Neeruhaiguste tüvirakkudepõhise ravi praegused edusammud

Abstraktne

Neeruhaigusedon levinud terviseprobleem kogu maailmas. Mitme ravimiga ravi, mida kasutatakse praeguses rutiinses ravisneeruhaigusedvõib ainult haiguse progresseerumist edasi lükata. Ükski neist ravimitest ega ravimeetoditest ei saa tagasi pöörata haiguse progresseerumist lõppstaadiumisse. Seetõttu on ülioluline uurida uudseid ravimeetodeid, et parandada patsientide elukvaliteeti ja ravida, pöörata tagasi või leevendada neeruhaigust. Tüvirakkudel on paljulubav potentsiaal regeneratiivse meditsiini vorminaneeruhaigusedtänu nende piiramatule replikatsioonile ja võimele diferentseeruda in vitro neerurakkudeks. Eksperimentaalses neeruhaiguse mudelis tüvirakkude manustamisest saadud tõendid näitasid, et tüvirakkudel põhineval ravil on terapeutiline või renoprotektiivne toime neerukahjustuste leevendamiseks, parandades samal ajal nii glomerulaar- kui ka tubulaarsete sektsioonide funktsiooni ja struktuuri. See ülevaade võtab kokku praegused tüvirakkudel põhinevad ravimeetodidneeruhaigused,sealhulgas erinevad rakuallikad, loommudelid ja in vitro uuringud. Samuti on esile tõstetud väljakutsed, mis on seotud edenemisega laboratoorselt printsiibi tõestamiselt laialdase kliinilise rakenduseni, ja seni teatatud kliiniliste uuringute tulemustega inimestega. Rakupõhise ravi edu võib tulevikus laiendada regeneratiivse meditsiini ulatust.

Võtmesõnad

Tüvirakud; Neerude taastamine; neeruhaigus; Mesenhümaalsed tüvirakud; Embrüonaalsed tüvirakud; Indutseeritud pluripotentsed tüvirakud

Põhinõuanne

Tüvirakkudel on potentsiaal olla järgmine regeneratiivne ravim, mida ravidaneeruhaigused. Järjest rohkem on tõendeid, mis viitavad sellele, et tüvirakkudel põhineval ravil on renoprotektiivne toime, mis vähendab neerukahjustusi ja parandab neerufunktsiooni. See ülevaade võtab kokku praegused tüvirakkudel põhinevad ravimeetodidneeruhaigusedeksperimentaalsetes mudelites ja seni teatatud kliiniliste inimeste uuringute tulemustest.

SISSEJUHATUS 

Neeruhaigus on levinud ülemaailmne terviseprobleem. Uus analüüs näitas, et ülemaailmne levimuskrooniline neeruhaigus (CKD)2017. aastal oli see 9,1 protsenti (697,5 miljonit juhtumit). Maailma Terviseorganisatsiooni hinnangul sureb sellesse aastas 5–10 miljonit inimestneeruhaigusedkogu maailmas. Aastaks 2040 on krooniline neeruhaigus prognooside kohaselt viies peamine surmapõhjus maailmas.

Viimastel aastatel on uuritud tüvirakkude ja Hiina taimsete ravimite kasutamistneeruhaigusedon pälvinud suurt tähelepanu. Nende kahe teraapia peamine mehhanism on soodustada kahjustatud neerukudede paranemist ja kaitsta ülejäänud neerufunktsioone.

Hiina taimne ravim,cistanche, on traditsioonilises hiina meditsiinis kasutatud erinevate kroonilisteneeruhaigusediidsetest aegadest peale. Teatatakse, etcistancheon võime vähendada põletikku,vähendada neerufibroosija soodustavad rakuvälise maatriksi komponentide sünteesi. On selgunud, et need mõjud on tingitud selle bioaktiivsetest komponentidest, sealhulgas paljudest fenoolsetest ainetest, triterpenoididest ja kumariinidest.

Neeruhaiguse jaoks klõpsake valikul Cistanche Tubulosa

LISATEABE SAAV: david.deng@wecistanche.com

Teisest küljest on tüvirakkude tehnoloogia põhjustanud revolutsiooni meditsiinipraktikas. Uuringud on näidanud, et tüvirakud võivad diferentseeruda erinevat tüüpi neerurakkudeks ja teostada terapeutilisi tegevusi, sealhulgas kaitsta ülejäänud funktsionaalseid neerukudesid, aeglustada kudede fibroosi ja parandada kahjustatud neerukudesid.

Lõppkokkuvõttes võib traditsioonilise hiina meditsiini kombineerimine kaasaegse teadusega olla võti erinevate ravimiselneeruhaigused. Meditsiiniringkond on selle strateegia järk-järgult omaks võtnud ja uuringud on juba näidanud, et tsistanši ja tüvirakuravi kombineeritud ravi võib märkimisväärselt vähendada nende suremust.neeruhaigused. 

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche ja tüvirakkude ravi kasutamine ravisneeruhaigusednäitab suurt potentsiaali ja nõuab täiendavaid uuringuid. Kahe ravi kombineeritud ravi võib pakkuda paremat ravivõimalust neile, kes seisavad silmitsineeruhaigused.

Siiani ei ole olulist läbimurret ravis toimunudneeruhaigused,arvestades, et praegune rutiinne ravi, mis koosneb mitmest ravimist, võib haiguse progresseerumist ainult edasi lükata. Need ravimid ei saa tagasi pöörata progresseerumist lõppstaadiumis neeruhaiguseks (ESKD). Praegune ESKD patsientide eluea pikendamise terapeutiline repertuaar piirdub neeru asendamisega

ravi, dialüüs või elundisiirdamine. Kuna dialüüsraviga kaasnevad kõrged meditsiinikulud, mis kahjustavad ka patsiendi elukvaliteeti, ei ole dialüüs ideaalne lahendus. Seda peamiselt seetõttu, et dialüüs ei taasta ega asenda kõiki neerufunktsioone. Samal ajal piiravad neerusiirdamise praktikat tõsine elundidoonorite puudus ja võimalikud elundite äratõukereaktsioonid. Seetõttu on ülioluline, et meditsiiniteadlased uuriksid uudseid ravimeetodeid, et parandada haigete patsientide elukvaliteetineeruhaigusedja potentsiaalselt ravida, tagasi pöörata või leevendada neeruhaigust.

