Väljasuremismälu parandamine selle taasaktiveerimisele suunatud farmakoloogiliste ja käitumuslike sekkumiste abil

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

how to improve memory

Väljasuremise suurendaminemäluselle taasaktiveerimisele suunatud farmakoloogiliste ja käitumuslike sekkumiste abil

Josué Haubrich, Adriano Machado, Flávia Zacouteguy Boos, Ana P. Crestani, Rodrigo O. Sierra, Lucas de Oliveira Alvares ja Jorge A. Quillfeldt

Väljasuremine on protsess, mis hõlmab uut õppimist, mis pärsib varem omandatud mälestuste väljendamist. Kuigi väljasuremine on ajutiselt tõhus, ei kustuta see algset hirmuühendust. Kuna väljasuremisjälg kipub aja jooksul tuhmuma, siis originaalmäluvõib uuesti tõusta. Teisest küljest on tugevdavat mõju kirjeldatud mitmetes taasühinemisuuringutes, kasutades erinevaid käitumuslikke ja farmakoloogilisi manipuleerimisi. Selleks et teada saada, kas väljasuremismälu saab tugevdada taasaktiveerimisel põhinevate sekkumistega kontekstuaalses hirmu konditsioneerimise ülesandes, alustasime spontaanse taastumise klassikalise nähtuse kordamisega, et näidata, et lühikesed taassärituse seansid võivad vältida väljasuremisjälje lagunemist aja jooksul. kauakestev viis. Näidati, et see hirmu nõrgenemine sõltub nii L-tüüpi kaltsiumikanalitest kui ka valgusünteesist, mis viitab taasaktiveerimisest põhjustatud tugevdava efekti taga olevale taaskonsolideerimisprotsessile. Väljasuremisjälg oli vastuvõtlik ka võimendusele a reaktiveerimisjärgse infusioonigamälu-tugevdav ravim (NaB), mis suutis ka ära hoida kiiret hirmu uuesti omandamist (säästu). Need leiud viitavad uutele taasaktiveerimisel põhinevatele lähenemisviisidele, mis suudavad tugevdada väljasuremismälu, et edendada selle püsivust. Väljasuremise ja taasühinemise vahelised konstruktiivsed vastasmõjud võivad kujutada endast paljulubavat uudset lähenemist hirmuga seotud häirete ravi valdkonnas.

the best herb for memory

Mälu jaoks klõpsake Cistanche ja Cistanches

Mäluotsimine on dünaamiline nähtus, mis võib õigete tingimuste korral käivitada kaks erinevat protsessi, taaskonsolideerumise või väljasuremise. Pärast lühikest otsinguseanssi samas koolituskontekstis, varem konsolideeritudmäluvõib minna labiilsesse olekusse, mille stabiliseerimiseks ja püsimiseks on vaja de novo valkude sünteesi, mida nimetatakse taaskonsolidatsiooniks1. Pikaajalised, tugevdamata otsinguseansid võivad aga esile kutsuda väljasuremise2. Kuigi hirmumälestuste taastamist on põhjalikult uuritud3, 4, on väga vähestes uuringutes seni uuritud võimalust, et väljasuremisjälg läbib taastamist5–7, ning selle võimalikke tulemusi ja kliinilisi rakendusi ei ole praegu uuritud8.

Väljasuremine vähendab konditsioneeritud reaktsioone protsessi kaudu, mis hõlmab uue inhibeerija konsolideerumistmälu; Arvatakse, et see ei ole õppimine ega algse jälje kustutamine9, 10. Väljasuremispõhiseid ravimeetodeid kasutatakse tavaliselt hirmuga seotud häiretega, näiteks posttraumaatilise stressihäirega patsientide vastumeelsuse takistamiseks11, 12. Vaatamata sellele, et see on tõhus sekkumine, on retsidiiv Sageli teatatakse hirmu sümptomitest13, mis näitab, et võrreldes tugevate hirmumälestustega on väljasuremine vähem kestev ja kalduvus lagunema. Hirmureaktsioonid võivad kergesti taastuda mitmete retsidiivide protsesside tõttu, nagu spontaanne taastumine, taastamine, uuendamine ja kiire uuesti omandamine14, 15. Sellest tulenevalt on väga oluline leida paremaid lähenemisviise väljasuremise tugevuse ja püsivuse suurendamiseks.

Vaatamata sellele, et nii taasühendamine kui ka väljasuremine on käivitatud otsimise tõttu, on need erinevad protsessid. Käitumuslikult toimub taasühendamine tavaliselt konditsioneeritud stiimuli (CS) lühiajalise kokkupuutega, samas kui väljasuremine nõuab pikemaid. Lisaks sellele moduleerivad taaskonsolideerimise esilekutsumist teised kontekstuaalsed ja kognitiivsed tegurid, mida ühiselt nimetatakse piirtingimusteks16. Muutes CS-ga kokkupuute kestust, kahjustab anamnestiline aine valikuliselt kas algse jälje taasühendamist või konsolideerumist.

Psühhobioloogia ja neuroarvutite labor ja neurobioloogiaMälulabor. Neuroteaduste kraadiõppe programm, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, PortoAlegre, Brasiilia. Kirjavahetus ja materjalide taotlused tuleb adresseerida väljasuremisjälje JH-le (e-post: biohaubrich@gmail.com) või JAQ-ile (e-post: quillfe@ufrgs.br)17–23. Asjaolu, et mõlemad protsessid ei toimu üheaegselt, viitab domineeriva jälje efektile, kuna domineeriv jälg on esimene, kui mitte ainus, mida mis tahes häired mõjutavad. Jälgede domineerimine ilmneb ka siis, kui varem konsolideeritud hirmu- ja väljasuremisjäljed eksisteerivad koos, mõjutades nende otsimist. Sellistes tingimustes põhjustab korduv kokkupuude CS-ga, mis võib potentsiaalselt aktiveerida nii hirmu kui ka väljasuremisjälgi, põhjustada domineeriva mälu avaldumise ja teise pärssimise2. Nagu eespool mainitud, on algselt domineeriv väljasuremine ja see surub hirmu kergesti alla. Kuid aja jooksul ületab algne hirmujälg väljasuremise tõttu pärssimise ja muutub taas domineerivaks14. Lisaks on kahe protsessi vahel kahekordne dissotsiatsioon seoses molekulaarsete markerite, nagu Zif26824, kaltsineuriin19, 25 ja BDNF26, vahel, mis näitab, et mõlemad protsessid ei toimu paralleelselt.

Sageli arvatakse, et taaskonsolideerimise taga oleva destabiliseerimis-restabiliseerimisprotsessi funktsionaalne roll on võimaldadamäluvärskendada, et säilitada selle ennustav ja adaptiivne asjakohasus3, 27–29. Näiteks,mälusisu saab värskendada uudse teabe lisamise kaudu30–34. Lisaks teatasid mitmed uuringud, et ümberkonsolideerimine võib olla vahendajaksmäluaversiivsete kogemuste tugevdamine ja tugevdamine30, 35–39, samuti mälu nõrgenemine (ilma väljasuremiseta)34, 40. Huvitaval kombel on uuringuid, mis näitavad, et mõnes ülesandes toimub konsolideerimine ainult siis, kui mälu ei ole veel asümptootilisel tasemel41–43, mis rõhutab veelgi selle rolli mälujälje tugevdamisel. Seni pole aga teada, kas konsolideeritud väljasuremisjälge saab uuesti konsolideerimisega muuta.

