MikroRNA-de roll rasvumisega seotud neeruhaiguste korral

Abstraktne:

Rasvumine on suur ülemaailmne terviseprobleem ja seda seostatakse märkimisväärse neerufunktsiooni languse riskiga. Rasvumisega seotud nefropaatiat kui üht rasvumise tüsistust iseloomustavad neerude struktuursed ja funktsionaalsed kahjustused ning see on üks olulisemaid haigestumuse ja suremuse põhjustajaid kogu maailmas. Vaatamata suurenevale andmetele, mis seostavad hüperlipideemiat ja lipotoksilisust neerukahjustusega, on neerukahjustuse tekkeni viivate molekulaarsete mehhanismide mõistmine napp. MikroRNA-d (miRNA-d) on endogeenselt toodetud väikesed mittekodeerivad RNA molekulid, millel on oluline funktsioon geeniekspressiooni transkriptsioonijärgses regulatsioonis. On näidatud, et miRNA-d on paljudes elundites, millest üks on neer, paljude füsioloogiliste ja patoloogiliste protsesside olulised regulaatorid. Selles ülevaates esitame ülevaate miRNA-dest, keskendudes nende funktsionaalsele rollile rasvumisega seotud neerupatoloogiate patogeneesis. Selgitame uudseid leide miRNA-vahendatud signaaliülekande kohta rasvumisega seotud nefropaatiates ning tõstame esile miRNA-de terapeutilise kasutamise eelised ja tulevikuperspektiivid neeruhaiguste korral.

Vahele segama:

Neer on kaasasündinud alus, tervise juur ja elu liikumapanev jõud. Traditsioonilise hiina meditsiini teooria järgi vastavad viis maitset viiele siseorganile. Kibedus tungib südamesse, magusus põrna, hapu maksa, kirbe kopsudesse ja soolane neerudesse." Soolane vastab neerule. Soolased toidud ja ravimid omavad oksendamist esilekutsuvat, lahtistavat ja toitvat toimet. Näiteks Cistanche Herba, mis on sama päritoluga kui ravim ja toit, on magus ja kergelt soolane.Vöökoht ja põlved on valusad ja nõrgad ning külmad käed ja jalad, soolestiku kuivus ja kõhukinnisus jne.Cistanche efektiivsus ja roll võib parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere, nt toitev neeru yang.

Klõpsake Cistanche libiido toodet

Märksõnad:

mikroRNA-d; ülekaalulisus; neerud; hüperlipideemia; lipotoksilisus; rasvumisega seotud neeruhaigus; põletik; raviained; renoprotektsioon

1. Sissejuhatus

Rasvumine on kasvav ülemaailmne epideemia ja on kroonilise neeruhaiguse (CKD) väljakujunemise ja progresseerumise oluline riskitegur. Tõepoolest, rasvumisega seotud nefropaatiate kui ühe rasvumise tüsistuste esinemissagedus on viimastel aastatel 10-kordistunud [1]. Suurenenud rasvade ladestumine võib põhjustada süsteemset ja kroonilist põletikku, muutusi reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemis (RAAS), reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) teket, samuti hemodünaamilisi ja morfoloogilisi muutusi neerudes [2–5]. Kõik need vastastikku sõltuvad protsessid võivad seejärel viia neerufunktsiooni halvenemiseni ja selle progresseerumiseni lõppstaadiumis neeruhaiguseks (ESRD). Vaatamata arvukatele aruannetele, mis seostavad rasva kogunemist ja lipotoksilisust neerukahjustusega, ei ole rasvumisega seotud neerukahjustuse tekke aluseks olevad teed täielikult teada.

miRNA-d on lühikesed mittekodeerivad üheahelalised RNA molekulid, millel on geeniekspressiooni reguleerimisel kriitiline roll. On teatatud, et miRNA-d osalevad fundamentaalsetes bioloogilistes protsessides, mängides seega olulist rolli elundite normaalses arengus ja homöostaasis [6, 7]. Veelgi enam, miRNA-d on tuvastatud oluliste osalistena mitmesugustes patofüsioloogilistes seisundites, nagu vähk, autoimmuunhaigused ning kardiovaskulaarsed ja neeruhaigused [8–10]. Tänu oma ainulaadsetele omadustele, nagu väga konserveerunud väikese pikkusega nukleotiidjärjestused ja teadaolev koostis, on miRNA-d potentsiaalne alus miRNA-ga seotud haiguste uudsete ravimeetodite väljatöötamiseks.

Käesolevas ülevaates uuritakse kaasaegseid teadmisi miRNA-de rolli kohta rasvumisega seotud nefropaatiate patogeneesis, samuti signaaliülekandeid, mis on seotud miRNA-vahendatud vastustega neerudes. Võtame kokku tänapäevased leiud miRNA-de kasutamise kohta potentsiaalse terapeutilise sekkumise sihtmärkidena, tuues esile nende väikeste mittekodeerivate RNA molekulide terapeutilise kasutamise eelised ja tulevikuperspektiivid neeruhaiguste korral.

2. miRNA-d: biogenees ja toimemehhanism

MikroRNA-d (miRNA-d) on väikesed endogeensed, mittekodeerivad, üheahelalised RNA molekulid, mille keskmine pikkus on 22 nukleotiidi ja väga konserveerunud järjestused liikide lõikes [11]. On teatatud, et miRNA-del on oluline roll geeniekspressiooni reguleerimisel messenger-RNA (mRNA) transkriptsioonijärgse töötlemise kaudu [12]. Siiski on kirjeldatud ka nende osalust transkriptsioonilise geeni aktiveerimises või vaigistamises [13]. Inimestel on tuvastatud umbes 2700 küpset miRNA-d [14] ja kogunevad tõendid näitavad, et enamikku inimese geene võivad reguleerida miRNA-d [15]. Üks miRNA võib reguleerida ~ 200 mRNA-d, mis on seotud erinevates rakuteedes, ja ka ühte mRNA transkripti saab samaaegselt reguleerida erinevate miRNA-dega [15, 16].

2.1. MiRNA-de biogenees

MiRNA-de biogenees on range spatiotemporaalse kontrolli all ja nende sünteesi mis tahes etapi düsregulatsioon on seotud paljude inimeste haigustega. Biogeneesi protsess järgib enamasti kanoonilist rada, kus kaks RNaasi ensüümi - Drosha ja Dicer mängivad olulist rolli. Siiski on kirjeldatud ka alternatiivsete, mittekanooniliste radade olemasolu, mis ei sõltu Droshast või Dicerist [13]. Tõendid näitavad, et nende alternatiivsete radade kaudu toodetakse ~ 1 protsenti konserveerunud miRNA-dest [17] ja teatatakse, et mõned mittekanoonilised miRNA-d on seotud mitmesuguste inimeste haigustega [13]. Selles ülevaate osas keskendume oma tähelepanu kanoonilisele miRNA biogeneesi rajale.

miRNA moodustumine algab genoomse DNA transkriptsiooniga tuumas (joonis 1). Protsessi katalüüsib RNA polümeraas II (RNA Pol II), mis vastutab terminaalse ahelaga primaarse miRNA transkripti (pri-miRNA) moodustumise eest. Järgmises etapis tuvastab ja lõikab pri-miRNA mikroprotsessori kompleks, mille moodustavad RNaasi III Drosha ja DGCR8 (DiGeorge'i sündroomi kriitiline piirkond 8) kofaktor, et lõpuks genereerida lühem juuksenõel, mida nimetatakse prekursor miRNA-ks (pre-miRNA) [18]. ]. Pre-miRNA eksporditakse tsütoplasmasse Exportin-5 RanGTP kompleksi abil, et lõpetada selle küpsemine. Tsütoplasmas tunneb pre-miRNA ära Dicer-TRBP kompleksiga, mis moodustub RNAase III ensüümist Dicer ja transaktiveerivast vastusest RNA-d siduvast valgust TRBP [17].

See kompleks lõikab pre-miRNA terminaalse ahela, tekitades väikese, umbes 22 nt pikkuse miRNA dupleksi [18, 19], kusjuures üks ahel pärineb juuksenõela varre 50 (5p) ja teine ​​30 (3p) harust. . miRNA dupleks laeb seejärel Argonaute valgu 2-le (AGO), moodustades pre-RISC (RNA-indutseerib vaigistamise) kompleksi [17]. RISC-eelses kompleksis rullub miRNA dupleks lahti ja ainult üks ahel toimib "juhtahelana", mis viib küpse RISC kompleksi lähedalasuvasse komplementaarsesse järjestusse, enamasti 30 -transleerimata piirkonnas (30UTR). sihtmärk-mRNA-d, millel on otsene mõju valgu translatsioonile [17]. Ülejäänud miRNA dupleksi "reisija" ahel toodab inaktiivseid ja vähem rikkalikke miRNA-sid ning visatakse seejärel kõrvale [17]. Arvatakse, et mõlemad käed võivad toota küpseid miRNA-sid, kuid see, milline harudest valitakse, sõltub erinevatest tingimustest. Selle valiku nimi on "käevahetus" [20].

Joonis 1. miRNA-de biogenees ja transkriptsioonijärgsed geeniregulatsiooni mehhanismid. Tuumas transkribeerib genoomse DNA RNA polümeraas II, moodustades pri-miRNA. pri-miRNA tunneb ära ja lõikab RNaasi III Droshast ja DGCR8-st koosnev kompleks, et genereerida pre-miRNA. Pre-miRNA eksporditakse tsütoplasmasse Exportin-5 RanGTP abil ja seejärel lõhustatakse Dicer-TRBP abil, et genereerida miRNA dupleks. See dupleks laaditakse RISC-eelsele kompleksile, kus järelikult jääb RISC-kompleksi moodustamiseks alles ainult üks ahel ("juhtahel"). Juhtahel juhib küpse RISC kompleksi sihtmärk-mRNA lähedalasuvasse 30 UTR komplementaarsesse järjestusse. Kui miRNA ja selle sihtmärk-mRNA loovad täiusliku sobivuse, toimub otsene mRNA lagunemine (A).

Teise võimalusena põhjustab ebatäiuslik sobivus miRNA ja selle sihtmärk-mRNA vahel translatsioonilise repressiooni ja sihtgeeni (B) valgu taseme languse. Teatud tingimustel võivad miRNA-d aktiveerida sihtmärk-mRNA (C) translatsiooni. miRNA-sid võib leida ka tuumas, mis reguleerib geeni transkriptsiooni (D), kas vaigistades või aktiveerides sihtgeene geenipromootorites miRNA-d siduvate saitide kaudu. DGCR8, DiGeorge'i sündroomi kriitilise piirkonna 8 kofaktorid; TRBP, transaktiveeriv vastuse RNA-d siduv valk.

2.2. MiRNA-vahendatud geeniekspressiooni reguleerimise mehhanismid

miRNA-d mängivad tsütoplasmas transkriptsioonijärgse regulatsiooni kaudu olulist reguleerivat rolli mitmesugustes rakuprotsessides [12]. Kuid teatud küpsed miRNA-d on leitud ka tuumast, kus nad võivad mängida rolli transkriptsioonilise geeni vaigistamises või aktiveerimises [12]. Transkriptsioonijärgse regulatsiooni ajal toimub baaskomplementaarsus miRNA ja selle sihtmärk-mRNA vahel peamiselt miRNA idupiirkonna ja mRNA 30 -mittetransleeritava piirkonna (30UTR) komplementaarse järjestuse kaudu [18]. Seemnepiirkond on 6-meer- või 7-meerjärjestus miRNA 50 otsa esimeses 2–8 või 1–8 aluses, mis võivad sihtmärk-mRNA-sid ära tunda [21].