Tüvirakud on määratletud kui rakud, mis on võimelised ise uuenema ja võivad diferentseeruda mitmesugusteks rakutüüpideks. Veelgi enam, tüvirakud on rakulise plastilisusega ja laienevad kergesti in vitro, mis on tüvirakuteraapia kasulikud omadused. Tüvirakke on põhjalikult uuritud südame, neuronite, veresoonte, immunoloogiliste janeeruhaigused. Mõnes riigis on mesenhümaalsetel tüvirakkudel (MSC) põhinevaid tüvirakuteraapiaid, mis on saadaval kaubanduslike toodetena, mille on heaks kiitnud kohalikud reguleerivad asutused konkreetsete haiguste või tervisenäidustuste jaoks. Seega võib selline sekkumisvorm sillutada teed järgmisele inimese haiguste taastavale ravimile. Joonisel 1 on toodud ülevaade tüvirakkudel põhinevatest ravistrateegiatestneeruhaigus.

Käesolevas artiklis vaadeldakse loommudelite ja in vitro uuringute põhjal neerude regenereerimise tüvirakkudel põhinevat ravi, samuti käsitletakse selle potentsiaali kliiniliseks kasutamiseks ja väljakutseid loommudelitelt kliiniliseks kasutamiseks.

EMBRÜONILISED TÜVIRAKUD

Embrüonaalsed tüvirakud (ESC) on pluripotentsed rakud, millel on piiramatu diferentseerumispotentsiaal. Mitmed uurimisrühmad on näidanud, et hiire ESC-d võivad integreeruda neerukambritesse, mis viitab tüvirakkude potentsiaalsele väärtusele neerude parandamisel. ESC-de siirdamine otse hiire embrüonaalsesse neerukultuuri andis tulemuseks ESC-st pärinevad tuubulid ja proksimaalsed tubulaarsed rakud. ESC-de kokkupuude spetsiifiliste indutseerijate või teguritega põhjustas ka rakkude indutseerimise in vitro neeruliini rakkudeks. Kim ja Dressler indutseerisid hiire ESC-d diferentseeruma neerude eellasrakkudeks ja ühendasid need rakud embrüonaalsetesse neerukultuuridesse süstimise teel tubulaarsesse epiteeli. Teises uuringus, kui puutumata roti neerud sel viisil detsellulariseeriti, säilis neeru keeruline arhitektuur ja külvatud ESC-d võisid vohada glomerulaarsetes, vaskulaarsetes ja torukujulistes struktuurides. Vazquez-Zapien jt teatasid veel, et pärast seda, kui tsisplatiinist põhjustatud neerupuudulikkusega hiired said süstimise teel hiire ESC-d, vähenes suremus märkimisväärselt ja takistas edasist haigusega seotud histoloogilise halvenemist.

Joonis 1 Ülevaade tüvirakkudel põhinevatest strateegiatest neeruhaiguste raviks.Uuriti erinevat tüüpi tüvirakkude võimet ravida neeruhaigusi. Üks strateegia oli suunata tüvirakkude diferentseerumine neerukomponentideks in vitro või in vivo, et asendada vigastatud või kahjustatud rakud. Teised strateegiad olid tüvirakkude või tüvirakkudest pärinevate ekstratsellulaarsete vesiikulite siirdamine, et tekitada parakriinset toimet / endokriinset toimet, ja kasutada neeru organoidide moodustumist tervete neeruorganite asendamiseks.

Neer seevastu on väga keeruline organ, mis koosneb mitmest rakutüübist (joonis 2). Seetõttu on see rekonstrueeritav keerukas organ. Paljud teadlased on töötanud protokolli kallal, et indutseerida ESC-d looma keerukaid struktuure, mis sarnanevad mitme neerurakutüübiga neerudega ja on võimelised iseorganiseeruma, mida nimetatakse organoidideks. Tan jt teatasid, et hiire ESC-st pärinevad nefroni eellased, mis olid agregeeritud primaarse kuseteede pungaga, moodustasid täielike nefronistruktuuridega neeruorganoidid.

Vaatamata kliinilisele potentsiaalile takistab tuumorigeensuse oht koos õiguslike ja eetiliste probleemidega jätkuvalt SC-põhiste ravimeetodite väljatöötamist. Lisaks on ESC-st pärinevad diferentseerunud rakud olemuselt allogeensed ja võivad seetõttu ekspresseerida spetsiifilisi pinnavalke, et käivitada retsipiendi immuunsüsteem. Seetõttu võib allotransplantaatide kasutamise tõttu tekkida äge ja krooniline äratõukereaktsioon või transplantaat peremeesorganismi vastu, kui nad ei suuda saavutada immuunsobivust retsipiendiga.

INDUTSEERITUD PLURIPOTENTSED TÜVIRAKUD

Indutseeritud pluripotentsed tüvirakud (iPSC) jagavad ESC-dega palju regeneratiivseid omadusi. 2006. aastal näitasid Takahashi ja Yamanaka, et hiire täiskasvanud fibroblaste saab ümber programmeerida iPSC-deks, viies sisse neli transkriptsioonifaktorit (OCT4, SOX2, KLF4 ja c-MYC). See oli läbimurdeline avastus, millest sai tüvirakkude uurimise maamärk. IPSC-põhiste ravimeetodite väljatöötamine võiks ületada ESC-de kasutamisega seotud spetsiifilised probleemid, nagu eetilised probleemid, mis tulenevad rakkude allikast ja rakkude tagasilükkamise võimalus retsipientpatsiendi poolt.