Taaskonsolideerimine võib avada akna, mis võimaldab taasaktiveeritute farmakoloogilist moduleerimistmälu. See oleks paralleelne klassikaliste katsetega, milles amnestiliste ainete taasaktiveerimise järgne infusioon kahjustab mälu1 või vähemalt vähendab tõhusalt hirmureaktsioone foobiate korral44. Samuti võivad taasühendamist soodustavad taasaktiveerimisjärgsed sekkumised suurendada jõudlust45–47. Seega konkreetsed ühendid, mida manustatakse akna ajalmälulabiilsus taaskonsolideerimise ajal võimaldab positiivset või negatiivset modulatsioonimälutugevus.

enhance memory herbs

Arvestades selle kliinilist tähtsust, on märkimisväärne huvi tõhusamate väljasuremispõhiste lähenemisviiside väljatöötamise vastu48. Väljasuremismälestused on tõhusad hirmureaktsioonide lühiajaliseks mahasurumiseks, kuid hirm naaseb kergesti2. Tuleneb tõsiasjast, et otsimispõhine taaskonsolideerimisprotsess võib viiamälutugevdades kas käitumuslikult30, 35–39 või farmakoloogiliselt45–47, oletame, et kui väljasureminemälutaasaktiveeritakse, võib see läbida taaskonsolideerimisprotsessi ning käitumuslikud ja farmakoloogilised sekkumised võivad seda positiivselt moduleerida, mille tulemuseks on suurenenud resistentsus retsidiivi suhtes.

Selle kontrollimiseks hindasime konditsioneeritud kontekstiga lühiajalise korduva kokkupuute mõju loomadele, kes olid eelnevalt koolitatud kontekstuaalse hirmu konditsioneerimiseks (CFC) ja allusid väljasuremisele. Leidsime, et spontaanset taastumist täheldati 2 nädalat pärast väljasuremist, kuid perioodilised taasaktiveerimisseansid suutsid hirmujälgede taastekke edasi lükata vähemalt 4 nädalat. Näidati, et see toime sõltub L-tüüpi pingega seotud kaltsiumikanalitest (L-VGCC) ja näidati, et üks päev pärast ekstinktsiooniseanssi toimuv taasaktiveerimine põhjustab ekstinktsioonijälje muutumise ajutiselt labiilseks valgusünteesist sõltuval viisil. Kõik kokku viitavad andmed tugevalt väljasuremisjäljele mõjuvale taaskonsolideerimisprotsessile. Protokollis, mida kasutati hirmu kiire taasomandamise uurimiseks – veel üks väljasuremisjärgne retsidiiviprotsess49 - suutis ühekordne taasaktiveerimisjärgne naatriumbutüraadi (NaB) infusioon, HDAC inhibiitor, mis reguleerib positiivselt neuronite plastilisust50, parandada väljasureminemälukuni hirmu taastumise vastupanuni. Tõendid näitavad, et väljasuremisjälgi saab tõhusalt tugevdada taasaktiveerimisel põhinevate sekkumistega.

1. katse: väljasureminemälupärsib ainult ajutiselt hirmu väljendamist. Väljasuremine on uus õppimine, mis surub ajutiselt alla varem omandatudmälu. Seega eksisteerivad pärast väljasuremist kaks vastandlikku mälestust koos ja võistlevad väljenduse pärast. Esialgu on väljasuremismälu hirmujälje üle domineeriv ja seega võimeline selle väljendust pärssima. See allasurumine ei ole aga püsiv. Aja möödudes ületab hirmumälu väljasuremise pärssimise ja aversiivsed käitumuslikud reaktsioonid taastuvad. Seda protsessi nimetatakse spontaanseks taastumiseks15. Esiteks hindasime meie CFC protokollis spontaanse taastumise ajalist profiili. Sellest tulenevalt olid loomad hirmutingimustes ja 24 tundi hiljem läbisid nad väljasuremiskoolituse. Järgmisel päeval viidi läbi katseseanss, et hinnata väljasuremise säilimist. Teine test viidi läbi 7, 14, 21 või 28 päeva hiljem, et hinnata spontaanset taastumist (joonis 1A).

Ekstinktsiooniseansi ajal langes külmumise tase aja jooksul kõigis rühmades, mis näitab väljasuremise omandamist (Korduvad mõõtmised ANOVA, F(5,140)=13.625, P=0.001; joonis 1B) . Katses 1 olid loomadel madalad külmumistasemed, mis viitab väljasuremise säilimisele (joonis 1C). Spontaanse taastumise hindamiseks võrreldi 1. ja 2. testi tulemuslikkust korduvate mõõtmiste ANOVA-ga, mis näitas märkimisväärset rühma x seansi interaktsiooni (Korduvate mõõtmiste ANOVA, F(3,27)=8.085, P { {18}}.0005). Tukey post-hoc näitas, et hirmureaktsioonid taastusid märkimisväärselt ainult rühmades, kus test 2 viidi läbi kas 21 (P=0,013) või 28 päeva (P=0,0002) pärast testi 1, kuid mitte varem (7 päeva: P=0.999; 14 päeva: P=0.969; joon. 1C).

Tulemused illustreerivad hästi kirjeldatud15 ajast sõltuvat spontaanset hirmu taastumistmälupärast väljasuremist. Meie protokollis surub väljasuremismälu hirmureaktsiooni alla vähemalt 14 päeva. 14 päeva pärast võib hirm spontaanne taastuda. Seega, kuigi algselt domineeriv, hääbub väljasuremismälu aja jooksul, võimaldades hirmu väljendamise uuesti esile kutsuda.

Katse 2: väljasuremisjälje perioodiline taasaktiveerimine lükkab edasi selle ajast sõltuvat lagunemist (iseeneslikku taastumist). Katses 1 leidsime, et algselt domineerib väljasuremismälu vastumeelsuse ülemälujälgi, takistades selle väljendumist. See efekt kaob hilisematel ajahetkedel, kui väljasuremine ei suuda enam hirmu väljendamist maha suruda. On teatatud, et taasaktiveerimisseansid võivad põhjustadamälutugevnemine30, 36, 39. Kuna väljasuremisjälg aja jooksul laguneb, ennustasime, et selle taasaktiveerimine võib kaasa tuua selle tugevnemise, suurendades seega selle püsivust ja võimet hirmu maha suruda kaugetel ajahetkedel.