Lisaks kanoonilisele seemnepiirkonnale on avastatud laiendatud seemnepiirkond, mis esindab 6-meeri järjestust miRNA 4–10 positsioonides [21]. See 6-meerjärjestus kattub osaliselt kanoonilise seemnega ja on teatatud, et mõlemad suudavad oma sihtmärkidega ühtida sama suure kiirusega [21]. Kuigi enim kirjeldatud komplementaarsust on teatatud miRNA-de ja mRNA 30UTR piirkonna vahel, on täheldatud ka miRNA-de seondumist 50UTR-i või sihtmärk-mRNA kodeeriva piirkonnaga [10].

Eristada saab erinevaid miRNA toimemehhanisme. Ühest küljest võib miRNA ja selle sihtmärk-mRNA 30UTR täiuslik sobivus viia otsese mRNA lagunemiseni (joonis 1A), samas kui teisest küljest võib ebatäiuslik sobitamine põhjustada translatsiooni repressioone (joonis 1B) ja valgu vähenemist. sihtgeeni tasemed [22]. Huvitaval kombel on kirjeldatud, et spetsiifilistes tingimustes võivad miRNA-d aktiveerida ka sihtmärk-mRNA-de translatsiooni (joonis 1C) [23].

Värskeimad andmed viitavad sellele, et tuumas võib leida ka teatud miRNA-sid, mis reguleerivad geeni transkriptsiooni (joonis 1D), kas sihtgeenide vaigistamise või aktiveerimise kaudu geenipromootorites olevate miRNA-d siduvate saitide kaudu [13]. Kuigi miRNA-de tuuma lokaliseerimise mõistmiseks on vaja täiendavaid uuringuid, on hiljuti välja pakutud erinevaid mehhanisme, mis võiksid seda protsessi seletada: (a) miRNA-d transporditakse erinevate valkude abil tagasi tuuma või (b) toimuvad kõik teatud miRNA-de sünteesi protsessid. tuuma sees [13,24].

MiRNA-de ekspressioonimuster võib olla raku- ja koespetsiifiline. miRNA-d on normaalseks arenguks ja elundite homöostaasiks olulised ning nad osalevad raku põhiprotsessides, nagu proliferatsioon, diferentseerumine, apoptoos ja metabolism [6,7]. Lisaks on miRNA-d seotud mitmesuguste patoloogiliste seisunditega, nagu vähk, kardiovaskulaarsed häired ning autoimmuun- ja neeruhaigused [8–10].

3. miRNA-d neerufüsioloogias ja -haigustes

miRNA-sid on tuvastatud embrüonaalses ja täiskasvanud neerukoes ning on näidatud, et neil on oluline roll neerude arengus ja homöostaasis, samas kui nende dereguleerimist on seostatud erinevate neeruhaigustega.

miRNA ekspressiooniprofiilide uuringud on leidnud, et miR-192, miR-194, miR-204, miR-215, miR-216 [25], miR{{6} }a ja miR-886 [7] ekspresseerusid teiste kudedega võrreldes eelistatult neerudes. Lisaks on sellised miRNA-d nagu let-7ag, miR-10a/b, miR-21, miR-30ae, miR-130, miR{{16} }, miR-196a/b, miR-200a ja miR-872 on samuti kinnitatud neerukoes [26].

Hiljutised uuringud näitasid miRNA-de olulist rolli neerude arengu reguleerimisel. Nimelt on tõestatud, et Dicerist sõltuvad miRNA-d, nagu miR-17 ja 106b [27], on nefronite ellujäämise seisukohalt olulised [28,29], samas kui miR-i-eelse töötluse ensüümi Dicer1 tingimuslik mutatsioon neeruepiteeli või stroma põhjustas olulisi nefrogeneesi defekte [28]. Mitmed tõendid viitavad erinevate miRNA-de rollile neeru homöostaasi ja struktuuri reguleerimisel [6,30]. Bijkerk et al. [31] näitas, et miR-132 mängib olulist rolli keha veetasakaalu [31] ja soolast sõltuva püsiseisundi reniini taseme [32] reguleerimisel, osaledes seetõttu RAAS-i regulatsioonis. RAAS on oluline neerusoola, vee säästmise ja vererõhu juhtimiseks [32].

Oluline on see, et muutused miRNA ekspressioonis mõjutavad RAAS-i raja komponente [33]. miR-466a/b/c/e perekonda reguleerib aldosteroon (ALDO) ja see aitab kaasa negatiivsele tagasisideahelale, mis vähendab pikaajalist ALDO signaaliülekannet. Seega kaitseb miR-466a/b/c/e perekond aldosterooni suhtes tundlikke kudesid liigse ALDO kokkupuute eest [33] ja mängib olulist rolli neerude homöostaasis. Lisaks on miR-6869- 5p kirjeldatud ka RAAS-i kaskaadi regulaatorina [34]. Lisaks on näidatud, et miR-181 ja miR-663 reguleerivad reniini ekspressiooni jukstaglomerulaarsetes rakkudes [35–37]. miR-200b ja miR-717 on olulised elektrolüütide homöostaasi säilitamiseks [38], samas kui miR-192 reguleerib naatriumi transporti neeruepiteelirakkudes [39,40]

Neeru tubulointerstitsiaalne fibroos (TIF) on kahjulik protsess, mida iseloomustab neeru parenhüümi hävimine [41] ja see on kroonilise neeruhaiguse progresseerumise võtmetee [42]. Arvukad uuringud on toetanud miRNA-de rolli neerufibroosis. Näiteks on näidatud, et miR-29a perekonna tase väheneb fibroosist mõjutatud neerukoes [8,18,43]. Chau jt uurimus. teatasid, et miR-21 oli neerufibroosi ja diabeetilise nefropaatia korral ülesreguleeritud, samas kui miR-21 knock-out hiirtel esines pärast ühepoolset kusejuha obstruktsiooni (UUO) või isheemia-reperfusioonikahjustust vähem neerukahjustusi [44]. Mitmed teised mikroRNA-d, nagu miR-200 perekond, miR-214, miR-199, miR-382, miR-133, miR-212 [15] , mir-433 ja miR-192 [45], miR-184 [8] ja miR-30 perekond [15] on samuti protsessis osalenud neerufibroosi ja/või tubulaarse epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT), mis on üks peamisi mehhanisme neeru TIF-i patogeneesis [46,47].

Diabeetiline nefropaatia (DN) on 1. ja 2. tüüpi diabeedi teadaolev tüsistus, mis võib viia progresseeruva neeruhaiguseni. On teatatud, et DN patogeneesis osalevad mitmesugused miRNA-d, näiteks miR-21, miR-25 ja mir-29 perekonnad, miR-34a{{6 }}p, miR-141, miR-184, miR-370, miR-377, miR-503, let-7 family, miR{{ 13}}, miR-126, miR-130b, miR-192, miR-424 ja miR-146a jne, nagu on vaadatud artiklis [8 ]. Näiteks näitas miR-192 suurenenud ekspressioon diabeetiliste hiirte glomerulites [48], samas kui see vähenes fibroosi ajal neerude proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes [49]. DN hiire mudelis vähenes miR-141 kahjustatud neerudes, mis viis seejärel TGF- 1 suurenemiseni ja neerufibroosi tekkeni [50]. miR-503 on seotud diabeetilise endoteeli düsfunktsiooniga [51] ja selle üleekspressioon põhjustas ka podotsüütide rakkude kahjustusi [52]. Hiljutised andmed teatasid madalast miR-25 [53] ja miR-126 [54] tasemest diabeedihaigete perifeerses veres.

Lisaks on Lv et al. [55] näitasid miR-130b vähenemist DN-patsientide plasmas ja pakkusid seda miRNA-d DN potentsiaalse ennustajana [55]. Wang et al. [56] kirjeldasid 1. tüüpi DN-i mõjutatud neerukoes miR-424 märkimisväärset vähenemist võrreldes tervete neerudega, samas kui selle ülesreguleerimine pärssis apoptoosi ja vähendas patoloogilisi muutusi neerudes [56]. Sarnaselt väheneb mir{7}a diabeediga patsientide glomerulite arv ning see on seotud glomerulaarkahjustuste tekkega ja neerufunktsiooni halvenemisega [57]. Lisaks on miR-377 DN ajal hiire mesangiaalrakkudes üleekspresseeritud [58].

MiRNA-de rolli neerude arengus ja füsioloogias, samuti neerude patoloogilistes seisundites, nagu neerude TIF, äge neerukahjustus, DN, luupusnefriit, IgA nefropaatia, polütsüstiline neeruhaigus jne, on mujal juba põhjalikult käsitletud. 7,8,59,60]. Seetõttu keskendume selles ülevaates miRNA-de võimalikule rollile rasvumisega seotud neeruhaiguste korral.

4. Rasvumisega seotud neeruhaigus

Rasvumine on kasvav ülemaailmne epideemia ja suur terviseprobleem maailmas. Kiirete elustiilimuutuste tõttu on ülekaalulisuse ja rasvumisega seotud tüsistuste esinemissagedus viimase kahe aastakümne jooksul järsult kasvanud. On tõestatud, et rasvumine on sõltumatu riskitegur kroonilise neeruhaiguse tekkeks ja selle progresseerumiseks ESRD-ks [61,62]. Framinghami südameuuringu kohorti varajane vaatlus näitas seost kõrge kehamassiindeksi (KMI) ja suurema kroonilise neeruhaiguse riski vahel [63]. Rasvumine võib põhjustada morfoloogilisi ja hemodünaamilisi muutusi neerudes [64], mis lisaks neerupõletikule [65] ja oksüdatiivsele stressile [4] võivad põhjustada neerufunktsiooni halvenemist ja seejärel glomeruloskleroosi ja neerude TIF-i [64, 66].

4.1. Rasvumise mõju neerudele

Märkimisväärne kogus keharasva talletatakse üldiselt rasvkoesse (AT) triglütseriidide kujul [67,68]. Aktiivse metaboolse endokriinse organina tajub AT muutusi süsteemses energiabilansis ja osaleb aktiivselt energia homöostaasi reguleerimises [69] autokriinsete ja/või parakriinsete regulatsioonimehhanismide kaudu [69]. Niipea kui üldine AT depoo ületatakse, hakkavad tsirkuleerivad lipiidid kogunema ektoopiliselt mitterasvasetesse kudedesse, sealhulgas neerudesse, aidates kaasa koekahjustustele protsessi kaudu, mida nimetatakse lipotoksilisuseks [68, 70]. Lisaks põhjustab AT ebanormaalne hüpertroofia muutusi adipotsütokiini sekretsiooni mustris, mida nähakse seerumi leptiini, resistiini ja visfatiini sisalduse suurenemisena, samuti adiponektiini [71] vähenemisena, mis koos põletikuliste ja profibrootiliste parameetritega võib viia neerurakuni. düsfunktsioon (joonis 2). Võimalikku mehhanismi, mille abil ebanormaalsed lipiidide tasemed võivad põhjustada neeruhaiguse progresseerumist, selgitasid esmakordselt Moorhead jt, pakkudes välja lipiidide nefrotoksilisuse hüpoteesi [72]. Nimelt on neerudes teatud tüüpi rakke, mis on eriti tundlikud lipiidide akumulatsiooni suhtes, näiteks neerude proksimaalsed tubulaarsed epiteelirakud (RPTEC), podotsüüdid ja mesangiaalsed rakud [73].