ESC-de kasutamine tekitab vaidlusi teatud osapoolte tõttu, kes on arvamusel, et embrüo hävitamine selle ESC jaoks on sarnane sündimata lapse tapmisega. Seega on iPSC-d atraktiivne alternatiiv ESC-sarnastele tüvirakkudele, kuna iPSC-sid saab genereerida täiskasvanud rakkudest. Need rakud säilitavad ka oma vanemraku geneetilise tausta ja omapärase epigeneetilise mälu, vältides seega tugevat immuunvastust. Praeguseks on iPSC-sid loodud fibroblastidest, nabaväädiverest, perifeersest verest ja keratinotsüütidest. Teadlased on edukalt genereerinud iPSC-sid ka mesangiaalrakkudest, neerutuubulirakkudest ja neeruepiteelirakkudest. Arvatakse, et neerurakkude ümberprogrammeeritud iPSC-d võivad potentsiaalselt aidata geneetilist uurimistneeruhaigused,mis võib viia uudsete ravimeetodite väljatöötamiseni.

Uuriti iPSC-de potentsiaali neerude regenereerimisel, sealhulgas ainulaadsete meetodite loomist, et stimuleerida inimese iPSC-sid diferentseeruma neeruliinideks või neeru kolmemõõtmelisteks struktuurideks. Toyohara jt lõid mitmeastmelise diferentseerimisprotokolli, et indutseerida inimese iPSC-sid diferentseeruma neerude eellasrakkudeks, mis on võimelised in vitro konstrueerima kolmemõõtmelisi proksimaalseid neerutuubulilaadseid struktuure. Seejärel avastas sama rühm, et nende inimese iPSC-st pärinevate neerude eellaste neerude subkapsulaarne siirdamine leevendas loommudelis ägedat neerukahjustust (AKI).

Lisaks iPSC-de diferentseerimisvõimele tuginemisele on teadlased kasutanud neerude regenereerimisel ka iPSC-de poolt toodetud renotroopseid tegureid. IPSC-de siirdamine isheemilise AKI-ga hiiremudelisse vähendas oksüdatiivsete ainete, põletikueelsete tsütokiinide ja apoptootiliste tegurite ekspressiooni, mille tulemuseks oli ellujäämise paranemine. Lisaks näitasid Tarng jt, et iPSC-st tuletatud konditsioneeritud sööde nõrgendas AKI-d ja parandas oluliselt ellujäämist loommudelis.

Viimaste arengute põhjal saab iPSC-sid nüüd suunata inimese neeruga sarnaseid neeruorganoide in vitro eristama ja genereerima. Kunstlikult loodud inimese neeru saab rakendada regeneratiivses meditsiinis ning arengu-, toksilisuse- ja haigusmudelites. Lisaks võimaldab patsientide enda iPSC-de kasutamine kvaliteetsete neeruorganoidide loomiseks ravimi valideerimist patsiendipõhisel viisil. Sellele aitab kaasa tihe korrelatsioon patsiendi individuaalse geneetilise tausta ja ravimile reageerimise vahel. Melissa H Little'i rühm oli edukalt loonud inimese iPSC-st pärinevad neeruorganoidid, millel olid kõik eeldatavad neerurakkude tüübid. Nendel organoididel olid nefronid, mis olid segmenteeritud glomeruliteks, proksimaalseteks tuubuliteks, Henle ahelaks ja distaalseks tuubuliks koos kogumiskanali, endoteelivõrgu ja neerude interstitsiumiga. Samal ajal oli IzpisuaBelmonte rühm samuti loonud neeru organoidi, mis sisaldas podotsüütide, proksimaalsete ja distaalsete tuubulirakkude ning endoteelirakkudega glomeruleid. Morizane jt teatasid mitmest diferentseerimisprotokollist epiteeli nefronisarnaste struktuuridega neeruorganoidide loomiseks. Need organoidid väljendasid podotsüütide, proksimaalsete tuubulite, Henle silmuste ja distaalsete tuubulite markereid.

Teised uurimisrühmad teatasid, et erinevatest rakutüüpidest saadud iPSC-d ei ole oma diferentseerumisvõime poolest identsed. Tõenäoliselt juhtub see seetõttu, et iPSC-d säilitavad oma vanemrakkude epigeneetilise mälu. Seetõttu võivad neeru parenhüümirakud olla ravimiseks ümberprogrammeerimiseks parem kandidaat kui teistest kudedest pärit rakudneeruhaigused.

ENDOTEELI PROGENITORRAKUD

Endoteeli eellasrakkudel (EPC) on oluline roll veresoonte terviklikkuse säilitamisel ja mis tahes vormis endoteelikahjustuste parandamisel. EPC-sid saab eraldada erinevatest rakuallikatest, peamiselt kergesti kättesaadavast luuüdist, nabaväädiverest ja perifeersest verest. EPC-põhiste ravimeetodite kasulikku mõju on näidatud uuringutes, mis on läbi viidud erinevate mudelite abilneeruhaigusednagu AKI,CKDja neeruarteri stenoos. Neeruisheemia/reperfusiooni (I/R) indutseeritud AKI loommudelis põhjustasid pärast AKI-d endoteeli integreeritud neeruarterist pärinevad EPC-sarnased rakud seerumi kreatiniini (SCr) ja albuminuuria taseme langust, samal ajal kui verevool paranes. Patschan jt näitasid lisaks, et perifeersest verest pärinevate varajaste EPC-de süsteemne süstimine vähendas SCr-i, leevendas interstitsiaalset fibroosi ja vähendas seejärel selle progresseerumist.CKDpärast AKI-d.