Joonis 1. Väljasureminemäluei suuda hirmu püsivalt maha suruda. (A) Eksperimentaalsete protseduuride skemaatiline esitus. Hirmuga rottidele viidi läbi 30-minutiline väljasuremisseanss ja neid testiti 24 tundi hiljem. Teine test viidi läbi 7, 14, 21 või 28 päeva pärast testi 1 (N=6 /9 rühma kohta). (B) Külmumise tase väljasuremise ajal. (C) külmumistasemed katsete ajal. (*) Märkimisväärne erinevus katsete 1 ja 2 vahel (P<0.05, repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

Sellest lähtuvalt läbisid hirmuga konditsioneeritud rotid väljasuremiskoolituse, neid testiti 1 päev hiljem ja 28 päeva hiljem testiti uuesti spontaanse taastumise osas. Katse ja kordustesti vahelisel ajal läbis loomade rühm 3-minutilisi taasaktiveerimisseansse päevadel 7, 14 ja 21 päeva pärast testi 1 (taasaktiveerimisrühm) või jäid loomad oma kodupuuridesse (kontrollrühm; joonis 2A) . Täiendav rühm esitati taasaktiveerimisseanssidele, kuid väljasuremiskoolitust ei toimunud (väljasuremise ja taasaktiveerimise rühm). Taasaktiveerimise vaheline 7-päevane intervall valiti, kuna sel ajahetkel on väljasuremine endiselt jõuliselt väljendunud (katse 1).

Väljasuremiskoolituse ajal vähenes loomadel tegelikult ajast sõltuv hirmureaktsioon (F(5,110)=30.516, P=0.001; joonis 2B). 1. testis oli rühmade vahel oluline erinevus (F(2,28)=8.11, P=0.002; joonis 2C). Tukey post-hoc näitas, et kontroll- ja taasaktiveerimisrühmad näitasid sarnaseid külmumistasemeid (P=0.915) ja mõlemad näitasid madalamat külmumisastet kui grupis Extinction plus reactivation (P=0.007 ja P {). {21}}.001). Reaktiveerimisseansside ajal näitas korduvmõõtmiste ANOVA olulist erinevust taasaktiveerimise ja väljasuremiseta pluss taasaktiveerimise rühmade vahel (F(1,19)=46.63, P=0.0001) ja seansi mõju puudumist (F). (2,38)=2.28, P=0.116) ega grupi x seansi interaktsioon (F(2,38)=1.00, P=0.376 Joonis 2D). Testi 1 ja 2 võrdlus näitas olulist rühma ja seansi interaktsiooni (korduvate mõõtmiste ANOVA, F(2,28)=3.89, P=0.03). Tukey’spost-hoc näitas, et hirm taasaktiveerimise rühmas ega väljasuremise ja taasaktiveerimiseta rühmas ei muutunud testist 1 testist 2 (P=0.844), kuid kontrollrühmas oli hirmust märkimisväärne taastumine. (P=0.02). Oluline on see, et taasaktiveerimisrühma külmutamine oli madalam kui kõigil teistel testis 2 (taasaktiveerimine x kontroll: P=0,007; taasaktiveerimine x väljasuremine ja taasaktiveerimine: P=0,0001; joonis 2E). See näitab, et taasaktiveerimine tugevdas väljasuremistmäluja seega takistas hirmu taastumist kaugemal ajahetkel. Nimelt ei avaldanud selles protokollis taasaktiveerimisseansid iseenesest hirmutaset, kui väljasuremisõpet ei toimunud.

Katse 3 - Reaktivatsioonist põhjustatud väljasuremise tugevnemine sõltub L-VGCC-dest. Taaskonsolideerimise esilekutsumiseks,mälutuleb uuesti aktiveerida ja minna labiilsesse olekusse. Varasemad tööd on näidanud, et destabiliseerimiseks on vajalik pingega seotud kaltsiumikanalite (L-VGCC) aktiveerimine taasaktiveerimise ajal ja nende blokeerimine nimodipiini poolt takistab taaskonsolidatsiooni toimumist51. Et hinnata L-VGCC rolli reaktivatsioonist põhjustatud väljasuremise tugevnemises, kordasime viimase katse eksperimentaalset ülesehitust ja manustasime enne taasaktiveerimist nimodipiini (joonis 3A).

Väljasuremiskoolituse ajal vähenes loomadel ajast sõltuv hirmureaktsioon (F(5,125)=13,55, P=0,001; joonis 3B). Katses 1 olid Vehicle ja Nimodipine rühma kuuluvatel loomadel külmumistasemed võrdselt madalad (õpilase t-test; t(25)=0.510, P=0.615; joonis 3C). Taasaktiveerimisseansside ajal toimus märkimisväärne grupi x seansi interaktsioon (F(2,50)=7.863, P=0,001; joonis 3D) nimodipiiniga ravitud loomadega. suurendas hirmu seansside lõikes (P=0.004), samas kui vehiikuliga ravitud rottidel hirmu väljendus muutust ei muutunud (P=0.983).

Teisel katsel näitasid nimodipiinravi saanud rotid kõrgemat külmumistasemeid kui kontrollrühmad (t(25)=5.44, P=0.0001; joonis 3E). Võrreldes mõlema testiseansi toimivust, leiti korduvmõõtmisanalüüsiga ANOVA märkimisväärne grupi ja seansi interaktsioon (F(1,20)=7.75, P=0.006). Tukey'spost on näidanud, et nimodipiiniga ravitud loomade jõudlus katses 2 oli kõrgem kui kõigi teiste rühmade ja seansside jõudlus (P < 0,001).="" see="" näitab,="" et="" väljasuremise="" suurendamine="" taasaktiveerimisega="" nõuab="" l-vgcc="">

Katse 4: ühe ekstinktsioonijälje taasaktiveerimine avab valgusünteesi suhtes tundliku akna. Pärast taasaktiveerimistmäluvõib läbida faasi, mis nõuab de novo valgu sünteesi taaskonsolideerimist ja püsimist. Seega on selles labiilses olekus see vastuvõtlik valgusünteesi inhibiitoritele1. Varasemas töös on näidatud, et väljasureminemäluon vastuvõtlik ümberkonsolideerimisele

Joonis 2. Perioodilised taasaktiveerimised takistavad väljasuremise spontaanset taastumistmälu. (A) Eksperimentaalsete protseduuride skemaatiline esitus. Hirmuga seotud rottidele viidi läbi 30-minine väljasuremisseanss või nad jäid oma kodupuuri (ilma väljasuremiseta ja taasaktiveerimise rühm: N=7). Järgmisel päeval tehti test ja 28 päeva hiljem kordustest. Katsete vahelisel ajal aktiveeriti loomad uuesti 3-min 7., 14. ja 21. päeval pärast katset 1 või jäid nende kodupuuridesse (väljasuremise pluss taasaktiveerimiseta rühm: N=10; väljasuremise ja taasaktiveerimise rühm: N=14). (B) Külmumise tase väljasuremise ajal. (C) Külmumise tase katse ajal. (D) Külmumise tase taasaktiveerimise ajal. (E) Külmumistase kordustesti ajal. (*) Olulised erinevused rühmade vahel (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

katkestus taasaktiveerimisjärgsete sekkumiste tõttu inhibeeriva vältimise paradigmas5, 6. Pärast eelmistes katsetes kordussärituse seansside kasutamist hindasime siin, kas need taassäritused olid tegelikult taasaktiveerimisseansid, mis hõlmasid valgusünteesi värbamist. Sellest lähtuvalt olid loomad hirmuga konditsioneeritud ja järgmisel päeval läbis üks rühm väljasuremiskoolituse (väljasuremisrühm), samas kui teised jäid oma kodupuuridesse (väljasuremiseta rühm). 2. päeval pärast treeningut läbisid kõik loomad lühikese 3-minutilise taasaktiveerimisseansi ja vahetult pärast seda süstiti neile valgusünteesi inhibiitorit tsükloheksimiidi (CHX) või selle kandjat. Järgmisel päeval testiti loomi (joonis 4A).