Eriti RPTEC-id näivad olevat lipiidide ülekoormuse suhtes kõige tundlikumad, kuna proksimaalsed tuubulid kasutavad energiaallikana peaaegu eranditult rasva. Tõepoolest, lipiidid on oluline energiaallikas ja -reservuaar ning neil on oluline roll rakusiseses ja -vahelises signaaliülekandes praktiliselt kõigis elusrakkudes. Kuid lipiidide akumuleerumine rakkudes, millel ei ole piisavat molekulaarset mehhanismi suurte lipiidide lasti käsitsemiseks [74, 75], nagu sisemised neerurakud, võib põhjustada neerukahjustusi ja düsfunktsiooni, aktiveerides erinevaid efektormehhanisme, nagu ROS-i tekitamine [2], reniini-angiotensiini-aldosterooni aktiivsuse [3], põletikueelsete ja profibrootiliste tegurite sekretsiooni [4] ning insuliiniresistentsuse [3] kahjustus (joonis 2). Need isekestvad sekundaarsed sündmused põhjustavad seejärel neerude struktuuri ja funktsiooni järkjärgulist kahjustust.

Joonis 2. Rasvumise mõju normaalsele neerufunktsioonile. Rasvkoe ebanormaalne hüpertroofia rasvumise korral võib põhjustada muutusi erinevate adipotsütokiinide ekspressioonis, põletikulistes ja profibrootilistes parameetrites, samuti tsirkuleerivate lipiidide ektoopilist akumuleerumist neerudes, mis soodustab koekahjustusi protsessi kaudu, mida nimetatakse lipotoksilisuseks. RPTEC-d, podotsüüdid ja mesangiaalrakud ei ole varustatud piisavate masinatega, et toime tulla suurte lipiidide ülekoormustega; seega põhjustab lipiidide akumuleerumine nendes rakkudes rakkude düsfunktsiooni, millega kaasneb ROS-i teke, reniini-angiotensiini-aldosterooni aktiivsuse halvenemine, põletikueelsete ja profibrootiliste tegurite sekretsioon ning insuliiniresistentsus. Need isekestvad sekundaarsed sündmused võivad hiljem põhjustada neerurakkude edasist kahjustust ja neerude struktuuri ja funktsiooni progresseeruvat kahjustust. RPTEC-d, neerude proksimaalsed tubulaarsed epiteelirakud; ROS, reaktiivsed hapniku liigid; ECM, rakuväline maatriks.

4.2. Rasvumisega seotud neeruhaiguse tunnused

Rasvumisega seotud neeruhaigust iseloomustab suurenenud neerukaal ja üksikute nefronite hüpertroofia [3,76]. Seega on tubulaarne ja glomerulaarne hüpertroofia kaks olulist nefroni struktuurimuutust, mis on seotud rasvumisega. Eelkõige on rasvunud isikutel glomerulaaride suurus 3- korda suurem ja uute glomerulaarkapillaaride moodustumine suurenenud [5], mis võib olla tingitud glomerulaarsest hüperfiltratsioonist [5]. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse suurenemine rasvumise korral põhjustab suuremat filtratsioonifraktsiooni ja neerutuubulite ülekoormust, mis võib stimuleerida naatriumi ja vee reabsorptsiooni proksimaalses tuubulis ning seejärel veelgi suurendada glomerulaarfiltratsiooni tubuloglomerulaarse tagasiside kaudu [5]. Sellised neerude hemodünaamilised muutused on rasvumisega seotud neerukahjustuse kõige olulisem patofüsioloogiline alus.

Suur hulk tõendeid näitab seost neerulipiidide akumuleerumise ja neerufunktsiooni häirete vahel mitmesugustes haiguste loommudelites, sealhulgas kroonilise neeruhaiguse mudelites ja metaboolsete haiguste mudelites (rasvumine, suhkurtõbi ja metaboolne sündroom) [64, 77–89]. Mainitud mudelites on enamasti kirjeldatud RPTEC-de ja glomerulite kahjustusi, mis on tingitud lipiidide liigsest ladestumisest nendes rakkudes. Inimestel on neerulipiidide kogunemist iseloomustatud mitme haigusseisundi korral, nagu fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos (FSGS) [90], hüpertensiivne nefroskleroos [91], minimaalse muutusega haigus (MCD) [92], Fabry tõbi [93] ja lipoproteiini glomerulopaatia. [94]. Lisaks on rasvumine ja neerulipiidide kogunemine II tüüpi diabeedi (T2D) DN tekkeks ja progresseerumiseks hädavajalikud. Seetõttu võib DN-i T2D-s (T2DN) pidada ka rasvumisega seotud neeruhaiguseks [70].

Vaatamata suurenevatele aruannetele, mis seostavad rasvumist ja kõrget lipiidide koormust neerukahjustusega, ei ole neerufunktsiooni häirete teket reguleeriv molekulaarne mehhanism täielikult mõistetav. Seetõttu on rahuldamata vajadus uurida uusi potentsiaalseid raviviise, et vältida ja/või pöörata tagasi rasvumise ja ebanormaalsete lipiidide tasemete kahjulikku mõju neerufunktsioonile.

5. miRNA-d ja nende funktsionaalne roll rasvumisega seotud neeruhaiguste korral

Arvukad uuringud on toetanud miRNA-de rolli erinevates neeruhaigustes, kuid teadmised nende rollist rasvumisega seotud nefropaatias on napid. Siin kirjeldame miRNA-de panust rasvumisega seotud neeruhaiguse erinevatesse aspektidesse. Me kujutame, kuidas miRNA-d mõjutavad rasvumisega seotud neerukahjustuse teket ja progresseerumist. Lisaks kirjeldame võimaluse korral signaaliülekande radu, mis on seotud miRNA-de vahendatud vastustega neerudes (tabel 1).

miR-155 ekspresseeritakse erinevates neerurakkudes, nagu torukujulised rakud ning endoteeli- ja stroomarakud, ning selle kõrgenenud taset on seostatud erinevat tüüpi kroonilise neeruhaigusega. Zheng et al. (2019) näitasid miR-155 olulist rolli rasvumisega seotud nefropaatias [95]. Nimelt avastasid autorid, et kõrge rasvasisaldusega dieediga (HFD) toidetud hiirtel ilmnes neerude miR-155 märkimisväärne suurenemine, mis korreleerus positiivselt neeru struktuurse ja funktsionaalse kahjustusega. Lisaks põhjustas neerude mikrovaskulaarsete endoteelirakkude töötlemine palmitiinhappega miR-155 ekspressiooni suurenemist, millele järgnes lipotoksiline rakukahjustus, põletik ja oksüdatiivne stress. Autorid näitavad, et miR-155 on otseselt suunatud SHIP1/INPP5D 3'-UTR-ile ja pärsib selle ekspressiooni in vitro ja in vivo, kutsudes NF-kB raja kaudu esile neerupõletikulise reaktsiooni [95].

Huvitav on see, et miR{0}} spetsiifiline inhibeerimine põhjustas SHIP1/NF-kB signaaliülekande pärssimise neerudes ja leevendas oluliselt dieedist põhjustatud põletikku, oksüdatiivset stressi ja neerufunktsiooni häireid [95]. Sarnased tulemused saadi T2DN-i, neeruhaiguse puhul, mida iseloomustab rasvumine ja neerulipiidide kogunemine. Nimelt näitasid autorid T2DN-i mõjutatud inimese ja roti neerudes märgatavat miR-155 ekspressiooni suurenemist [96]. Sama rühm kirjeldas sarnast miR-146a ekspressioonimustrit T2DN-is [96].

Veel üks tõend miRNA-de rolli kohta rasvumisega seotud nefropaatias on Sun jt hiljutine töö. (2019) [97]. Nimelt näitasid autorid HFD-ga toidetud C57BL/6J hiirte miR-802 ekspressiooni märgatavat suurenemist neerudes, mis korreleerus positiivselt rasvunud hiirte neerufunktsiooni parameetritega, nagu seerumi BUN ja kreatiniin [97]. Järjekindlalt näitasid rasvunud patsiendid tsirkulatsioonis kõrgemat miR-802 taset kui kõhnadel isikutel, mis korreleerus positiivselt kreatiniini tasemega, kuid negatiivselt kreatiniini kliirensiga.

Huvitaval kombel kinnitasid autorid ultrahelipõhist mikromulle kandvat lentiviiruse manustamismeetodit neerude miR-802 vaigistamiseks, et miR-802 inhibeerimine kaitses HFD-indutseeritud põletiku, makrofaagide infiltratsiooni, fibroosi ja funktsionaalsuse eest. neerukahjustus. Mehaaniliselt Sun et al. tõendab miR-802 otsest seondumist NF-kB represseeriva faktori (NRF) 30UTR-ga ja kinnitas, et miR-802/NF-kB/NRF signaaliülekanne võib olla üks progresseerumist reguleerivatest molekulaarsetest mehhanismidest. rasvumisega seotud nefropaatia. Autorid pakkusid välja miR-802 inhibiitorite kasutamise terapeutilist kasu ja pakkusid, et miR-802 on rasvunud isikute neerufunktsiooni häire potentsiaalse biomarker [97].

Sun et al. (2016) [98] pakkusid välja miR-451 kaitsva rolli rasvumisega seotud neerukahjustuse korral. Nimelt näitasid autorid rasvunud db/db DN-hiirte ja perifeerse vere mononukleaarsete rakkude (PBMC) neerudes miR-451 olulist allareguleerimist DN-ga patsientide neerudes. Järjekindlalt näitasid kõrge glükoosiga töödeldud mesangiaalsed rakud miR-451 annusest sõltuvat allareguleerimist [98]. Sun et al. kinnitas, et miR-451 sihib otseselt LMP7 30 -UTR-i ja pärsib LMP7/NF-kB rada, mis reguleerivad mesangiaalrakkudes allavoolu põletikueelseid molekule.

Oluline on see, et miR-451 üleekspressioon leevendas märkimisväärselt glomerulaarkahjustusi, albuminuuriat ning põletikueelsete ja profibrootiliste tegurite ekspressiooni db/db rasvunud hiirte neerukoores. Veel üks tõendusmaterjal miR-451 rolli kohta rasvumisest põhjustatud neerukahjustuses on Fluitti et al. (2020) [99]. Autorid kasutasid insuliiniresistentset TallyHo/Jng (TH) hiiremudelit, mis ei olnud vastuvõtlik neerupõletiku, vigastuste ja fibroosi tekkele ning hindasid miR-451 rolli HFD poolt indutseeritud nefropaatia tekkes. toitmine. Huvitav on see, et miR-451 pikaajaline süsteemne inhibeerimine põhjustas TallyHo/Jng (TH) rasvunud hiirtel märkimisväärset neerude hüpertroofiat, albuminuuriat, neerukahjustust, fibroosi ja glükogeeni ladestumist, samuti autofagia düsregulatsiooni. Lisaks kinnitasid in vitro katsed YWHAZ ja CAB39 miR-451 otseste sihtmärkidena ning toetasid miR-451 rolli neerutuubulite kahjustuste vähendamisel, suurendades rasvunud hiirte autofagiat mTOR signaaliraja kaudu [99] .