EPC-ravi võimalikku mõju kroonilise neeruhaiguse progresseerumisele uuriti loommudelil. Selles uuringus takistasid vigastatud neerudesse sisestatud luuüdist pärinevad EPC-d põletikulise seisundi neerule kahjulikku mõju ning säilitasid edukalt neerufunktsiooni ja -struktuuri. Huang jt demonstreerisid perifeersest verest pärinevate EPC-dega süstitud näriliste mudelit ning täheldasid CKD leviku ja neerufunktsiooni halvenemise tõhusat pärssimist. Süstitud rakud suurendasid angiogeneesi ja verevoolu ning neil oli antioksüdatiivne võime, samal ajal pärssides põletikku, oksüdatiivset stressi, apoptoosi ja fibroosi. Samal ajal näitasid neeruarteri stenoosi mudelites perifeersest verest pärinevad EPC-d pärast stenoosi tekitavasse neeru süstimist renoprotektiivset toimet, parandades mikrovaskulaarset tihedust ja neerufunktsioone koos fibroosi vähenemisega.

MSC-d

MSC-d või hiljuti nimetatud mesenhümaalsete stroomarakkudena avastasid Friedenstein ja tema kolleegid esmakordselt luuüdist. Aastate jooksul on teadlased leidnud, et MSC-sid saab eraldada erinevatest elunditest või kudedest, näiteks rasvkoest, nabaväädist, platsentast, perifeersest verest, looteveest ja skeletilihastest.

Luuüdi on kliinilises ravis, sealhulgas ravis, kõige sagedamini kasutatav MSC-de allikasneeruhaigused.Siiski muutus luuüdist pärinevate MSC-de (BM-MSC) kasutamine viirusliku kokkupuute kõrge taseme tõttu piiratuks ja rakkude proliferatsiooni/diferentseerumisvõime väheneb oluliselt doonori vanuse kasvades. Seetõttu hakkasid teadlased uurima teist tüüpi MSC-sid neerude regenereerimiseks. Paljude allikate hulgas on rasvkoest pärinevad MSC-d (AD-MSC) ja nabanöörist pärinevad MSC-d (UC-MSC) muutunud soovitavateks kandidaatideks, kuna suure hulga MSC-sid saab hankida suhteliselt minimaalsete invasiivsete protseduuride abil.

Neeruhaiguste valdkonnas on MSC-d üks tõhusamaid rakupopulatsiooni tüüpe kahjustatud neeru regeneratsiooni aktiveerimiseks. Prekliinilised aruanded on näidanud MSC-de terapeutilist potentsiaali AKI ja loommudelitesCKD.Rohkem kui 70 artikli süstemaatilise ülevaate kohaselt on MSC-d üks kõige tõhusamaid rakupopulatsioone eksperimentaalseks raviks.CKD.Samal ajal viisid kroonilise ja AKI loommudeleid hõlmavas metaanalüüsis MSC-d neerude taastumiseni, vaatamata erinevatele manustamisviisidele (arteriaalne, venoosne või renaalne). On tõendeid, mis viitavad MSC-de kasulikule mõjule AKI-CKD ülemineku blokeerimisel, mida kasutatakse AKI-st mittetäieliku taastumise kirjeldamiseks, mis põhjustab pikaajalisi funktsionaalseid puudujääke, näiteksCKD.

Brasile jt läbiviidud katses, kui keemiliselt kahjustatud inimese neere perfuseeriti ex vivo MSC-dega 24 tundi, dokumenteeriti neerude regenereerimine. MSC-del põhinev ravi põhjustas neerude põletikuliste tsütokiinide märkimisväärselt madalama taseme sünteesi. Võrreldes ainult veretugevdava metaboolse tugiperfusiooniga, suurenes MSC-ga töödeldud neerudes oluliselt mitoosi läbivate neerurakkude arv.

Arvukad uuringud on näidanud, et MSC-d võivad diferentseeruda neerurakkudeks üldiselt või spetsiifiliselt neerukomponentideks, nagu neeruepiteelirakud, mesangiaalrakud ja endoteelirakud.

BM-MSC-d

Paljud uuringud on näidanud BM-MSC-de efektiivsust neeruhaiguste ravis, kasutades AKI, podotsüütide vigastuse ja glomerulonefropaatia loommudeleid. Morigi jt on esimeste rühmade hulgas, kes demonstreerisid BM-MSC-de renoprotektiivset rolli ja dokumenteerisid inimese BM-MSC-de terapeutilise potentsiaali haiguse ravis.neeruhaigused,mis viib loommudelites ellujäämiseni. Inimese BM-MSC-de siirdamine tsisplatiiniga indutseeritud AKI hiirtesse parandas märkimisväärselt neerufunktsiooni ja taastumist, kiirendades tubulite proliferatsiooni ja vähendades apoptoosist, nekroosist ja tubulaarsetest kahjustustest mõjutatud tuubulite arvu. Sarnase kaitsevormi andsid süstitud BM-MSC-d glütseroolist indutseeritud pigmendi nefropaatia mudelis ja I / R-indutseeritud AKI-s. Veelgi olulisem on see, et infundeeritud BM-MSC-d suurendavad neerufunktsiooni taastumist isegi siis, kui neid manustatakse 24 tundi pärast vigastust. Lisaks olid BM-MSC-d AKI ravimisel loommudelil efektiivsemad kui kandesartaan, mis on angiotensiin II blokaator. Sisuliselt on häid tõendeid selle kohta, et kui MSC-sid siirdatakse toksiliste ja isheemiliste loommudelitesse, kaitsevad rakud loomi AKI eest ja kiirendavad taastumisfaasi.