Ekstinktsiooniseansi ajal näitas korduvate mõõtmiste ANOVA ekstinktsiooni saamist (F(5,75)=24.08, P=0.001; joonis 4B). Taasaktiveerimise ajal näitas kahesuunaline ANOVA, et varem väljasuremise läbi teinud loomade külmumistasemed olid madalamad kui väljasuremiseta rühmas (F(1,43)=23.32, P=0). 001; joonis 4C). Testis näitas kahesuunaline ANOVA märkimisväärne rühm x ravimite koostoime (F(1,43)=22.64, P=0.001). Tukey's post-hoc näitas, et tsükloheksimiidiga ravitud loomadel, kes ei saanud väljasuremist, oli külmumistasemed madalamad kui vehiikuliga ravitud loomadel (P=0.01), mis viitab hirmule.mäluoli kahjustatud. Väljasuremisrühmas

Joonis 3. Reaktivatsioonist põhjustatud väljasuremise tugevnemine tugineb L-tüüpi pingega seotud kaltsiumikanalitele. (A) Eksperimentaalsete protseduuride skemaatiline esitus. Hirmuga seotud rotid allutati 30-minutisele väljasuremisseansile. Järgmisel päeval tehti test ja 28 päeva hiljem kordustest. Katsete vahelisel ajal aktiveeriti loomad uuesti 3-min 7., 14. ja 21. päeval pärast katset 1. Nimodipiin (N=15) või selle vehiikul (N=12) manustati sc. infundeeritakse 30 min enne iga taasaktiveerimist (B) Külmumistasemed ekstinktsiooniseansi ajal. (C) Külmumise tase katse ajal. (D) Külmumise tase taasaktiveerimise ajal. (E) Külmumistase kordustesti ajal. (*) Olulised erinevused rühmade vahel (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="" test).="" chx-treated="" animals="" showed="" higher="" freezing="" levels="" than="" vehicle-treated="" ones="" (p="0.001)," indicating="" that="" extinction="">mäluoli häiritud.

Seega, kui väljasuremistreeningut ei tehtud, destabiliseeritakse hirmujälg uuesti aktiveerimise tõttu ja CHX häirib seda. Kui väljasuremis- ja hirmumälestused eksisteerivad koos, toimub domineeriva jälje efekt ja väljasureminemäluon see, mis kannatab destabiliseerumise all, mis nõuab de novo valgusünteesi püsimist. See leid näitab, et väljasuremisjälg taasaktiveeriti tõhusalt, mis viitab sellele, et taaskonsolideerimine on mehhanism, mis vahendab väljasuremismälu tugevnemist.

Katse 5 – teist väljasuremisjälgede retsidiivi protsessi, kiiret taaskasutamist, saab farmakoloogiliselt peatada taasaktiveerimisjärgse raviga. On teatatud, et taaskonsolideerimist saab tõhustada selliste ühendite nagu HDAC inhibiitorite taasaktiveerimise järgselt manustamisega, mille tulemuseks on reaktiveerimisjärgse pikaajalise toime paranemine.mälutest45, 52–54. Siin küsisime, kas väljasuremist saab positiivselt moduleerida taasaktiveerimisjärgse raviga HDAC inhibiitori naatriumbutüraadiga (NaB). Seetõttu kasutasime taastamisprotokolli, mis võimaldab tuvastada suhtelisi muutusi hirmu ja väljasuremismälu tugevuses vastavalt hirmu taasomandamise suhtele. Näiteks tavaliselt pärast standardseid väljasuremisprotseduure on uuesti omandamine kiire32, 34, kuid teatud olukordades, nagu ulatuslik väljasuremise õppimine või nõrk esialgne konditsioneerimine, võib see olla aeglane14.

Hirmuga seotud rotid läbisid väljasuremiskoolituse ja 24 tundi hiljem taasaktiveerimise. Vahetult pärast taasaktiveerimist infundeeriti NaB või selle vehiik (ip). Järgmise nelja päeva jooksul tehti loomadele segakatsed ja nõrk taastamisprotseduur, et hinnata hirmu uuesti omandamist. Iga seanss koosnes 4-minutilisest testist, millele järgnes nõrk jalalöök ja täiendav 30-sekundiline periood kastis (joonis 5A). Väljasuremiskoolituse ajal eksponeeriti loomi

Joonis 4. Väljasureminemälupüsimiseks on vaja pärast taasaktiveerimist de novo valgu sünteesi. (A) Eksperimentaalsete protseduuride skemaatiline esitus. Hirmuga rottidele tehti 30-minutiline väljasuremisseanss või nad jäid oma kodupuuridesse. 7 päeva hiljem viidi läbi taasaktiveerimisseanss, millele järgnes test järgmisel päeval. Kohe pärast taasaktiveerimist manustati loomadele intraperitoneaalne tsükloheksimiidi (väljasuremisrühm: N=10; ekstinktsioonivaba rühm: N=14) või selle kandja (väljasuremisrühm: N=9; väljasuremise keeld) rühm: N=11). (B) Külmumise tase väljasuremise ajal. (C) külmumistasemed taasaktiveerimisseansi ajal. (D) Külmumistase katseseansside ajal. (*) Olulised erinevused rühmade vahel (P<0.05, repeated-measures="" or="" two-way="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

hirmureaktsioonide ajast sõltuv vähenemine (F(5,110)=32,89, P=0,001; joonis 5B). Taasaktiveerimisel ei olnud hiljem NaB või Veh infundeeritud rühmade vahel erinevust (t(22)=0.59, P=0.56; joonis 5C). Nelja katseseansi jooksul (lõpetades nõrga taastamisega, mille mõju analüüsiti järgmises testis; joonis 5D) näitas korduv ANOVA-analüüs ravimi ja seansi märkimisväärset koostoimet (F(3,66)=4.82). , P=0.004). Tukey post-hoc näitas, et esimese testi ajal olid Veh ja NaB rühmad külmumistasemelt võrdsed (P=0.99). Kuid pärast ühte taastamisseanssi näitas Vehiga ravitud kohe hirmu uuesti omandamist (P=0.0002), NaB-ga ravitud aga mitte (P=0.99). NaB-ga töödeldud rühmas ilmnes 4. testis (P=0.002) märkimisväärne uuesti omandamine alles pärast kolme taastamisseanssi.

Need tulemused näitavad, et taasaktiveerimisjärgne NaB-ravi põhjustas väljasuremisemäluvastupidav kiirele uuesti omandamisele. Sõidukite rühma loomad näitasid pärast ühte nõrka ümberõppesessiooni kergesti kokkuhoidu.

Joonis 5. Reaktiveerimisjärgne infusioon, amälu- tugevdav ravim, tugevdab ka väljasuremisjälgi, vältides hirmu kiiret uuesti omandamist. (A) Eksperimentaalsete protseduuride skemaatiline esitus.