Leiti, et miR-18a-5p on rasvunud db/db hiirte neerudes märkimisväärselt alareguleeritud, kellel oli ilmne neeru glomerulaarfunktsiooni häire ja vigastus [100]. MiR-18a-5p ülesreguleerimine resveratrooliga hiirtel põhjustas autofagia suurenemise ja apoptoosi vähenemise kahjustatud neerudes, leevendades rasvunud hiirte neerukahjustusi. Järjekindlalt kinnitas miR-18a-5p üleekspressioon podotsüütides in vivo tulemusi, pakkudes seda miRNA-d autofagia moduleerimise kaudu apoptoosi negatiivse regulaatorina. Autorid tuvastasid Atactic telangiectasia mutatsiooni (ATM) geeni miR-18a-5p otsese sihtmärgina ja pakkusid välja, et selle miRNA mõju autofagiale ja apoptoosile saab reguleerida ATM-i sihtimisega.

miR-130b-d on uuritud ka rasvumisega seotud neeruhaiguse kontekstis. Eelkõige leidsid autorid HFD-d saanud adiponektiin KO (adipoKO) hiirtel miR-130b taseme märgatava tõusu ja kiirenenud neerufunktsiooni häireid [101]. AdipoKO hiirtel, kellele toideti HFD-d, ilmnesid neerude hüpertroofia, albuminuuria, lipiidide akumulatsiooni ja nefriini ekspressiooni vähenemise tunnused. Autorid väidavad, et miR-130b suurenenud ekspressioon HFD-ga toidetud adipoKO hiirtel võib kaasa aidata lipiidide akumulatsioonile neerudes ja seejärel neeruhaiguse progresseerumisele, kui puudub adiponektiini renoprotektiivne toime.

miR-21 on olnud üks laialdaselt uuritud patogeensetest miRNA-dest neeruhaiguste korral, peamiselt selle profibrootiliste omaduste ja osaluse tõttu TGF- 1 signaalirajas [110]. Huvitav on Morrison et al. (2017) [102] uurisid miR-21 osalust rasvumisega seotud neerufunktsiooni häiretes. HuCRP transgeensetel hiirtel, kellele toideti seapekipõhist HFD-d, tekkis in vivo rasvumine, millega kaasnes albuminuuria, neerupõletik, vigastus ja fibroos. Autorid näitasid, et rasvunud hiirtel oli suurenenud miR-21 ekspressioon neerudes võrreldes hiirtega, kellele toideti tavalist söömist, mis korreleerus oluliselt neerutorukeste vigastuse markeri Kim-1 ekspressiooni ja neerude astmega. fibroos. Autorid pakuvad välja PPAR-raja kui võimaliku lüli miR-21 taseme reguleerimisel ülekaalulisusest põhjustatud nefropaatia korral [102].

Nagu eespool öeldud, on T2DN-i peetud ka rasvumisega seotud neeruhaiguseks [111], samas kui rasvumisega seotud neerulipiidide akumuleerumine ja metaboolsed muutused on T2DN-i tekkeks ja progresseerumiseks hädavajalikud. Üks loommudeleid, mida sageli kasutatakse II tüüpi diabeedi patoloogilise progresseerumise ja selle tagajärgede uurimiseks teistele organitele, on kõrge rasvasisaldusega dieet-streptosototsiini (HFD/STZ) näriliste mudel.

Seega Zhao et al. (2021) [103] kirjeldasid miR-365 rolli HFD/STZ-ravi põhjustatud nefropaatias rottidel. miR-365 ekspresseeriti märkimisväärselt haige neerukoes koos kõrgenenud seerumi BUN-i ja kreatiniini-, uriinialbumiini- ja põletikumarkeritega. Autorid pakkusid välja, et miR-365-l on potentsiaalne BDNF-i sidumissait ja et miR-365-i suurenemine surus alla BDNF-i ja p-TrkB valguekspressiooni, soodustades seeläbi neerukahjustust BDNF/TrkB signaalitelje kaudu. MiR-365 alareguleerimine viis põletikuliste tsütokiinide ja profibrootiliste markerite sekretsiooni vähenemiseni kõrge glükoosisisaldusega töödeldud inimese proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes (HK2), samas kui suurenenud BDNF ekspressioon võimaldas leevendada neerurakkude kahjustusi ja düsfunktsiooni [103]. .

Xue et al. (2018) [104] näitasid miR-34a-5p osalemist HFD/STZ poolt indutseeritud T2DN-s hiirtel ja pakkusid seda miRNA-d paljulubava kandidaadina uudse terapeutilise vahendi väljatöötamiseks, et ennetada. /ravi DN. Nimelt näitas miR-34a-5p HFD/STZ-indutseeritud diabeetiliste hiirte ja kõrge glükoosisisaldusega töödeldud HK2-rakkude neerukoes olulist ülesreguleerimist koos profibrootiliste markerite, nagu kollageen, fibronektiin, dramaatilise suurenemisega. ja TGF- 1. Autorid esitavad tõendeid selle kohta, et miR-34a-5p sihib otse SIRT1 30UTR-i ehtsa sihtmärgina ja pakuvad välja miR-34a-5p/SIRT/TGF{{16} } signaalimine kui ülioluline tubulointerstitsiaalse kahjustuse korral T2DN-i ajal [104].

Li et al. (2019) [105] pakkus välja miR-26a-5p kaitsva rolli HFD/STZ-ravi põhjustatud neerufunktsiooni häirete korral. Autorid näitasid, et miR-26a-5p inhibeerimine HK2 rakkudes soodustas nendes rakkudes põletikulist vastust, samas kui selle üleekspressioon leevendas rakkude düsfunktsiooni. Kasutades TargetScani ja lutsiferaasi reporteranalüüsi, kinnitasid autorid, et miR-26a-5p sihtis otseselt CHAC1 30 -UTR-i HK2 rakkudes, samal ajal kui järgnevad funktsiooni suurendamise ja kadumise katsed näitas, et miR-26a-5p leevendas neerurakkude põletikulist vastust CHAC1/NF-kB raja kaudu. Huvitaval kombel näitas sama rühm, et miR-26a-5p oli T2DN-ga patsientide uriini eksosoomides oluliselt vähenenud [105,106].

Shan ja kolleegid (2016) [107] hindasid miR-10a rolli HFD/STZ kombineeritud ravist põhjustatud suhkurtõve korral rakuvälises maatriksi akumulatsioonis neerudes. Nad täheldasid, et nii HFD kui ka HFD/STZ manustamine vähendas miR-10 ekspressiooni taset hiire neerudes. Veelgi enam, miR-10a jäljendaja saba intravenoosne süstimine nõrgendas kõrgemat uriini albumiini ja kreatiniini (ACR) suhet ja muutis HFD/STZ põhjustatud neerukahjustuse tagasi, samal ajal kui miR-10a vaigistamine suurendas neeru ACR suhe naiivsetel hiirtel. Huvitav on Shan et al. näitas, et miR-10a oli otseselt suunatud CREB1 3 0UTR-ile, reguleerides seega rakuvälise maatriksi tootmist ja akumulatsiooni ning neerufunktsiooni rasvumisest põhjustatud nefropaatia korral. Kokkuvõttes pakuvad autorid HDAC3/miR-10a/CREB1 rada uue võimaliku signaaliülekandemehhanismina, mis reguleerib II tüüpi diabeedi neerukahjustusi.

Matboli jt. (2017) [108] kirjeldasid miR-133b, miR-342 ja miR-30a rolli HFD/STZ-ravist põhjustatud nefropaatias rottidel. Analüüsitud miRNA-d olid haige neerukoes oluliselt ülesreguleeritud koos seerumi lipiidide ja BUN-i, kreatiniini kliirensi ja uriini albumiini taseme tõusuga. Lisaks tuvastasid autorid autofagia geenid RB1CC1, MAP1LC3B ja ATG-12 vastavalt miR-133b, miR-342 ja miR-30a otseste sihtmärkidena. Autorid oletasid, et HFD/STZ reguleeris üles miR-133b, miR-342 ja miR-30a, millele järgnes autofagia allareguleerimine neerudes, mis võib põhjustada neerufunktsiooni häireid, võib-olla AMPK/PI3K raja kaudu. [108].

miR{0}} ekspresseerub tugevalt inimese neeruhaiguste ja neeruhaiguste loommudelite puhul [112]. Seega Yan et al. (2019) leidsid, et miR-214-3p on neerudes ja seerumis ülesreguleeritud rottidel, keda raviti kombineeritud raviga pikaajalise HFD ja lühiajalise naatriumtaurokoolse süstiga [109]. Rottidel tekkis neerukahjustus ja pankreatiit, millele järgnes PTEN ekspressiooni pärssimine ja pAkt taseme tõus neerudes. Rottide ravi anti-miR-214-3p-ga muutis neerupõletiku ja fibroosi, samuti PTEN ja pAkt ekspressiooni. Autorid pakuvad HFD/naatriumtaurokoolse roti mudelis koekahjustuste ja fibroosi eest vastutavaks miR-214- 3p/PTEN/Akt rada.

Li et al. [113] näitasid miRNA ekspressiooniprofiili tugevat düsregulatsiooni nii seamudelitel kui ka rasvumise ja metaboolse sündroomiga (MetS) inimestel. Nimelt raskendas rasvkoe mesenhümaalsete tüvirakkude toodetud rakuväliste vesiikulite viimine rasvunud MetS-sigadelt renovaskulaarse haigusega loomadele vigastatud neerude vananemist ja neerufibroosi [113].

6. miRNA-d kui kroonilise neeruhaiguse uus terapeutiline lähenemisviis: eelised ja perspektiivid

Arvestades rohkeid tõendeid miRNA-de osalemise kohta erinevate haiguste patogeneesis, on usutav arvata, et miRNA-de ja nende funktsioonide moduleerimist saab kasutada terapeutilise lähenemisviisina erinevate neeruhaiguste, sealhulgas rasvumisega seotud nefropaatiate korral. miRNA-d mängivad olulist rolli geeniregulatsioonis ja neil on võime mõjutada paljusid geeniradu [10]. Tänu oma spetsiifilistele omadustele, nagu teadaoleva nukleotiidide koostise väga konserveerunud lühike järjestus, esindavad miRNA-d potentsiaalse terapeutilise vahendamise jaoks uut atraktiivset sihtmärkide klassi [114].

Põhimõtteliselt saame eristada kahte lähenemisviisi miRNA-põhiste ravimite väljatöötamisel: (a) inhibeerimine ja (b) miRNA aktiivsuse / funktsiooni taastamine. Spetsiifilist miRNA aktiivsust saab vaigistada, kasutades mitmeid meetodeid, mis hõlmavad keemiliselt modifitseeritud antisenss-oligonukleotiidi (ASO) inhibiitoreid või tandem-miRNA-sidumissaidi korduste transgeenset sisseviimist (tuntud kui Decoy või Sponge tehnoloogiad) [115–117]. Modifitseeritud antisenss-oligonukleotiidid (edaspidi nimetatakse anti-miR-ideks) koosnevad küpse miRNA täielikult või osaliselt komplementaarsest pöördjärjestusest ja võivad vähendada spetsiifilise miRNA algset taset. Anti-miR toimib miRNA-de konkureeriva inhibiitorina ja avaldab selle mõju pärast anniilimist küpse miRNA juhtahelaga pärast seda, kui RNA-indutseeritud vaigistamiskompleks on reisijaahela eemaldanud [118].

Vastavalt Rooij jt. [119], eduka ja tõhusa anti-miR-i olulised nõuded on (a) raku läbilaskev keemia; b) aeglane eritumine; (c) in vivo stabiilsus; (d) kõrge spetsiifilisusega seondumine huvipakkuva miRNA-ga [119]. Seetõttu on selles kontekstis seni tehtud mitmeid modifikatsioone, näiteks keemilised modifikatsioonid stabiilsuse tagamiseks ja kolesterooli konjugatsioon parema rakkude omastamise tagamiseks [116]. Seega on mõned näited nendest lähenemisviisidest miR-122 inhibeerimine 2'-O-metoksüetüülfosforotioaadi antisenss-oligode [120], kolesteroolimärgisega 20 -O-Me antisenss-oligo (antagomiir{{12}) poolt. }) [116] või antisenss-lukustatud nukleiinhappega modifitseeritud oligod (LNA-anti-miR) [121], mis leevendasid hüperkolesteroleemiat hiiremudelites [116, 120, 121]. Veelgi enam, LNA-anti-miR-122 süsteemne manustamine põhjustas ahviliste mudelis plasma üldkolesterooli sisalduse pikaajalise vähenemise, ilma et oleks tõendeid LNA-ga seotud toksilisuse kohta, kinnitades seega modifitseeritud oligonukleotiidide potentsiaali uudsetena. haigustega seotud miRNA-de jaoks mõeldud ravimite klass [115].