BM-MSC-d on samuti näidanud paljutõotavat ravisCKDloommudelites. BM-MSC-d hoidsid ära peritubulaarsete kapillaaride kadumise ja aeglustasid proteinuuria (valk uriinis) progresseerumist. Immuunvastuse algfaasis enne selle algustCKD,need rakud vähendasid ka neerufibroosi. Vastavalt rotimudeli histoloogilisele analüüsile koosCKD, BM-MSC-d vähendasid glomeruloskleroosi, mille tulemuseks on neerufunktsiooni säilimine ja neerukahjustuse nõrgenemine. Lisaks, kui CKD-ga loommudeleid raviti BM-MSC-dega, vähenes proteinuuria progresseerumine ja nende rakkude vähene siirdamine neerudesse. Need tähelepanekud viitasid sellele, et need kasulikud mõjud olid tõenäoliselt põhjustatud tsütokiinidest või kasvufaktoritest, mida tuntakse ka kui vahendajate parakriinset sekretsiooni.

Lisaks BM-MSC-de võimele diferentseeruda neerurakkudeks, viitasid uuemad aruanded, et BM-MSC-d avaldavad neerudele kaitsvat ja regenereerivat toimet nende parakriinsete põletikuvastaste, fibroosivastaste ja vaskulariseerivate omaduste kaudu. Aruannete kohaselt võivad BM-MSC-d edastada bioloogilisi näpunäiteid ekstratsellulaarsete vesiikulite (EV) sekretsiooni kaudu, et soodustada regeneratiivseid protsesse vigastatud neerurakkudes.

Mitmed uuringud uurisid BM-MSC-de mõju neeruorganite siirdamise eksperimentaalsetes mudelites. Enamik uuringuid keskendus sekkumise tõhususele siiriku elulemuse pikendamise ja äratõukereaktsiooni pärssimise kaudu. Arvestades madala immunogeensuse ja immunoregulatoorsete omadustega BM-MSC-de eelist, võivad BM-MSC-d vähendada alloimmuunkahjustusi ja immuunsupressiooniga seotud kõrvaltoimeid, et optimeerida siirdatud neeru funktsioonide säilimist.

AD-MSC-d

AD-MSC-sid on rasvkoes väga palju ja neid saab hõlpsasti ekstraheerida rasvaimu abil, mis on kliinilises keskkonnas laialdaselt kasutatav meetod. Rasvkoest võib saada eelistatud MSC-de allikas tänu selle vähem invasiivsele hankimisele ja kõrgemale MSC-de kontsentratsioonile kui luuüdis leiduvatel. Nende allergeenne siirdamine neerusisese tee kaudu aitas kaasa nekroosi madalale tasemele, kuid põhjustas Wisteri rottidel neeru parenhüümi suurema vaskularisatsiooni. On teateid AD-MSC-de terapeutilise toime kohta AKI-indutseeritud loommudelites. Kim jt on näidanud, et AD-MSC-d vähendasid apoptootilist rakusurma, vähendades samal ajal p53, c-Jun NH2-terminaalse kinaasi ja rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi aktivatsiooni, mis on põletikuga seotud molekulid. Need toimed suurendasid AKI-indutseeritud loomade elulemust. Katsuno jt avastasid lisaks, et madalas seerumis kultiveeritud inimese AD-MSC-d sekreteerisid kõrge hepatotsüütide ja veresoonte endoteeli kasvufaktorite taseme. Kui need rakud siirdati AKI-indutseeritud rottidele, suurendasid need neerukahjustuste nõrgenemist. Kuigi rasvkude on hea MSC-de allikas, on AD-MSC-d olnud proliferatiivses ja neerude regeneratiivses tegevuses vähem tõhusad kui BM-MSC-d.

UC-MSC-d

Lihtne UC-MSC-de kogumine pakub uut rikkalikku MSC-de allikat. UC-MSC-de kasutamine muudab meditsiinijäätmed kasulikuks tooteks, millel on kliinilised rakendused. Võrreldes muudest allikatest pärinevate MSC-dega, on UC-MSC-del madal immunogeensus, mis hoiab ära immuunsüsteemi äratõukereaktsiooni allogeense siirdamise korral. Lisaks on UC-MSC-del suurem levimisvõime kui BM-MSC ja AD-MSC. UC-MSC-d ei näita ka vananemise märke mitme passaaži jooksul, seega on UC-MSC-de massiline rakkude tootmine väga võimalik, põhjustamata raku tugevuse kadu.

Muud MSC-de allikad

Lisaks BM-MSC-dele, AD-MSC-dele ja UC-MSC-dele on teadlased kasutanud ka teist tüüpi MSC-sid, mida neerude regenereerimise uuringutes harvemini uuritakse. Nabaväädiverest pärinevate MSC-de (CB-MSC) manustamise efektiivsusest neerufunktsiooni taastamisel on teatatud loomade AKI mudelites. See uuring näitas, et CB-MSC-d soodustasid neerude taastumist ja pikendasid looma ellujäämist. Selle uuringu põhjal võis CB-MSC-de parakriinset toimet tubulaarsetele rakkudele vahendada oksüdatiivse stressi, apoptoosi ja põletiku vähenemine. Hauser jt ja George jt leidsid, et amnionivedelikust pärinevatel MSC-del (AF-MSC) on samad omadused kui BM-MCS-idel, mis hõlbustab funktsionaalset ja struktuurilist paranemist roti mudelis.CKD.Sedrakyan jt näitasid, et AF-MSC-de süstimine hiirtele aeglustab neerufibroosi progresseerumist. Vahepeal aastal aCKD-indutseeritud roti mudel Cetinkaya jt uuringus leevendasid siirdatud platsentast pärinevad MSC-d (PL-MSC) neerukahjustusi ja inhibeerisid fibroosist põhjustatud apoptoosi. PL-MSC-sid kasutati ka neerukahjustuse ja põletiku raviks luupusnefriidi (LN) hiirtel.

