodustamine võib aidata tööriistu pehmendada ja hõlbustada läbipääsu, leevendades seeläbi kõhukinnisust. Põletikuvastane toime: kõhukinnisust võib mõnikord seostada seedetrakti põletikuga. Cistanche sisaldab teatud ühendeid, sealhulgas fenüületanoidglükosiide ja lignaane, millel arvatakse olevat põletikuvastased omadused. Vähendades põletikku soolestikus, võib see aidata parandada väljaheite regulaarsust ja leevendada kõhukinnisust.