Teine kirjeldatud lähenemine spetsiifilise miRNA toime pärssimiseks on miRNA-d siduvate saitide (Decoy või Sponge) tandemkorduste ekspressioon [117,122]. Nimelt sisaldavad miRNA käsnad täiendavaid sidumissaite huvipakkuva miRNA-ga, täpsemalt selle seemnepiirkonnaga. Seetõttu peaksid Eberti jt sõnul miRNA käsnad suutma blokeerida terve perekonna seotud miRNA-de [117]. Zheng et al. (2019) näitasid, et neerude miR-155 pärssimine miR-155 käsnaga ravimisel nõrgendas tõhusalt HFD-indutseeritud neerupõletikku, lipotoksilisust, makrofaagide infiltratsiooni ning ka hiirte rasvumisest põhjustatud neerude struktuurseid ja funktsionaalseid kahjustusi [ 95].

Neerupatoloogiate korral, mille korral miRNA-d on allareguleeritud, oleks potentsiaalne terapeutiline lähenemine miRNA funktsiooni taastamine miRNA miimika manustamisega. miRNA matkijad on kaheahelalised RNA molekulid, mis suudavad rakusiseselt eralduda üheahelalisest RNA-st. Seejärel laaditakse üks ahel RISC-sse ja toimib miRNA-na [114]. Mitmete miRNA-de nagu miR146, miR-155, miR-451, miR-10a ja miR-18a-5p ekspressiooni taastamine RNA jäljendamise tehnoloogia abil leevendas märkimisväärselt neerukahjustusi ja düsfunktsiooni neeruhaiguse erinevates in vitro ja in vivo mudelites [96, 98, 100, 107]. Vaatamata märkimisväärsele edusammule miRNA jäljendamise tehnoloogias, on endiselt probleeme, mida tuleb enne miRNA jäljendite kasutamist kliinilises praktikas lahendada. Sellised probleemid oleksid in vivo kohaletoimetamine, annus, immuunvastus, rakkude omastamine ja in vivo stabiilsus [112].

MiRNA-de sihtimine neerudes on jätkuvalt oluline väljakutse, eriti kui soovime vältida võimalikke soovimatuid tagajärgi teistes kudedes ja elundites, samuti sihtmõjusid [110]. Vaatamata paljudele näidetele miimika ja inhibiitorite edukast manustamiseks neerudesse intravenoossete ja subkutaansete süstide kaudu [123], on miRNA-de suunamine neerudesse või spetsiifilistesse neerurakkudesse, vältides samal ajal toksilisust ja kahjulikke mõjusid teistele kudedele ja/ või adaptiivse immuunvastuse aktiveerimine, jääb endiselt oluliseks probleemiks, mida tuleb arvesse võtta. Lisaks miRNA-de kohaletoimetamisele ja ohutusprobleemidele on veel üks aspekt, mida tuleks neeruhaiguste miRNA-teraapiate kavandamisel arvesse võtta, nende molekulide kliirens. Praegu on selle teemaga seotud loomkatsete andmeid napilt.

MiRNA-de stabiilsus on miRNA-põhiste ravimeetodite oluline nõue. RNA stabiilsuse suurendamisel in vivo on tehtud olulisi edusamme selgroo erinevate molekulaarsete modifikatsioonide abil [114]. Selles kontekstis on lukustatud nukleiinhapete (LNA) tehnoloogia väljatöötamine paljutõotav, kuna LNA-modifitseeritud oligonukleotiididel (LNA-antimiR) on kõrge seondumisafiinsus komplementaarsete RNA sihtmärkide suhtes ja kõrge stabiilsus in vivo ja in vitro [115, 121]. Lisaks on komplementaarsete nukleotiidide afiinsuse suurendamiseks edukalt välja töötatud ja rakendatud 2 0 -O-metoksüetüüli (20 -MOE) ja 20 -oksümetüüli (20 -OMe) modifikatsioonid [116 120].

7. Järeldused

Üha rohkem tõendeid näitab, et miRNA-d mängivad geeniregulatsioonis ülimat rolli ja võivad moduleerida hulgaliselt geeniradu. On näidatud, et miRNA-del on oluline roll normaalse neeruarengu ja füsioloogia reguleerimisel, samas kui nende ebanormaalne ekspressioon on seotud erinevate neeruhaiguste tekkega. Lisaks on miRNA-d kujunenud olulisteks osalejateks rasvumisega seotud haiguste tekkes ja arengus, mõjutades neerulipiidide akumulatsiooni ajal põlisrahvaste neerurakkude, nagu RPTEC-d, podotsüüdid ja mesangiaalrakud, staatust ja funktsioone.

RPTEC-d, podotsüüdid ja mesangiaalsed rakud näivad olevat lipiidide kogunemise suhtes kõige tundlikumad, kuna puuduvad suurte lipiidide ülekoormusega toimetulemiseks vajalikud molekulaarsed mehhanismid. Seega põhjustab lipiidide akumuleerumine nendes rakkudes rakkude düsfunktsiooni ja vigastusi, põhjustades põletikku, oksüdatiivset stressi, reniini-angiotensiini-aldosterooni aktiivsuse halvenemist ja insuliiniresistentsust. Nüüd on selge, et kõrge lipiidide koormus ja lipotoksilisus neerudes moduleerivad mitmesuguste miRNA-de ekspressiooni ning nende neeruekspressioon korreleerub oluliselt lipotoksiliste rakukahjustuste, põletiku, oksüdatiivse stressi, aga ka neeru struktuursete ja funktsionaalsete kahjustustega.

Tänu oma ainulaadsetele omadustele on miRNA-d tõusnud uueks atraktiivseks sihtmärkide klassiks võimalikuks terapeutiliseks sekkumiseks erinevate neeruhaiguste, sealhulgas rasvumisega seotud neerupatoloogiate korral. MiRNA-de otsene sihtimine nende aktiivsuse / funktsiooni pärssimiseks või taastamiseks võib olla paljutõotav ravistrateegia. Kuigi meie teekonnal kliinilise rakenduse eduka terapeutilise lähenemisviisi poole tuleb lahendada mitmeid väljakutseid, on miRNA-del endiselt suur lubadus erinevat tüüpi neeruhaiguste uue põlvkonna ravi kavandamisel.

Autori kaastööd:

Kontseptualiseerimine, MB; kirjanduse ülevaade, MC, À.E. ja MB; kirjutamine — algse mustandi ettevalmistamine, MC, À.E. ja MB; kirjutamine – läbivaatamine ja toimetamine, MC, À.E. ja MB; teaduslikud illustratsioonid ja tabelid, MC ja MB; järelevalve, MB; projektihaldus, MB; rahastamise omandamine, MB Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

Seda uurimistööd toetasid Miguel Serveti uurimistoetus CP19/00027 Instituto de Salud Carlos III-st (ISCIII) ja FEDER-i fondid "Una manera de hacer Europa". MB-d toetas Miguel Serveti leping ISCIII-st (CP19/00027) rahastab Fondo Social Europeo "El FSE invierte en tu futuro". MC-d rahastas RedInRen RETIC. À.E. toetas ISCIII PFIS-i üliõpilaskond (FI19/00026).

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus:

Ei kohaldata.

Teadliku nõusoleku avaldus:

Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus:

Ei kohaldata.

Huvide konfliktid:

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

1. Sharma, I.; Liao, Y.; Zheng, X.; Kanwar, YS Uus pandeemia: rasvumine ja sellega seotud nefropaatia. Ees. Med. 2021, 8, 673556. [CrossRef]

2. Lee, ES; Kwon, MH; Kim, HM; Kim, N.; Kim, YM; Kim, HS; Lee, EY; Chung, CH dibensoüülmetaan leevendab lipiidide põhjustatud põletikku ja oksüdatiivseid vigastusi diabeetilise nefropaatia korral. J. Endocrinol. 2019, 240, 169–179. [CrossRef]

3. Mathew, AV; Okada, S.; Sharma, K. Rasvumisega seotud neeruhaigus. Curr. Diabeet Rev. 2011, 7, 41–49. [CrossRef]

4. Lee, W.; Eom, DW; Jung, Y.; Yamabe, N.; Lee, S.; Jeon, Y.; Hwang, YR; Lee, JH; Kim, YK; Kang, KS; et al. Dendrobium moniliforme nõrgendab kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud neerukahjustusi hiirtel lipiidide põhjustatud oksüdatiivse stressi reguleerimise kaudu. Olen. J. Chin. Med. 2012, 40, 1217–1228. [CrossRef] [PubMed]

5. Tsuboi, N.; Okabayashi, Y.; Shimizu, A.; Yokoo, T. Rasvumise neerupatoloogia. Kidney Int. Vabariik 2017, 2, 251–260. [CrossRef] [PubMed]

6. Ventilaator, arvuti; Chen, CC; Chen, YC; Chang, YS; Chu, PH mikroRNA-d ägeda neerukahjustuse korral. Humm. Genom. 2016, 10, 29. [CrossRef]

7. Chandrasekaran, K.; Karolina, DS; Sepramaniam, S.; Armugam, A.; Wintour, EM; Bertram, JF; Jeyaseelan, K. MikroRNA-de roll neerude homöostaasis ja haigustes. Kidney Int. 2012, 81, 617–627. [CrossRef]

8. Tang, J.; Yao, D.; Yan, H.; Chen, X.; Wang, L.; Zhan, H. MikroRNA-de roll diabeetilise nefropaatia patogeneesis. Int. J. Endocrinol. 2019, 2019, 8719060. [CrossRef] [PubMed]

9. Esteller, M. Mittekodeerivad RNA-d inimese haigustes. Nat. Rev Genet. 2011, 12, 861–874. [CrossRef]

10. Mukhadi, S.; Hull, R.; Mbita, Z.; Dlamini, Z. MikroRNA-de roll neeruhaiguste korral. Mittekodeeriv RNA 2015, 1, 192–221. [CrossRef] [PubMed]

11. McCreight, JC; Schneider, SE; Wilburn, DB; Swanson, WJ MikroRNA evolutsioon primaatides. PLoS ONE 2017, 12, e0176596. [CrossRef] [PubMed]

12. Pu, M.; Chen, J.; Tao, Z.; Miao, L.; Qi, X.; Wang, Y.; Ren, J. MiRNA reguleeriv võrgustik selle sihtmärgil: geeniekspressiooni transkriptsioonilise ja transkriptsioonijärgse regulatsiooni koordineerimine. Kamber. Mol. Life Sci. 2019, 76, 441–451. [CrossRef] [PubMed]

13. Stavast, CJ; Erkeland, SJ MikroRNA-de mittekanoonilised aspektid: palju teid geeniregulatsioonini. Cells 2019, 8, 1465. [CrossRef] [PubMed]

14. Kozomara, A.; Birgaoanu, M.; Griffiths-Jones, S. miRBase: MikroRNA järjestustest funktsioonini. Nucleic Acids Res. 2019, 47, D155–D162. [CrossRef] [PubMed]

15. Liu, Z.; Wang, Y.; Shu, S.; Cai, J.; Tang, C.; Dong, Z. Mittekodeerivad RNA-d neerukahjustuse ja -paranduse korral. Olen. J. Physiol.-Cell. Physiol. 2019, 317, C177–C188. [CrossRef]