TÜVIRAKKUD TULETUD EV-d

EV-d on väikesed membraani vesiikulid, mida eritavad erinevad rakud ja mida leidub enamikus kehavedelikes. Selles ülevaates kasutatakse üldist terminit EV, kuna vesiikulite täpseks tuvastamiseks pole meetodit. EV-d võib liigitada kolme suurde kategooriasse, milleks on eksosoomid, mikrovesiikulid ja apoptootilised kehad. Praeguses kontekstis väidavad teadlased, et EV-sid saab üle kanda vigastatud rakkudesse, et ohjeldada koekahjustusi, vähendada põletikku, inhibeerida apoptoosi ja indutseerida residentrakkude rakutsükli taassisenemist, mis kõik viib rakkude proliferatsiooni, kudede iseparanemiseni, ja regenereerimine. Terapeutilise režiimiga manustamisel jäljendavad EV-d tüvirakkude toimet erinevates eksperimentaalsetes mudelites.

Tüvirakkudest pärinevate EV-de kasutamisel võib kliinilises rakenduses olla mitmeid eeliseid, sealhulgas enamiku tüvirakuteraapiaga seotud ohutusprobleemide, näiteks rakkude saastumine onkogeensete rakkudega, tuumorigeensus ja emboolide moodustumine pärast siirdamist, möödaminek. Sarnaselt võimaldavad elektrisõidukid ka mitmesuguseid potentsiaalseid manipuleerimisi kandjamolekulidega kohaletoimetamise ja soovitud efektide parandamiseks. Elektriautosid saab ohutult hoiustada ka meditsiiniasutustes, ilma et see kaotaks oma funktsioone.

Mitmed uuringud on andnud veenvaid tõendeid tüvirakkude, eriti MSC-de, vabanenud EV-de regeneratiivse potentsiaali kohta erinevates neerukahjustuse mudelites. In vitro uuringud on näidanud MSC-dest pärinevate EV-de potentsiaali mRNA, miRNA ja valkude ülekandmiseks neerurakkudesse. Praegu uuritakse seda rakuvaba ravi AKI ja kroonilise neeruhaiguse loommudelitel. Intravenoossed MSC-st pärinevad EV-d avaldavad renoprotektiivset toimet, vähendades neerurakkude kahjustusi ja apoptoosi, suurendades samal ajal neerurakkude proliferatsiooni. Need toimed viivad neerufunktsiooni paranemiseni, sarnaselt MSC-de poolt esile kutsututele, nagu on teatatud rottidel, kellele süstiti EPC-dest ja iPSC-dest pärinevaid EV-sid.

Kui ESKD-ga patsiendile tehakse neerusiirdamine, paraneb oluliselt patsiendi elukvaliteet. Sellegipoolest piirab krooniline allotransplantaadi nefropaatia elundite ellujäämist, mille tulemuseks on see, et patsient peab läbima neerusiirdamise rohkem kui üks kord eluea jooksul. Leiti, et EV-de manustamine pärast neerusiirdamist leevendab I / R vigastusi nii ägedas kui ka kroonilises staadiumis, soodustab tolerantsust ja pikendab allografti ellujäämist.

Neeru eelkonditsioneerimine tüvirakkudest pärinevate EV-dega võib mugavalt piirata ka kroonilise allografti nefropaatia põhjustatud koekahjustusi. Tõendid näitasid, et elundi külma perfusiooni ajal 4 tunni jooksul perfusaadis manustatud MSC-dest pärinevad EV-d kaitsesid neerusid reperfusioonikahjustuste eest ja suudavad säilitada elundi ensümaatilist masinavärki, mis on rakkude elujõulisuse jaoks hädavajalik.

TÕLGE LOOMMUDELIST INIMEKLIINILISELE RAKENDUSELE: VÄLJAKUTSED

Vaatamata arvukatele loomkatsetele, et näidata tüvirakuteraapia efektiivsust neeruhaiguste korral, ei õnnestunud nende loommudelite tulemusi inimeste kliinilistes uuringutes tervikuna taastoota. Loomkatse, millel on usaldusväärne ja standardiseeritud disain ja käitumine, paljulubavaid tulemusi kliiniliseks rakenduseks ei õnnestu üle kanda loommudeli ja inimese füsioloogia erinevuste tõttu.

Inimeneneeruhaigusedon loommudelis tavaliselt kunstlikult esile kutsutud. Indutseeritud vigastus on üldiselt äge ja ebafüsioloogiline ega saa olla inimese kehastusneeruhaigusedKeerulised patoloogilised tunnused. Seega on loommudeli abil raske täpselt simuleerida või ennustada inimese neeruhaiguse reaktsiooni ravile. Kroonilise neeruhaiguse loomkatsed ei ole haiguse seisundi kajastamiseks piisavad, kuna muud tegurid, nagu vanus, sugu ja kaasnevad haigused, ei ole esindatud. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel võib esineda ka kaasuvaid haigusi, mis hõlmavad mitmeid organeid ja funktsioone, mis veelgi süvendavad kroonilise neeruhaiguse aluseks olevaid patoloogilisi protsesse. Loommudelis neid tüsistusi siiski arvesse ei võetud.

Nii inimestel kui loomadel võivad olla samad valgufunktsioonid, kuid geenide molekulaarses regulatsioonis on liigispetsiifilisi erinevusi. See tekitab raskusi loomade geenianalüüsi tulemuste ekstrapoleerimisel inimkeha füsioloogilistele tingimustele. Loomade ja inimeste immuunsüsteemi vahelised erinevused on veel üks põhjus, miks ei õnnestunud in vivo uuringutes paljutõotavaid tulemusi anda potentsiaaliga kliiniliseks rakenduseks.