Hirmuga seotud rotid allutati 30-minutisele väljasuremisseansile. Reaktiveerimine viidi läbi 24 tundi hiljem, millele järgnes kohe naatriumbutüraadi (NaB; N=12) või selle kandja (N=12) manustamine. Järgmise 3 päeva jooksul läbisid loomad katseseansid, mis lõppesid nõrga jalalöögiga, millele lisandus veel 30 sekundit kontekstuaalset uurimist (kiire taasomandamise protokoll). Üks päev hiljem viidi läbi standardkatse. (B) Külmumise tase väljasuremise ajal. (C) Külmumise tase taasaktiveerimise ajal. (D) külmumistasemed katsete ajal. (*) Olulised erinevused rühmade vahel (P<0.05, independent-samples="" t-test="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

NaB-ga töödeldud loomad aga näitasid kokkuhoidu alles pärast 3 taastamisseanssi. See näitab, et väljasuremisjälgi saab tugevdada taasaktiveerimisjärgsete farmakoloogiliste sekkumistega.

Arutelu

Käesolevas uuringus näitame, et kontekstuaalne hirm on väljasureminemälusaab tõhustada lühikeste taasaktiveerimisseanssidega. Esiteks näitasime, et pärast väljasuremise õppimist on hirmu spontaanne taastumine täheldatav 21 päeva pärast, kuid mitte 14 päeva või varem (katse 1). Järgmiseks avastasime, et kui väljasureminemäluperioodiliselt taasaktiveeriti, selle ajast sõltuv lagunemine välditi ja hirmu spontaanset taastumist ei kontrollitud vähemalt 28 päeva jooksul (katse 2), mida näitasid ka L-VGCC-d (katse 3). Selleks, et kontrollida, kas korduvsärituse seansid värbasid valkude sünteesi, infundeerisime pärast taasaktiveerimist tsükloheksimiidi ja jälgisime uue plastilisusakna ilmnemist, toetades ideed, et taaskonsolideerimine on toimuv protsess (katse 4). Lõpuks, kasutades teistsugust protokolli, mis oli suunatud väljasuremismälu teisele retsidiivi mehhanismile – kiirele taasomandamisele (sääst) –, kontrollisime, et taasaktiveerimisejärgne HDAC farmakoloogiline inhibeerimine suutis samuti suurendada väljasuremisjälge, mida tõestab täheldatud vastupidavus mälu kiirele taasomandamisele. hirmu vastus.

On teada, et tingitud reaktsioonide kadumine pärast väljasuremist ei ole püsiv,55 kuna väljasuremine ei sõltu tegelikultmälukustutamine. Selle asemel soodustab see uut õppimist, mis takistab varem salvestatud assotsiatsiooni väljendamist14. Seega eksisteerivad väljasuremis- ja hirmumälestused koos ja võistlevad väljenduse pärast. See toob kaasa domineeriva jälje efekti, kus väljasuremine pärsib hirmu väljendamist. Kuid väljasuremine laguneb kergesti ja hirmumälu ületab selle pärssimise mitme retsidiivi mehhanismi kaudu15, 20. Kõige ilmsem neist on hirmu tagasitulek pelgalt aja möödudes, mida nimetatakse spontaanseks taastumiseks15. Lisaks võib hirmumälu väljasuremise pärssimisest lahti saada selliste käitumisnähtuste tõttu nagu kiire uuesti omandamine, taastamine ja uuendamine14. Väljasuremise laguneminemäluaja jooksul on näidatud katses 1. Esialgu surub väljasuremine alla tingitud hirmureaktsioonid. Kuid kaugematel ajahetkedel see mõju kaob, mille tulemuseks on spontaanne taastumine. Katses 5 täheldati kiiret uuesti omandamist. Kontrollrottidel ilmneb pärast üksikut nõrka taastamisseanssi kiiresti kõrge hirm. Uued meetodid, mis on loodud väljasuremise kehvast püsivusest kõrvale hoidmiseks, suurendades selle tugevust, parandaksid potentsiaalselt hirmuga seotud häirete psühhiaatrilist ravi48.

Alates väljasuremisestmälunõrgeneb aja jooksul ja kaotab oma võime hirmu alla suruda15, oleks selle lagunemise ennetamine kasulik. Katses 2 leidsime, et väljasuremismälu püsivust saab positiivselt moduleerida selle lihtsa taasaktiveerimisega. Sellest tulenevalt ei ilmnenud loomadel lühiajalise taasaktiveerimise märke spontaansest taastumisest isegi 4 nädalat pärast väljasuremiskoolitust. Huvitaval kombel ei suurendanud taasaktiveerimine hirmureaktsioone loomadel, kes ei olnud väljasuremiskoolituses, nagu varem teatati30, tõenäoliselt laeefekti tõttu. Seetõttu suutsid lühikesed taasaktiveerimisseansid pikaajaliselt ära hoida väljasuremise ajast sõltuvat lagunemist.

Tihti tehakse ettepanek, et võimaldada uuesti konsolideeridamäluuuendatav sisu, säilitades selle adaptiivse asjakohasuse, et tulevikus käitumist paremini suunata. Ümberkonsolideerimisel põhineva mälu värskendamise aruanded näitavad, et see võib toimuda uue teabe lisamise kaudu32, 34 või olemasolevate seoste tugevdamise kaudu 30, 35–39. Oluline on märkida, et isegi kui tugevnemine tuleneb identsest teisest õppekatsest saadud täiendavast õppimisest, on destabiliseerimis-restabiliseerimisprotsess endiselt vajalik36. Seetõttu oletasime, et katses 2 täheldatud taasaktiveerimisest tingitud tugevdavat toimet võib vahendada taaskonsolideerimisprotsess, mis hõlmab reaktivatsioonist sõltuvat destabiliseerimisfaasi, millele järgneb de novo valgu sünteesi vajav taasstabiliseerimisfaas. Varasemad tööd on näidanud, et L-VGCC blokaator nimodipiin hoiab ära mälu destabiliseerumise, vältides seega uuesti konsolideerumist51. Katses 3 leidsime, et taasaktiveerimise tugevdavat toimet takistas L-VGCC blokaator nimodipiin, mis toetab taaskonsolideerimise kaasamist väljasuremisjälje tugevdamisse. Nimodipiin on samuti seotud ekstinktsiooni omandamise ja konsolideerumise halvenemisega56, 57. Kuid meie katseprotokolli kohaselt süstiti nimodipiin mitu päeva pärast väljasuremisseanssi, muutes selle mõju esialgseks väljasuremise õppimiseks saadud toimest erinevaks. Seega, olenemata sellest, milline protsess tegelikult blokeeritakse – rekonsolideerimine või väljasuremine – näitab eksperiment 3, et taasaktiveerimisest põhjustatud väljasuremise tugevnemine nõuab, et toimuks VGCC aktiveerimine.