16. Krek, A.; Grün, D.; Poy, MN; Wolf, R.; Rosenberg, L.; Epstein, EJ; MacMenamin, P.; da Piedade, I.; Gunsalus, KC; Stoffel, M.; et al. Kombinatoorsed mikroRNA sihtmärgi prognoosid. Nat. Genet. 2005, 37, 495–500. [CrossRef]

17. Ha, M.; Kim, VN MikroRNA biogeneesi reguleerimine. Nat. Rev Mol. Cell Biol. 2014, 15, 509–524. [CrossRef]

18. Van der Hauwaert, C.; Glowacki, F.; Pottier, N.; Cauffiez, C. Mittekodeerivad RNA-d kui uued terapeutilised sihtmärgid neerufibroosi kontekstis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1977. [CrossRef]

19. Reda El Sayed, S.; Cristante, J.; Guyon, L.; Denis, J.; Chabre, O.; Cherradi, N. MicroRNA Therapeutics in Cancer: praegused edusammud ja väljakutsed. Vähid 2021, 13, 2680. [CrossRef]

20. Guo, L.; Yu, J.; Yu, H.; Zhao, Y.; Chen, S.; Xu, C.; Chen, F. MiR-#-5p ja miR-#-3p evolutsiooniline ja ekspressioonianalüüs miRNA-de/isomiR-ide tasemel. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 168358. [CrossRef]

21. Wang, X. Seemnejärjestuse koostis on mikroRNA sihtimismustrite peamine määraja. Bioinformaatika 2014, 30, 1377–1383. [CrossRef]

22. Leidinger, P.; Keller, A.; Meese, E. MikroRNA-d – kopsuvähiuuringutes olulised molekulid. Ees. Genet. 2011, 2, 104. [CrossRef] [PubMed]

23. Vasudevan, S.; Tong, Y.; Steitz, JA Üleminek repressioonilt aktiveerimisele: mikroRNA-d võivad translatsiooni üles reguleerida. Teadus 2007, 318, 1931–1934. [CrossRef]

24. Kim, DH; Saetrom, P.; Snøve, O.; Rossi, JJ MicroRNA-ga suunatud transkriptsioonilise geeni vaigistamine imetajate rakkudes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16230–16235. [CrossRef]

25. Sun, Y.; Koo, S.; Valge, N.; Peralta, E.; Esau, C.; Dean, NM; Perera, RJ Mikromassiivi väljatöötamine inimese ja hiire mikroRNA-de tuvastamiseks ja ekspressiooni iseloomustamine inimorganites. Nucleic Acids Res. 2004, 32, e188. [CrossRef]

26. Baskerville, S.; Bartel, DP MikroRNA-de mikrokiibi profileerimine näitab sagedast koosekspressiooni naabruses asuvate miRNA-de ja peremeesgeenidega. RNA 2005, 11, 241–247. [CrossRef] [PubMed]

27. Cerqueira, DM; Bodnar, AJ; Phua, YL; Vabar, R.; Hemker, SL; Walensky, LD; Hukriede, NA; Ho, J. Bim geeni annus on kriitiline nefroni eellaste ellujäämise moduleerimisel mikroRNA-de puudumisel neerude arengu ajal. FASEB J. 2017, 31, 3540–3554. [CrossRef]

28. Nagalakshmi, VK; Ren, Q.; Pugh, MM; Valerius, MT; McMahon, AP; Yu, J. Dicer reguleerib nefrogeensete ja kusejuhade teket imetajate neerudes. Kidney Int. 2011, 79, 317–330. [CrossRef]

29. Ma, L.; Qu, L. MikroRNA-de funktsioon neerude arengus ja patofüsioloogias. J. Genet. Genom. 2013, 40, 143–152. [CrossRef]

30. Patel, V.; Noureddine, L. MikroRNA-d ja fibroos. Curr. Arvamus. Nephrol. Hüpertensioon. 2012, 21, 410–416. [CrossRef] [PubMed]

31. Bijkerk, R.; Trimpert, C.; van Solingen, C.; de Bruin, RG; Florijn, BW; Kooijman, S.; van den Berg, R.; van der Veer, EP; Bredewold, EOW; Rensen, PCN; et al. MicroRNA-132 kontrollib vee homöostaasi, reguleerides MECP2-vahendatud vasopressiini sünteesi. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2018, 315, F1129–F1138. [CrossRef]

32. van Zonneveld, AJ; Au, YW; Stam, W.; van Gelderen, S.; Rotmans, JI; Deen, PMT; Rabelink, TJ; Bijkerk, R. MicroRNA-132 reguleerib soolast sõltuvat püsiseisundi reniini taset hiirtel. Commun. Biol. 2020, 3, 238. [CrossRef]

33. Ozbaki-Yagan, N.; Liu, X.; Bodnar, AJ; Ho, J.; Butterworth, MB Aldosterooni poolt indutseeritud mikroRNA-d toimivad neeruepiteelis mineralokortikoidi retseptori signaaliülekande tagasiside regulaatoritena. FASEB J. 2020, 34, 11714–11728. [CrossRef] [PubMed]

34. Liu, HH; Li, XQ; Liu, JF; Cui, S.; Liu, H.; Hu, B.; Huang, SB; Wang, L.; Yang, W.; Wang, CC; et al. Plasma ekstratsellulaarsete vesiikulite poolt transporditav miR-6869-5p vahendab neerutuubulite vigastust ja reniin-angiotensiini süsteemi aktivatsiooni rasvumise korral. Ees. Med. 2021, 8, 725598. [CrossRef] [PubMed]

35. Hagiwara, S.; McClelland, A.; Kantharidis, P. MicroRNA diabeetilise nefropaatia korral: reniin-angiotensiin, aAGE/RAGE ja oksüdatiivse stressi rada. J. Diabetes Res. 2013, 2013, 173783. [CrossRef] [PubMed]

36. Morris, BJ Renin, hüpertensiooniga seotud geenid, mikroRNA-d ja neerumehhanismid. Hüpertensioon 2015, 65, 956–962. [CrossRef]

37. Sequeira-Lopez, ML; Weatherford, ET; Borges, GR; Monteagudo, MC; Pentz, ES; Harfe, BD; Carretero, O.; Sigmund, CD; Gomez, RA MikroRNA-d töötlev ensüümi lõikaja säilitab jukstaglomerulaarrakke. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 460–467. [CrossRef]

38. Huang, W.; Liu, H.; Wang, T.; Zhang, T.; Kuang, J.; Luo, Y.; Chung, SS; Yuan, L.; Yang, JY Toonilisusele reageerivad mikroRNA-d aitavad kaasa osmoregulatoorse transkriptsioonifaktori OREBP maksimaalsele indutseerimisele vastuseks kõrge NaCl hüpertoonilisusele. Nucleic Acids Res. 2011, 39, 475–485. [CrossRef]

39. Mladinov, D.; Liu, Y.; Mattson, DL; Liang, M. MikroRNA-d aitavad kaasa rakutüübispetsiifiliste füsioloogiliste omaduste säilitamisele: MiR-192 sihib Na pluss /K pluss -ATPaas 1. Nucleic Acids Res. 2013, 41, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

40. Tapia-Castillo, A.; Guanzon, D.; Palma, C.; Lai, A.; Barros, E.; Allende, F.; Vecchiola, A.; Fardella, CE; Salomón, C.; Carvajal, CA Eksosomaalse miR-192-5p ja miR-204-5p alareguleerimine mitteklassikalise näilise mineralokortikoidisisaldusega isikutel. J. Transl. Med. 2019, 17, 392. [CrossRef]

41. Bozic, M.; Caus, M.; Rodrigues-Diez, RR; Pedraza, N.; Ruiz-Ortega, M.; Garí, E.; Gallel, P.; Panadés, MJ; Martinez, A.; Fernández, E.; et al. Neeru proksimaalse tubulaarse alfa-sünukleiini kaitsev roll neerufibroosi patogeneesis. Nat. Commun. 2020, 11, 1943. [CrossRef]

42. Kosanovic, M.; Llorente, A.; Glamoˇclija, S.; Valdivielso, JM; Bozic, M. Ekstratsellulaarsed vesiikulid ja neerufibroos: Odüsseia uue terapeutilise lähenemise suunas. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3887. [CrossRef]

43. Wang, B.; Komers, R.; Carew, R.; Winbanks, CE; Xu, B.; Herman-Edelstein, M.; Koh, P.; Thomas, M.; Jandeleit-Dahm, K.; Gregorevic, P.; et al. MikroRNA-29 ekspressiooni pärssimine TGF- 1 poolt soodustab kollageeni ekspressiooni ja neerufibroosi. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 252–265. [CrossRef] [PubMed]

44. Chau, BN; Xin, C.; Hartner, J.; Ren, S.; Castano, AP; Linn, G.; Li, J.; Tran, PT; Kaimal, V.; Huang, X.; et al. MicroRNA-21 soodustab metaboolsete radade vaigistamise kaudu neerufibroosi. Sci. Tõlk. Med. 2012, 4, 121ra18. [CrossRef] [PubMed]

45. Chung, AC; Lan, HY MicroRNA-d neerufibroosis. Ees. Physiol. 2015, 6, 50. [CrossRef]

46. ​​Bozic, M.; de Rooij, J.; Parisi, E.; Ortega, MR; Fernandez, E.; Valdivielso, JM Glutamatergiline signaalimine säilitab proksimaalsete torukujuliste rakkude epiteeli fenotüübi. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1099–1111. [CrossRef]

47. Bozic, M.; Valdivielso, JM Kaltsiumi signaalimine neerutuubulite rakkudes. Adv. Exp. Med. Biol. 2012, 740, 933–944. [CrossRef]\

48. Kato, M.; Zhang, J.; Wang, M.; Lanting, L.; Yuan, H.; Rossi, JJ; Natarajan, R. MicroRNA-192 diabeetiliste neeruglomerulites ja selle funktsioon TGF-beeta-indutseeritud kollageeni ekspressioonis E-boxi repressorite inhibeerimise kaudu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 3432–3437. [CrossRef]

49. Krupa, A.; Jenkins, R.; Luo, DD; Lewis, A.; Phillips, A.; Fraser, D. MicroRNA-192 kadumine soodustab diabeetilise nefropaatia fibrogeneesi. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 438–447. [CrossRef] [PubMed]

50. Wang, B.; Koh, P.; Winbanks, C.; Coughlan, MT; McClelland, A.; Watson, A.; Jandeleit-Dahm, K.; Põletused, WC; Thomas, MC; Cooper, MINA; et al. miR-200a Hoiab ära neerufibrogeneesi TGF- 2 ekspressiooni represseerimise kaudu. Diabeet 2011, 60, 280–287. [CrossRef]

51. Caporali, A.; Meloni, M.; Völlenkle, C.; Bonci, D.; Sala-Newby, Suurbritannia; Addis, R.; Spinetti, G.; Losa, S.; Masson, R.; Baker, AH; et al. MikroRNA-503 dereguleerimine aitab kaasa suhkurtõve põhjustatud endoteeli funktsiooni ja reparatiivse angiogeneesi kahjustusele pärast jäsemeisheemiat. Tiraaž 2011, 123, 282–291. [CrossRef] [PubMed]

52. Zha, F.; Bai, L.; Tang, B.; Li, J.; Wang, Y.; Zheng, P.; Ji, T.; Bai, S. MicroRNA-503 aitab kaasa podotsüütide kahjustusele, suunates E2F3 diabeetilise nefropaatia korral. J. Cell. Biochem. 2019, 120, 12574–12581. [CrossRef]