TÜVIRAKKUDE KLIINILISED KLIINILISED KATSETUSED EDENDAVAD NEERUHAIGUSTE VÕTTA

Kuni 2021. aasta märtsini on üle 40 käimasoleva või lõpetatud kliinilise uuringu, mis hõlmasid tüvirakkudel põhineva ravi kasutamistneeruhaigusedon registreeritud Ameerika Ühendriikide riiklikus meditsiiniraamatukogus (ClinicalTrials.gov). Enamik neist tüvirakkude kliinilistest neeruhaiguste uuringutest kasutavad oma lähenemisviisis MSC-sid. Tabelis 1 on näidatud MSC- ja EPC-põhiste ravide lõpetatud kliinilised uuringudneeruhaigused.

Esimesed katsed, kus kasutati erinevatest koeallikatest (luuüdist, rasvkoest, nabanöörist jne) pärit MSC-sid kas autoloogselt või allogeenselt, näitasid, et neid rakke saab inimestele ohutult anda. Kuid MSC-de efektiivsust ravidaneeruhaigusedon segased tulemused. Ühes uuringus said patsiendid, kellel oli kõrge postoperatiivse AKI risk ja kellele tehti südameoperatsioon, samaaegselt allogeenseid BM-MSC-sid. Patsiendid viibisid haiglas lühemalt ja nad ei vajanud tagasivõtmist. Manustatud BM-MSC-d ei avaldanud kahjulikku mõju ja kaitsesid patsiente varase ja hilise operatsioonijärgse neerufunktsiooni halvenemise eest. Swaminathan jt teatasid aga kontrastsest leiust, mille kohaselt allogeensete MSC-de manustamine ei vähendanud neerufunktsiooni taastumise aega patsientidel, kellel oli pärast südameoperatsiooni arenenud AKI staadium. Samuti ei tuvastanud nad olulisi erinevusi allogeensete MSC-dega ravitud rühma ja platseeboga ravitud rühma vahel 30-päevases kõiksuremuse uuringus. Kuigi kõrvaltoimete esinemissagedus rühmade vahel ei erinenud, oli MSC infusioon ohutu ja hästi talutav.

MSC-de abil on kroonilise neeruhaiguse raviks läbi viidud rohkem inimkatseid. Pilootuuring, milles hinnati AD-MSC-de autoloogse manustamise ohutust ja kliinilist teostatavust kroonilise neeruhaigusega patsientidele, teatas, et rakud olid ohutud ega avaldanud kahjulikku mõju. Samal ajal täheldati valgu eritumise paranemist uriiniga. Siiski ei teatanud Makhlough jt 18-kuulise jälgimisperioodi jooksul pärast autoloogsete BMMSC-de siirdamist nendele kroonilise neeruhaigusega patsientidele olulisi muutusi hinnangulises glomerulaarfiltratsiooni kiiruses ja SCr-s.

Uuringutes, mis hõlmasid autoimmuunhaiguste, nagu süsteemne erütematoosluupus (SLE) ravi MSC-dega, uuriti rakke nende terapeutilise kasu osas. Sun L ja meeskond viisid läbi I/II faasi kliinilised uuringud, et uurida allogeensete BM-MSC-de ja UC-MSC-de infusioonide mõju primaarse ja refraktaarse SLE-ga patsientidele. Nad leidsid, et kas allogeensete BM-MSC-de või UC-MSC-de infusioon oli ohutu ja hästi talutav. Lisaks SLE haiguse aktiivsuse indeksi ja neerufunktsiooni parandamisele langes proteinuuria tase 24 tundi pärast MSC-de siirdamist. Lisaks põhjustas SLE-ga patsientide hulgas allogeensete MSC-de siirdamine aktiivsete LN-ga patsientide neerude remissiooni 12-kuulise jälgimisperioodi jooksul. Barbado jt teatasid oma pilootuuringus ka proteinuuria taseme dramaatilisest paranemisest esimese kuu jooksul pärast ravi. Paranemine jätkus kogu üheksakuulise jälgimisperioodi jooksul. Seevastu hiljutine mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime kontrollitud uuring näitas, et UC-MSC-del ei ole standardse immunosupressiooniravi kõrval ilmseid lisamõjusid.

Arvestades MSC-de immunomoduleerivaid omadusi, on need rakud siirdatud patsientidele, kes said neerusiirdamist, et edendada immuuntolerantsust neerusiirdamise suhtes siirdamisjärgse T-rakke kahandava induktsioonravi taustal. Aruanded näitasid, et siirdatud MSC-d olid ohutud ja ilma suuremate kõrvalmõjudeta isegi pikaajalise jälgimise ajal. Lisaks täheldati Tregi suurenenud proliferatsiooni, regulatiivsete T-rakkude osakaalu suurenemist ja paranenud varajase siirdamise funktsiooni. Samal ajal kontrollisid siirdatud MSC-d ka mälu CD8 pluss T-rakkude funktsioone ja vähendasid doonori-spetsiifilist CD8 pluss T-rakkude tsütolüütilist vastust. Lisaks näitas MSC-de infusioon väiksemat ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedust, mis põhjustas oportunistlike infektsioonide riski vähenemise ja neerufunktsiooni kiirema taastumise kui kontrollidel. Need esialgsed andmed viitavad sellele, et siirdatud MSC-d on ohutud, hästi talutavad ja võivad sobiva immunosupressiivse režiimi kombinatsiooniga pärast neerusiirdamist pärssida peremeesorganismi immuunvastuseid.