Taaskonsolideerimine on protsess, mille käigus on varem loodudmäluaktiveerub uuesti ja muutub labiilseks, mis nõuab de novo valgusünteesi püsimist. Et täiendavalt käsitleda küsimust, kas taasaktiveerimisseanss kutsub esile väljasuremisjälje taaskinnistamise, uurisime reaktivatsioonijärgse valgusünteesi inhibeerimise mõju loomadel, kes läbisid või ei läbinud ekstinktsioonitreeningut (katse 4). Loomadel, kes ei läbinud väljasuremist, häiris reaktivatsioonijärgne valgusünteesi pärssimine kontekstuaalse hirmu taastamistmälu, mille tulemuseks on madal külmumisaste. Väljasuremise läbi teinud rühmas ilmnes vastupidine käitumuslik tulemus: testis esines CHX-ga ravitud loomadel kõrge külmumisaste, mis näitab, et väljasuremismälu oli häiritud. Kuna selles katses häiris väljasuremist valgusünteesi pärssimine pärast ühekordset taassäritust (nagu kinnitas järgmisel päeval tehtud test), ei uuritud täiendavaid kordussärituse seansse. Selle katse tulemused viitavad sellele, et väljasuremisjälg oli niivõrd takistatud, et see ei suutnud enam hirmu maha suruda. Eelmine töö 5, 7 näitab, et taasaktiveerimine ei soodustanud ainult "täiendavat väljasuremise õppimist", vaid ajendas väljasuremisjälgi jõudma labiilsesse olekusse, mis nõudis taastamist. Tuleb märkida, et taasaktiveerimise ajal väljendus kas väljasuremismälu või hirmumälu. Järelikult oli taasaktiveerimisega domineerivalt aktiveeritud jälg destabiliseeritud ja seega valgu sünteesi inhibeerimise tõttu kahjustatud.

Lõpuks hindasime, kas väljasuremisjälgi saab positiivselt moduleerida taasaktiveerimisjärgse töötlemisega amälu- tugevdav ravim. On näidatud, et mitmed farmakoloogilised ained suurendavadmälukonsolideerimine ja taaskonsolideerimine, sealhulgas HDAC inhibiitorid, nagu naatriumbutüraat45, 52, 53. Katses 5 leidsime, et taasaktiveerimisjärgne NaB-ravi suurendas väljasuremisjälgi, võimaldades tal kiire uuesti omandamise protokolli abil relapsi vastu seista. NaB-ga töödeldud loomad näitasid pärast kiiret uuesti omandamise protseduuri märkimisväärset vastupanuvõimet kokkuhoiule. Sõidukiga töödeldud loomad näitasid kokkuhoidu pärast ühte nõrka taastamisseanssi, samas kui NaB-ga töödeldud rotid vajasid sama taastumisefekti näitamiseks 3 taastamisseanssi. See näitab, et isegi lühike taasaktiveerimisseanss muudab väljasuremisjälje positiivsete häiretega täiustamiseks sobivaks. Väljasuremise suurendamine reaktivatsioonijärgse HDAC inhibeerimisega, nagu siin on kirjeldatud, viitab sellele, et sama kasulikku mõju võib saavutada ka teiste mälu parandavate ravimitega, et pärssida hirmu ekspressiooni aja jooksul.

Tuleb arvestada võimalusega, et väljasuremise taasaktiveerumisest sõltuvat tugevnemist võis taaskonsolideerimise asemel vahendada täiendav väljasuremine. On teatatud, et isegi lühiajaline uuesti kokkupuude kontekstiga võib kaugetel ajahetkedel viia väljasuremiseni35. Kuigi selle dokumendi katseprotokoll erineb meie omast paljude aspektide poolest, oleme selle konkreetse probleemi kontrollimiseks kaasanud täiendava katserühma: katses 2 läbis rühm "väljasuremine ja taasaktiveerimine" samad kolm taasaktiveerimisseanssi, kuid väljasuremise istungile ei antud. See rühm ei näidanud hirmu nõrgenemist ei taasaktiveerimise ega testi ajal, mis erines sellest, mida võiks oodata väljasuremise korral. Täiendavad tõendid pärinevad katsest 4. Kui lühiajaline kokkupuude kutsus esile täiendava väljasuremise, oleks tsükloheksimiidravi katkestanud ainult selle seansi järkjärgulise õppimise, jättes varem talletatu alles. Reaktivatsioonijärgne tsükloheksimiid on aga väljasuremisjälje häirinud, kaotades 24 tundi hiljem tehtud testis hirmu pärssimise. Varem salvestatud jälje katkestamine taasaktiveerimisjärgse valgusünteesi inhibeerimisega on kooskõlas taaskonsolideerimise tõlgendusega. Seega, arvestades kõigi käesoleva katseplaaniga saadud käitumuslike ja farmakoloogiliste tõendite lähenemist, näitavad meie tulemused, et taasaktiveerimisseansside ajal toimuv oli taaskonsolideerimisprotsess, mis vahendas väljasuremise tugevnemist.mälu.

Hirmu taastumine pärast väljasuremispõhist lähenemist on kriitilise tähtsusega, et mõista, et parandada ärevushäirete käitumuslikku ja farmakoloogilist ravi. Tegelikult võib väljasuremise suurendamist pidada psühhiaatriliste uuringute tunnuseks. Siin avastasime, et lühikesed taasaktiveerimisseansid olid tõhusad kustunud hirmu spontaanse taastumise ärahoidmiselmälu. Seda efekti vahendasid L-VGCC-d ja see hõlmab valgusünteesi, mis viitab tugevalt sellele, et selle tugevdamise taga on mehhanism. Samuti leidsime, et positiivne taasaktiveerimisjärgne farmakoloogiline modulatsioon suutis ära hoida hirmu kiiret uuesti omandamist. Need leiud näitavad koos, et väljasuremine võib kasu saada taasaktiveerimisel põhinevatest sekkumistest, mille eesmärk on suurendada selle tugevust ja püsivust. See lisab ka arusaama, et taaskonsolideerimine ja väljasuremine ei ole täiesti eraldiseisvad protsessid, nagu praegused paradigmad sageli viitavad58. Tänu väljasuremispõhiste kognitiiv-käitumuslike ravimeetodite tähtsusele toovad need leiud asjakohast teavet nii alus- kui ka kliinilistesse uuringutesse.

enhance memory natural herbs

meetodid

Õppeained. Kasutati meie pesitsuskoloonia isaseid Wistari rotte, kes kaalusid 300–350 g, vanuses 60–70 päeva. Loomi hoiti plastpuurides, neli kuni viis puuri kohta, vesi ja toit oli saadaval ad libitum. Kõik katsed viidi läbi riiklike loomahooldust käsitlevate õigusaktide ja suuniste (Brasiilia seadus 11794/2008) kohaselt ning need kiideti heaks ülikooli eetikakomitee poolt.

Kontekstuaalne hirmu tingimine. CFC-kamber koosnes valgustatud pleksiklaasist kastist (25.0 × 25.0-cm võre paralleelsetest 0.1-cm kaliibriga roostevabast terasest varraste vahedega 1.{{ 7}} cm kaugusel). Konditsioneerimisseansi ajal pandi rotid kambrisse 3-minutiteks ja said seejärel kaks 2-sek 0,7 mA jalalööki, mida eraldas 30-sekundiline intervall. Loomi hoiti enne kodupuuridesse naasmist veel 30 sekundit konditsioneerimiskeskkonnas.