53. Gholaminejad, A.; Abdul Tehrani, H.; Gholami Fesharaki, M. Diabeetilise nefropaatia mikroRNA kandidaatide biomarkerite tuvastamine: profiiliuuringute metaanalüüs. J. Nephrol. 2018, 31, 813–831. [CrossRef] [PubMed]

54. Zampetaki, A.; Kiechl, S.; Drozdov, I.; Willeit, P.; Mayr, U.; Prokopi, M.; Mayr, A.; Weger, S.; Oberhollenzer, F.; Bonora, E.; et al. Plasma mikroRNA profiilide koostamine näitab endoteeli miR-126 ja teiste mikroRNA-de kadumist II tüüpi diabeedi korral. Circ. Res. 2010, 107, 810–817. [CrossRef] [PubMed]

55. Lv, C.; Zhou, YH; Wu, C.; Shao, Y.; Lu, CL; Wang, QY Muutused miR-130b tasemetes inimese seerumis ja korrelatsioon diabeetilise nefropaatia raskusastmega. Diabeet Metab. Res. Rev. 2015, 31, 717–724. [CrossRef]

56. Wang, G.; Yan, Y.; Xu, N.; Hui, Y.; Yin, D. MikroRNA-424 ülesreguleerimine leevendas diabeetilist nefropaatiat, sihtides Rictorit mTOR Complex2/Protein Kinase B signaaliülekande kaudu. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 11646–11653. [CrossRef] [PubMed]

57. Lee, HW; Khan, SQ; Khaliqdina, S.; Altintas, MM; Grahammer, F.; Zhao, JL; Koh, KH; Tardi, NJ; Faridi, MH; Geraghty, T.; et al. MiR-146a puudumine podotsüütides suurendab ErbB4 ja Notch-1 ülesreguleerimise kaudu diabeetilise glomerulopaatia riski. J. Biol. Chem. 2017, 292, 732–747. [CrossRef]

58. Wang, Q.; Wang, Y.; Minto, AW; Wang, J.; Shi, Q.; Li, X.; Quigg, RJ MicroRNA-377 on ülesreguleeritud ja võib diabeetilise nefropaatia korral suurendada fibronektiini tootmist. FASEB J. 2008, 22, 4126–4135. [CrossRef]

59. Jaswani, P.; Prakash, S.; Dhar, A.; Sharma, RK; Prasad, N.; Agrawal, S. MicroRNA-de kaasamine neerupatofüsioloogiasse: linnulennult. Indiaanlane J. Nephrol. 2017, 27, 337–341. [CrossRef]

60. Ramanathan, K.; Padmanabhan, G. miRNA-d kui neeruhaiguste potentsiaalne biomarker: ülevaade. Cell Biochem. Funktsioon. 2020, 38, 990–1005. [CrossRef]

61. Ejerblad, E.; Ford, CM; Lindblad, P.; Fryzek, J.; McLaughlin, JK; Nyrén, O. Rasvumine ja kroonilise neerupuudulikkuse risk. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1695–1702. [CrossRef]

62. Hsu, CY; McCulloch, CE; Iribarren, C.; Darbinian, J.; Mine, AS Kehamassiindeks ja risk lõppstaadiumis neeruhaiguseks. Ann. Intern. Med. 2006, 144, 21–28. [CrossRef] 63. Foster, MC; Hwang, SJ; Porter, SA; Massaro, JM; Hoffmann, U.; Fox, CS Rasvneer, hüpertensioon ja krooniline neeruhaigus: Framinghami südameuuring. Hüpertensioon 2011, 58, 784–790. [CrossRef] [PubMed]

64. Deji, N.; Kume, S.; Araki, S.; Soumura, M.; Sugimoto, T.; Isshiki, K.; Chin-Kanasaki, M.; Sakaguchi, M.; Koya, D.; Haneda, M.; et al. Struktuursed ja funktsionaalsed muutused kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud rasvunud hiirte neerudes. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2009, 296, F118–F126. [CrossRef] [PubMed]

65. Stemmer, K.; Perez-Tilve, D.; Ananthakrishnan, G.; Bort, A.; Seeley, RJ; Tschöp, MH; Dietrich, DR; Pfluger, PT Suure rasvasisaldusega dieedist põhjustatud rasvumine põhjustab roti neerudes põletikulist ja kasvajat soodustavat mikrokeskkonda. Dis. Mudel. Meh. 2012, 5, 627–635. [CrossRef] [PubMed]

66. Coimbra, TM; Janssen, U.; Gröne, HJ; Ostendorf, T.; Kunter, U.; Schmidt, H.; Brabant, G.; Floege, J. Varased sündmused, mis viisid II tüüpi diabeediga rasvunud Zuckeri (rasvaste) rottide neerukahjustuseni. Kidney Int. 2000, 57, 167–182. [CrossRef]

67. Bays, HE; Toth, PP; Kris-Etherton, PM; Abate, N.; Aronne, LJ; Pruun, WV; Gonzalez-Campoy, JM; Jones, SR; Kumar, R.; La Forge, R.; et al. Rasvumine, rasvumine ja düslipideemia: riikliku lipiidide assotsiatsiooni konsensusavaldus. J. Clin. Lipidol. 2013, 7, 304–383. [CrossRef]

68. Izquierdo-Lahuerta, A.; Martínez-García, C.; Medina-Gómez, G. Lipotoksilisus kui neeruhaiguse vallandaja tegur. J. Nephrol. 2016, 29, 603–610. [CrossRef]

69. Tiwari, S.; Ndisang, JF Rasvumise roll kardiomüopaatias ja nefropaatias. Curr. Pharm. Des. 2014, 20, 1409–1417. [CrossRef]

70. Li, Z.; Li, J.; Miao, X.; Cui, W.; Miao, L.; Cai, L. Väike ülevaade: AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) signaaliülekande roll rasvumisega seotud neerukahjustuse korral. Life Sci. 2021, 265, 118828. [CrossRef]

71. Kovesdy, CP; Furth, SL; Zoccali, C.; Komitee, WKDS rasvumine ja neeruhaigus: epideemia varjatud tagajärjed. Saab. J. Kidney Health Dis. 2017, 4, 2054358117698669. [CrossRef] [PubMed]

72. Moorhead, JF; Chan, MK; El-Nahas, M.; Varghese, Z. Lipiidide nefrotoksilisus kroonilise progresseeruva glomerulaar- ja tubulointerstitsiaalse haiguse korral. Lancet 1982, 2, 1309–1311. [CrossRef]

73. Bobulescu, IA Neerude lipiidide metabolism ja lipotoksilisus. Curr. Arvamus. Nephrol. Hüpertensioon. 2010, 19, 393–402. [CrossRef] [PubMed]

74. Weinberg, JM Lipotoksilisus. Kidney Int. 2006, 70, 1560–1566. [CrossRef]

75. Schaffer, JE Lipotoksilisus: kui kuded üle söövad. Curr. Arvamus. Lipidol. 2003, 14, 281–287. [CrossRef] [PubMed]76. Pommer, W. Ennetav nefroloogia: rasvumise roll kroonilise neeruhaiguse erinevates etappides. Neer Dis. 2018, 4, 199–204. [CrossRef]

77. Declèves, AE; Mathew, AV; Cunard, R.; Sharma, K. AMPK vahendab kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud neeruhaiguse teket. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1846–1855. [CrossRef]

78. Udi, S.; Hinden, L.; Earley, B.; Drori, A.; Reuveni, N.; Hadar, R.; Cinar, R.; Nemirovski, A.; Tam, J. Proksimaalne tubulaarne kannabinoid{1}} retseptor reguleerib rasvumisest põhjustatud kroonilist neeruhaigust. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 3518–3532. [CrossRef]

79. Wicks, SE; Nguyen, TT; Breaux, C.; Kruger, C.; Stadler, K. Dieedist põhjustatud rasvumine ja neeruhaigus – vastuvõtliku hiiremudeli otsimisel. Biochimie 2016, 124, 65–73. [CrossRef]

80. Jiang, T.; Wang, Z.; Proctor, G.; Moskowitz, S.; Liebman, SE; Rogers, T.; Lucia, MS; Li, J.; Levi, M. Dieedist põhjustatud rasvumine C57BL/6J hiirtel põhjustab sterooli regulatoorseid elemente siduva valgu-1c-sõltuva raja kaudu suurenenud lipiidide akumulatsiooni neerudes ja glomeruloskleroosi. J. Biol. Chem. 2005, 280, 32317–32325. [CrossRef]

81. Kume, S.; Uzu, T.; Araki, S.; Sugimoto, T.; Isshiki, K.; Chin-Kanasaki, M.; Sakaguchi, M.; Kubota, N.; Terauchi, Y.; Kadowaki, T.; et al. Muutunud neerulipiidide metabolismi roll kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud neerukahjustuse tekkes. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 2715–2723. [CrossRef]

82. Wang, XX; Jiang, T.; Shen, Y.; Adorini, L.; Pruzanski, M.; Gonzalez, FJ; Scherzer, P.; Lewis, L.; Miyazaki-Anzai, S.; Levi, M. Farnesoid X retseptor moduleerib neeru lipiidide metabolismi ja dieedist põhjustatud neerupõletikku, fibroosi ja proteinuuriat. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2009, 297, F1587–F1596. [CrossRef]

83. Wang, Z.; Jiang, T.; Li, J.; Proctor, G.; McManaman, JL; Lucia, S.; Chua, S.; Levi, M. Neeru lipiidide metabolismi, lipiidide akumulatsiooni ja glomeruloskleroosi reguleerimine II tüüpi diabeediga FVBdb/db hiirtel. Diabeet 2005, 54, 2328–2335. [CrossRef] [PubMed]

84. Park, CW; Kim, HW; Ko, SH; Lim, JH; Ryu, GR; Chung, HW; Han, SW; Shin, SJ; Bang, BK; Breyer, MD; et al. Pikaajaline ravi glükagoonilaadse peptiidi -1 analoog-eksendiiniga-4 leevendab diabeetilist nefropaatiat, parandades metaboolseid kõrvalekaldeid db/db hiirtel. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1227–1238. [CrossRef] [PubMed]

85. Dominguez, J.; Wu, P.; Packer, CS; Temm, C.; Kelly, KJ Lipotoksilised ja põletikulised fenotüübid kontrollimatu metaboolse sündroomi ja nefropaatiaga rottidel. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2007, 293, F670–F679. [CrossRef] [PubMed]

86. Sun, L.; Halaihel, N.; Zhang, W.; Rogers, T.; Levi, M. Sterooli reguleeriva elementi siduva valgu 1 roll neerulipiidide metabolismi ja glomeruloskleroosi reguleerimisel suhkurtõve korral. J. Biol. Chem. 2002, 277, 18919–18927. [CrossRef] [PubMed]

87. Ohtsubo, T.; Matsumura, K.; Sakagami, K.; Fujii, K.; Tsuruya, K.; Noguchi, H.; Rovira, II; Finkel, T.; Iida, M. Ksantiini oksidoreduktaasi ammendumine kutsub esile neerude interstitsiaalse fibroosi lipiidide ja puriinide ebanormaalse akumulatsiooni kaudu neerutuubulitesse. Hüpertensioon 2009, 54, 868–876. [CrossRef]

88. Udi, S.; Hinden, L.; Ahmad, M.; Drori, A.; Iyer, MR; Cinar, R.; Herman-Edelstein, M.; Tam, J. Kannabinoid-CB kahekordne pärssimine. Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 110–127. [CrossRef]

89. Bobulescu, IA; Dubree, M.; Zhang, J.; McLeroy, P.; Moe, OW Neeru lipiidide akumulatsiooni mõju proksimaalsele tuubulile Na plus / H pluss vahetus ja ammooniumi sekretsioon. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2008, 294, F1315–F1322. [CrossRef]