Mäluväljasuremine, taasaktiveerimine ja katseseansid. Mälu taasaktiveerimise või väljasuremise õppimise esilekutsumiseks kasutati vastavalt lühikest või pikka konteksti uuesti kokkupuudet. Ekstinktsioonitreening koosnes 30-minutisest uuesti kokkupuutest konditsioneeritud kontekstiga ja toimus alati 24 tundi pärast CFC-d. Mälu taasaktiveerimise seansid koosnesid 3-minutisest konditsioneeritud kontekstiga uuesti kokkupuutest. Katsetes 2 ja 3 viidi taasaktiveerimised läbi 7., 14. ja 21. päeval pärast katset 1. Katsetes 4 ja 5 viidi need läbi 24 tundi pärast ekstinktsioonitreeningut.

Testiseansid koosnesid 4-minutisest kontekstiga uuesti kokkupuutest. Katsetes 1, 2 ja 3 viidi esimene test läbi 24 tundi pärast väljasuremiskoolitust ja teine test viidi läbi 7, 14, 21 või 28 päeva hiljem, et hinnata spontaanse taastumise hirmu. Katsetes 4 ja 5 viidi katseseanss läbi 24 tundi pärast taasaktiveerimist, et hinnata reaktivatsioonijärgsete farmakoloogiliste manipulatsioonide mõju.

Kiire uuesti omandamise (või "kokkuhoiu"; katse 5) lahendamiseks tehti loomadele 4-minutiline test, millele järgnes nõrk jalašokk (üks 2-sek 0,4 mA). Veel 30 sekundi pärast naasid nad oma kodupuuridesse. Seda protseduuri korrati iga päev kolm korda, millele järgnes üks päev hiljem täiendav test. Selles protseduuris hinnati külmumist alati enne jalašokki (mis koosnes tavalisest testiseansist). See võimaldas meil nii jõudlust mõõta kui ka loomi nõrgalt parandada.

Narkootikumid. Valgusünteesi inhibiitor tsükloheksimiid (CHX; Sigma) lahustati steriilses isotoonilises soolalahuses koos 1% dimetüülsulfoksiidiga kontsentratsioonini 2,2 mg/ml. Tsükloheksimiidi või selle vehiiklit süstiti intraperitoneaalselt (ip) kohe pärast taasaktiveerimist. Süstitud kogumaht oli 1 ml/kg.

L-tüüpi pingepõhiste kaltsiumikanalite (LVGCC) antagonist nimodipiin (Sigma) lahustati steriilses isotoonilises soolalahuses koos 8% dimetüülsulfoksiidiga kontsentratsioonini 16 mg/ml. Nimodipiin või selle vehiik süstiti subkutaanselt 30 minutit enne taasaktiveerimisseanssi. Süstitud kogumaht oli 1 ml/kg.

Naatriumbutüraat (NaB; Sigma), histooni deatsetülaasi (HDAC) inhibiitor, lahustati steriilses isotoonilises soolalahuses kontsentratsioonini 0,6 g/ml. Süstitud kogumaht oli 1 ml/kg ip, kohe pärast taasaktiveerimist.

Andmete analüüs.Mälumõõdeti külmumiskäitumise kvantifitseerimisega ja väljendati protsendina kogu seansi ajast. Külmumise hindas katsetingimuste suhtes pime vaatleja. Andmete jaotuse homotsedastilisus ja normaalsus kinnitati vastavalt Levene testiga ja Kolmogorov-Smirnovi testiga. Ekstinktsiooniseansse analüüsiti korduvate mõõtmiste ANOVA abil. Reaktivatsiooniseansse analüüsiti Studenti t-testi, kahesuunalise ANOVA või korduvate mõõtmiste ANOVA abil, millele järgnes Tukey post-hoc test. Testiseansse analüüsiti Studenti t-testi, kahesuunalise ANOVA või korduvate mõõtmiste ANOVA abil, millele järgnes Tukey post-hoc test.

Viide

1. Nader, K., Schafe, GE & Le Doux, JE Hirmumälestused nõuavad mandelkehas valkude sünteesi, et pärast taastamist uuesti kinnistada. Nature 406, 722–6 (2000).(2010).

3. Finnie, PSB & Nader, K. Metaplastilisuse mehhanismide roll reguleerimiselmäludestabiliseerimine ja taaskonsolideerimine. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 1667–707 (2012).

5. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Retrieval induces reconsolidation of hirmu extinctionmälu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 21801–21805 (2010).

7. Eisenberg, M. & Dudai, Y. Värske, kauge ja kustunud hirmumälu taastamine Medakas: vanad hirmud ei sure. Eur J Neurosci 20, 3397-3403 (2004).

8. Rosas-Vidal, L., Rodriguez-Romaguera, J., Do-Monte, F. & Anderson, R. Sihtmärk väljasuremismälestuste taaskonsolideerimisele: uudne potentsiaalne strateegia ärevushäirete raviks. Mol. Psychiatry 20, 1264–1265 (2015).

9. Bouton, ME, Westbrook, RF, Corcoran, KA & Maren, S. Väljasuremise kontekstuaalne ja ajaline modulatsioon: käitumuslikud ja bioloogilised mehhanismid. Biol. Psychiatry 60, 352–60 (2006).

11. Furini, C., Myskiw, J. & Izquierdo, I. Hirmu väljasuremise õppimine. Neurosci. Biobehav. Rev. 47, 670–683 (2014).

13. Vervliet, B., Craske, MG & Hermans, D. Hirm väljasuremisest ja retsidiivist: tehnika tase. Annu. Rev. Clin. Psychol. 9, 215–48 (2013). (2002).

15. Rescorla, Ra Spontaanne taastumine. Õppige. Mem. 11, 501–9 (2004).

17. Pedreira, ME & Maldonado, H. Valkude süntees toetab taaskonsolideerimist või väljasuremist, sõltuvalt meeldetuletuse kestusest. Neuron 38, 863–869 (2003).

18. Bustos, SG, Maldonado, H. & Molina, VA Midasolaami häiriv mõju hirmumälu taastamisele: taasaktiveerimise ajavahemiku ja mälu vanuse otsustav mõju. Neuropsychopharmacology 34, 446–57 (2009).

19. Merlo, E., Milton, AL, Goozée, ZY, Theobald, DE & Everitt, BJ Taaskonsolideerimine ja väljasuremine on lahutatavad ja üksteist välistavad protsessid: käitumuslikud ja molekulaarsed tõendid. J. Neurosci. 34, 2422–31 (2014).

20. Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, DE & Dudai, Y. Otsitud mälu stabiilsus: pöördkorrelatsioon jälje domineerimisega. Science 301, 1102–1104 (2003).

21. Suzuki, A. et al. Mälu taaskonsolideerimisel ja väljasuremisel on selged ajalised ja biokeemilised tunnused.J. Neurosci. 24, 4787–95

(2004).

22. Lee, JLC, Milton, AL & Everitt, BJ. Tingimusliku hirmu taastamine ja väljasuremine: pärssimine ja võimendamine. J. Neurosci. 26, 10051–6 (2006).

23. Flavell, CR & Lee, JL. Söögiisu Pavlovi mälu taastamine ja väljasuremine. Neurobiol Learn Mem 104, 25–31

(2013).