90. Magil, AB; Cohen, AH Monotsüüdid ja fokaalne glomeruloskleroos. Lab. Investeeri. 1989, 61, 404–409.

91. Druilhet, RE; Overturf, ML; Kirkendall, WM Normaalse ja nefrosklerootilise inimese neeru kortikaalsed ja medullaarsed lipiidid. Int. J. Biochem. 1978, 9, 729–734. [CrossRef]

92. Jennette, JC; Falk, RJ Täiskasvanute minimaalse muutusega glomerulopaatia koos ägeda neerupuudulikkusega. Olen. J. Kidney Dis. 1990, 16, 432–437. [CrossRef]

93. Gubler, MC; Lenoir, G.; Grünfeld, JP; Ulmann, A.; Droz, D.; Habib, R. Varajased neerumuutused Fabry tõvega hemisügootsetel ja heterosügootsetel patsientidel. Kidney Int. 1978, 13, 223–235. [CrossRef] [PubMed]

94. Sam, R.; Wu, H.; Yue, L.; Mazzone, T.; Schwartz, MM; Arruda, JA; Dunea, G.; Singh, AK Lipoproteiini glomerulopaatia: uus apolipoproteiin E mutatsioon, millel on tõhustatud glomerulaarne seondumine. Olen. J. Kidney Dis. 2006, 47, 539–548. [CrossRef] [PubMed]

95. Zheng, C.; Zhang, J.; Chen, X.; Ding, X.; Sina, X.; fänn, L.; Chen, C.; Zhou, Y. MicroRNA-155 vahendab rasvumisest põhjustatud neerupõletikku ja düsfunktsiooni. Põletik 2019, 42, 994–1003. [CrossRef] [PubMed]

96. Huang, Y.; Liu, Y.; Li, L.; Su, B.; Yang, L.; Fan, W.; Yin, Q.; Chen, L.; Cui, T.; Zhang, J.; et al. Põletikuga seotud miR-155 ja miR-146a osalus diabeetilises nefropaatias: tagajärjed glomerulaarse endoteeli kahjustusele. BMC Nephrol. 2014, 15, 142. [CrossRef]

97. Sun, D.; Chen, J.; Wu, W.; Tang, J.; Luo, L.; Zhang, K.; Jin, L.; Lin, S.; Gao, Y.; Yan, X.; et al. MiR-802 põhjustab nefropaatiat, pärssides rasvunud hiirtel ja inimestel NF-κB-d represseerivaid tegureid. J. Cell. Mol. Med. 2019, 23, 2863–2871. [CrossRef]

98. Sun, Y.; Peng, R.; Peng, H.; Liu, H.; Wen, L.; Wu, T.; Yi, H.; Li, A.; Zhang, Z. miR-451 pärsib NF-kappaB-vahendatud põletikueelsete molekulide ekspressiooni, inhibeerides LMP7 diabeetilise nefropaatia korral. Mol. Kamber. Endokrinool. 2016, 433, 75–86. [CrossRef]

99. Fluitt, MB; Shivapurkar, N.; Kumari, M.; Singh, S.; Li, L.; Tiwari, S.; Ecelbarger, CM MiR-451 süsteemne inhibeerimine suurendab fibrootilist signaaliülekannet ja vähendab autofagilist reaktsiooni, et süvendada Tallyho/Jng hiirte neerukahjustusi. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2020, 319, F476–F486. [CrossRef]

100. Xu, XH; Ding, DF; Yong, HJ; Dong, CL; Sina, N.; Jah, XL; Pan, ML; Ma, JH; Sina, Q.; Lu, YB Resveratrool reguleerib transkriptsiooniliselt miRNA-18a-5p ekspressiooni, parandades diabeetilist nefropaatiat autofagia suurendamise kaudu. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017, 21, 4952–4965.

101. Pereira, BMV; Thieme, K.; de Araújo, L.; Rodrigues, AC Adiponektiini puudumine hiirtel kiirendab kõrge rasvasisaldusega dieedist põhjustatud kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. Life Sci. 2020, 257, 118061. [CrossRef]

102. Morrison, MC; Yakala, GK; Liang, W.; Wielinga, PY; Salic, K.; van Koppen, A.; Tomar, T.; Kleemann, R.; Heeringa, P.; Kooistra, T. Rosiglitasooni kaitsev toime neerufunktsioonile kõrge rasvasisaldusega inimese CRP transgeensetel hiirtel: adiponektiini ja miR-21 võimalik roll? Sci. Vabariik 2017, 7, 2915. [CrossRef]

103. Zhao, P.; Li, X.; Li, Y.; Zhu, J.; Sun, Y.; Hong, J. MiR-365 mehhanism HFD/STZ indutseeritud diabeetilise nefropaatia fibroosi ja neerufunktsiooni BDNF-TrkB signaalitelje reguleerimisel. Int. Urol. Nephrol. 2021, 53, 2177–2187. [CrossRef]

104. Xue, M.; Li, Y.; Hu, F.; Jia, YJ; Zheng, ZJ; Wang, L.; Xue, YM High glükoosisisaldus suurendab mikroRNA-34a-5p-d, et süvendada fibroosi, suunates SIRT1 HK-2 rakkudesse. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 498, 38–44. [CrossRef]

105. Li, S.; Jia, Y.; Xue, M.; Hu, F.; Zheng, Z.; Zhang, S.; Ren, S.; Yang, Y.; Si, Z.; Wang, L.; et al. Rab27a inhibeerimine neerutuubulite epiteelirakkudes nõrgendab diabeetilise neeruhaiguse põletikku miR-26a-5p/CHAC1/NF-kB raja kaudu. Life Sci. 2020, 261, 118347. [CrossRef]

106. Xie, Y.; Jia, Y.; Cuihua, X.; Hu, F.; Xue, M.; Xue, Y. Urinary Exosomal MicroRNA Profiling incipient Type 2 Diabetic Kidney Disease. J. Diabetes Res. 2017, 2017, 6978984. [CrossRef]

107. Shan, Q.; Zheng, G.; Zhu, A.; Cao, L.; Lu, J.; Wu, D.; Zhang, Z.; Fännid.; Sun, C.; Hu, B.; et al. MiR-10a epigeneetiline modifikatsioon reguleerib neerukahjustusi, suunates CREB1 II tüüpi suhkurtõve korral. Toksikool. Rakendus Pharmacol. 2016, 306, 134–143. [CrossRef] [PubMed]

108. Matboli, M.; Eissa, S.; Ibrahim, D.; Hegazy, MGA; imaam, SS; Habib, EK kofeiinhape nõrgendab diabeetilist neeruhaigust autofagia moduleerimise kaudu kõrge rasvasisaldusega dieedil / streptozototsiinist põhjustatud diabeetilisel rotil. Sci. Vabariik 2017, 7, 2263. [CrossRef]

109. Yan, Z.; Zang, B.; Gong, X.; Ren, J.; Wang, R. MiR-214-3p süvendab ägeda neerukahjustusega komplitseeritud hüperlipideemilise pankreatiidi põhjustatud neerukahjustusi ja põletikku. Life Sci. 2020, 241, 117118. [CrossRef] [PubMed]

110. Sakuma, H.; Hagiwara, S.; Kantharidis, P.; Gohda, T.; Suzuki, Y. Neerufibroosi potentsiaalne sihtimine diabeetilise neeruhaiguse korral, kasutades mikroRNA-sid. Ees. Pharmacol. 2020, 11, 587689. [CrossRef] [PubMed]

111. Yang, W.; Luo, Y.; Yang, S.; Zeng, M.; Zhang, S.; Liu, J.; Han, Y.; Liu, Y.; Zhu, X.; Wu, H.; et al. Emakaväline lipiidide kogunemine: potentsiaalne roll tubulaarses vigastuses ja põletikus diabeetilise neeruhaiguse korral. Clin. Sci. 2018, 132, 2407–2422. [CrossRef]

112. Gomez, IG; Nakagawa, N.; Duffield, JS MicroRNA-d kui uudsed terapeutilised sihtmärgid neerukahjustuse ja fibroosi raviks. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2016, 310, F931–F944. [CrossRef]

113. Li, Y.; Meng, Y.; Zhu, X.; Saadiq, IM; Jordaania, KL; Eirin, A.; Lerman, LO Metaboolne sündroom suurendab vananemisega seotud mikro-RNA-sid rakuvälistes vesiikulites, mis on saadud sigade ja inimese mesenhümaalsetest tüvi- / stroomarakkudest. Cell Commun. Signaal. 2020, 18, 124. [CrossRef]

114. Lv, W.; Fan, F.; Wang, Y.; Gonzalez-Fernandez, E.; Wang, C.; Yang, L.; Booz, GW; Roman, RJ MikroRNA-de terapeutiline potentsiaal neerufibroosi ja kroonilise neeruhaiguse raviks. Physiol. Genom. 2018, 50, 20–34. [CrossRef]

115. Elmén, J.; Lindow, M.; Schütz, S.; Lawrence, M.; Petri, A.; Obad, S.; Lindholm, M.; Hedtjärn, M.; Hansen, HF; Berger, U.; et al. LNA-vahendatud mikroRNA vaigistamine ahvilistel. Loodus 2008, 452, 896–899. [CrossRef] [PubMed]

116. Krützfeldt, J.; Rajevsky, N.; Braich, R.; Rajeev, KG; Tuschl, T.; Manoharan, M.; Stoffel, M. MikroRNA-de vaigistamine in vivo "antagomiiridega". Loodus 2005, 438, 685–689. [CrossRef] [PubMed]

117. Ebert, MS; Neilson, JR; Sharp, PA MicroRNA käsnad: väikeste RNA-de konkureerivad inhibiitorid imetajarakkudes. Nat. Methods 2007, 4, 721–726. [CrossRef] [PubMed]

118. Davis, S.; Lollo, B.; Freier, S.; Esau, C. MiRNA täiustatud sihtimine antisenss-oligonukleotiididega. Nucleic Acids Res. 2006, 34, 2294–2304. [CrossRef] [PubMed]

119. van Rooij, E.; Purcell, AL; Levin, AA MikroRNA teraapiate väljatöötamine. Circ. Res. 2012, 110, 496–507. [CrossRef

120. Esau, C.; Davis, S.; Murray, SF; Yu, XX; Pandey, SK; Pear, M.; Watts, L.; Booten, SL; Graham, M.; McKay, R.; et al. miR-122 lipiidide metabolismi reguleerimine, mis ilmnes in vivo antisenss-sihtimisega. Lahtri metab. 2006, 3, 87–98. [CrossRef]

121. Elmén, J.; Lindow, M.; Silahtaroglu, A.; Bak, M.; Christensen, M.; Lind-Thomsen, A.; Hedtjärn, M.; Hansen, JB; Hansen, HF; Straarup, EM; et al. MikroRNA-122 antagonism hiirtel süsteemselt manustatud LNA-antimiR-iga viib suure hulga prognoositud sihtmärk-mRNA-de ülesreguleerimiseni maksas. Nucleic Acids Res. 2008, 36, 1153–1162. [CrossRef] [PubMed]

122. Carè, A.; Catalucci, D.; Felicetti, F.; Bonci, D.; Addario, A.; Gallo, P.; Bang, ML; Segnalini, P.; Kutt.; Dalton, ND; et al. MicroRNA-133 kontrollib südame hüpertroofiat. Nat. Med. 2007, 13, 613–618. [CrossRef] [PubMed]

123. Trionfini, P.; Benigni, A.; Remuzzi, G. MikroRNA-d neerufüsioloogias ja -haigustes. Nat. Rev Nephrol. 2015, 11, 23–33. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648@gmail.com