24. Tedesco, V., Roquet, RF, DeMis, J., Chiamulera, C. & Monfils, M.-H. Väljasuremine, mida rakendatakse pärast kuulmishirmu mälu taastamist, suurendab selektiivselt tsink-sõrme valgu 268 ja fosforüülitud ribosomaalse valgu S6 ekspressiooni prefrontaalses ajukoores ja lateraalses amügdalas. Neurobiol. Õppige. Mem. 115, 78–85 (2014).

25. de la Fuente, V., Freudenthal, R. & Romano, A. Rekonsolideerimine või väljasuremine: transkriptsioonifaktori lüliti mälukäigu määramisel pärast otsimist. J. Neurosci. 31, 5562–73 (2011).

27. Lee, JLC Rekonsolideerimine: mälu asjakohasuse säilitamine. Trends Neurosci. 32, 413–20 (2009).

29. Nadel, L. & Hardt, O. Mälusüsteemide ja protsesside värskendus. Neuropsychopharmacology 36, 251–73 (2011).

31. Forcato, C., Rodríguez, MLC, Pedreira, ME & Maldonado, H. Rekonsolidatsioon inimestel avab deklaratiivse mälu uue teabe sisenemiseks. Neurobiol. Õppige. Mem. 93, 77–84 (2010).

32. Monfils, M.-H., Cowansage, KK, Klann, E. & LeDoux, JE Extinction-reconsolidation boundaries: the key to persistent attenuation of hirmumeenutused. Teadus (80-.). 324, 951–955 (2009).

33. Hupbach, A., Gomez, R., Hardt, O. & Nadel, L. Episoodiliste mälestuste taastamine: peen meeldetuletus käivitab uue teabe integreerimise. Õppige. Mem. 14, 47–53 (2007).

34. Haubrich, J. et al. Taaskonsolideerimine võimaldab isuäratava teabe kaasamise kaudu ajakohastada hirmumälu vähem aversiivsele tasemele. Neuropsychopharmacology 40, 315–326 (2015).

35. Inda, MC, Muravieva, EV & Alberini, CM Mälu otsimine ja aja kulg: taaskonsolideerimisest ja tugevnemisest väljasuremiseni. J. Neurosci. 31, 1635–43 (2011).

(2008).

37. Fukushima, H. et al. Hirmumälu parandamine taastamise teel. Elife 2014, 1–19 (2014).

39. Forcato, C., Rodríguez, MLC & Pedreira, ME Korduvad labiliseerimis-rekonsolideerimisprotsessid tugevdavad inimestel deklaratiivset mälu. PLoS One 6, e23305 (2011).

(2015).

41. Garcia-DeLaTorre, P., Rodriguez-Ortiz, CJ, Arreguin-Martinez, JL, Cruz-Castaneda, P. & Bermudez-Mattoni, F. Samaaegsed, kuid mitte iseseisvad anisomütsiini infusioonid saarekoores ja amygdalas takistavad maitsemälu stabiliseerimist uuendamisel. Õppige. Mem. 16, 514–519 (2009).

42. Lee, JLC Mälu rekonsolideerimine vahendab hipokampuse mälu sisu värskendamist. Esiosa. Behav. Neurosci. 4, 168 (2010).

44. Souter, M. & Kindt, M. Foobse käitumise järsk ümberkujundamine pärast taastumisjärgset amneesia tekitajat. Biol Psychiatry, doi: 10.1016/j.biopsych.2015.04.006 (2015).

45. Bredy, TW & Barad, M. Histooni deatsetülaasi inhibiitor valproehape suurendab tingitud hirmu omandamist, väljasuremist ja taaskasutamist. Õppige. Mem. 15, 39–45 (2008).

47. Tronson, NC, Wiseman, SL, Olausson, P. & Taylor, JR. Mälu rekonsolideerimise kahesuunaline käitumuslik plastilisus sõltub amügdaala proteiinkinaasist A. Nat. Neurosci. 9, 167–9 (2006).

48. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Kas väljasuremise hirmu saab suurendada? Farmakoloogiliste ja käitumuslike leidude ülevaade. Brain Res. Bull. 105, 46–60 (2014).

49. Bouton, ME, Winterbauer, NE & Todd, TP Relapsi protsessid pärast instrumentaalõppe hääbumist: Uuenemine, taassünd ja uuesti omandamine. Behav. Protsessid 90, 130–41 (2012).

50. Gräff, J., Kim, D., Dobbin, MM & Tsai, L. Geeniekspressiooni epigeneetiline regulatsioon füsioloogilistes ja patoloogilistes ajuprotsessides. 603–649, doi:10.1152/physrev.00012.2010 (2011).

51. Suzuki, A., Mukawa, T., Tsukagoshi, A., Frankland, PW & Kida, S. LVGCC-de ja CB1-retseptorite aktiveerimine, mis on vajalik taasaktiveeritud kontekstuaalsete hirmumälude destabiliseerimiseks. Õppige. Mem. 15, 426–33 (2008).

52. Federman, N., Fustinana, MS & Romano, A. Rekonsolideerimine hõlmab histooni atsetüülimist sõltuvalt mälu tugevusest. Neuroscience 219, 145–156 (2012).

53. Villain, H., Florian, C. & Roullet, P. HDAC inhibeerimine soodustab hiirtel nii esialgset kui ka ruumilise mälu taaskonsolideerimist. Sci. Rep. 6, 27015 (2016).

54. Stefanko, DP, Barrett, RM, Ly, AR, Reolon, GK & Wood, MA Pikaajalise mälu moduleerimine objektide tuvastamiseks HDAC inhibeerimise kaudu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106, 9447–52 (2009).

56. Flavell, CR, Barber, DJ & Lee, JLC Toidu- ja hirmumälestuste käitumusliku mälu taastamine. Nat. Commun. 2 504

(2011).

57. Cain, CK, Blouin, AM & Barad, M. L-tüüpi pingega seotud kaltsiumikanalid on vajalikud väljasuremiseks, kuid mitte omandamiseks või väljendamiseks, tingimuslik hirm hiirtel. J. Neurosci. 22, 9113–9121 (2002).

58. Almeida-Correa, S. & Amaral, OB Mälu labiliseerimine taaskonsolideerimisel ja väljasuremisel – tõendid ühise plastilisuse süsteemi kohta? J Physiol Paris 108, 292–306 (2014).

Tänuavaldused

Täname pr Zelma Regina V. de Almeidat lahke ja professionaalse tehnilise abi eest ning M.Sc. Jane Zhang helde ja asjatundliku keelerevisjoni eest. Seda tööd toetasid CAPES (MEC), CNPq (MCT) ja PROPESQ (UFRGS) stipendiumid ja toetused. Kõik autorid kinnitavad, et neil pole peale esmase institutsiooni ja föderaalse rahastamise muud hüvitisallikat.

Autori kaastööd

JH kavandas uuringu, viis läbi katsed, analüüsis andmeid ja kirjutas käsikirja. AM, FZB, APC ja ROS aitasid katsetes ja panustasid ideedega. LOA ja JAQ aitasid uuringut kavandada ja käsikirja kirjutada. Kõik autorid on käsikirja üle vaadanud.