Teatatud on hiljutisest I faasi uuringust, milles kasutati autoloogset CD34 pluss EPC-sid kroonilise neeruhaiguse ravis III või IV staadiumis. Yip HK ja meeskond näitasid, et CD34 ja EPC-de neerusisene arteriaalne transfusioon oli ohutu ja hästi talutav. Kui aga II faasi randomiseeritud kontrollitud uuringu efektiivsust täiendavalt uuriti, ei pakkunud infundeeritud EPC-d kroonilise neeruhaigusega patsientidele kuni 12-kuulise jälgimisperioodi jooksul täiendavat kasu. Vaatamata vähem julgustavale tulemusele, väärib märkimist, et ebasoodsad kliinilised tulemused, nagu dialüüs või surm, olid ravirühmas oluliselt madalamad kui kontrollrühmas. Praegu on paljud kliinilised uuringud veel käimas ja annavad rohkem teavet ja võib-olla toetavad neid saavutusi rakupõhise raviga.neeruhaigused. 

KOKKUVÕTE

Kuigi in vitro ja prekliinilistes uuringutes saadud tüvirakuteraapiad neerude regenereerimisel on paljulubavad ning varajases faasis inimkatsetes on näidatud julgustavat ohutusprofiili, tuleb neid rakupõhiseid ravimeetodeid veel kliinilise tõhususe olulisemaks tõendiks muuta. Tüvirakuteraapiate kõrvalmõjud onneeruhaigusedvajavad veel täiendavat uurimist, kuna olemasolevatel esialgsetel tulemustel puuduvad endiselt pikaajalised järelkontrolli andmed. Arvesse tuleks võtta mõningaid elusate tüvirakkude kasutamisega seotud probleeme. EV-sid tuleks hinnata ka võimaliku alternatiivina elusatele tüvirakkudele. Võib jätkata tüvirakkudest pärinevate EV-de kasutamist, mis võivad jäljendada nende vanemrakkude mõju renoprotektsioonis. Sellegipoolest näib, et tüvirakuteraapial on neerude regenereerimise valdkonnas suur tulevik. Täiendavat selgitust saadakse tüvirakkude kaitsemehhanismide kohta nende ravimiselneeruhaigusedtüvirakkude in vivo toimemehhanismide täiendava mõistmise kaudu. Selle uue rakupõhise ravi edu võib tõeliselt muuta regeneratiivse meditsiini tuleviku ulatust.

VIITED

1. Carney EF. Kroonilise neeruhaiguse mõju ülemaailmsele tervisele. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 251

2. GBD kroonilise neeruhaiguse koostöö. Ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik kroonilise neeruhaiguse koormus, 1990-2017: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks 2017. Lancet 2020; 395: 709-733

3. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Neeruhaiguste ülemaailmne koormus ja säästva arengu eesmärgid. Bull World Health Organ 2018; 96: 414-422D

4. Luyckx VA, Al-Aly Z, Bello AK, Bellorin-Font E, Carlini RG, Fabian J, Garcia-Garcia G, Iyengar A, Sekkarie M, van Biesen W, Ulasi I, Yeates K, Stanifer J. Säästev areng Neerude tervisega seotud eesmärgid: värskendus edusammude kohta. Nat Rev Nephrol 2021; 17: 15-32

5. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I, Zhao MH, Lv J, Garg AX, Knight J, Rodgers A, Gallagher M, Kotwal S, Cass A, Perkovic V. Ülemaailmne juurdepääs lõppstaadiumis neeruhaiguse ravi: süstemaatiline ülevaade. Lancet 2015; 385: 1975-1982

6. Vanholder R, Lameire N, Annemans L, Van Biesen W. Neeru asendamise maksumus: kuidas aidata võimalikult paljusid, hoides kulud mõistlikud? Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 1251- 1261

7. Saidi RF, Hejazii Kenari SK. Siirdamisel tekkiva elundipuuduse väljakutsed: lahendused ja võimalused. Int J Organ Transplant Med 2014; 5: 87-96

8.Rodríguez-Fuentes DE, Fernández-Garza LE, Samia-Meza JA, Barrera-Barrera SA, Caplan AI, Barrera-Saldaña HA. Mesenhümaalsed tüvirakud praegused kliinilised rakendused: süstemaatiline ülevaade. Arch Med Res 2021; 52: 93-101

9. Chin SP, Maskon O, Tan CS, Anderson JE, Wong CY, Hassan HHC, Choor CK, Fadilah SAW, Cheong SK. Autoloogsete luuüdist pärinevate mesenhümaalsete tüvirakkude koronaarse infusiooni ja revaskularisatsiooniprotseduuri sünergistlik mõju südamefunktsiooni parandamisele raske isheemilise kardiomüopaatiaga patsientidel. Tüvirakkude uurimine 2021; 8:2

10. Levy O, Kuai R, Siren EMJ, Bhere D, Milton Y, Nissar N, De Biasio M, Heinelt M, Reeve B, Abdi R, Alturki M, Fallatah M, Almalik A, Alhasan AH, Shah K, Karp JM . Lõhkuvad tõkked kliiniliselt oluliste MSC-teraapiate suunas. Sci Adv 2020; 6: eaba6884

11 Narayanan K, Schumacher KM, Tasnim F, Kandasamy K, Schumacher A, Ni M, Gao S, Gopalan B, Zink D, Ying JY. Inimese embrüonaalsed tüvirakud diferentseeruvad funktsionaalseteks neeru proksimaalseteks torukujulisteks rakkudeks. Kidney Int 2013; 83: 593-603

12 Takasato M, Er PX, Becroft M, Vanslambrouck JM, Stanley EG, Elefanty AG, Little MH. Inimese embrüonaalsete tüvirakkude diferentseerumise suunamine neeruliini suunas loob iseorganiseeruva neeru. Nat Cell Biol 2014; 16: 118-126

13 Kim D, Dressler GR. Nefrogeensed tegurid soodustavad hiire embrüonaalsete tüvirakkude diferentseerumist neeruepiteeliks. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3527-3534

14 Ross EA, Williams MJ, Hamazaki T, Terada N, Clapp WL, Adin C, Ellison GW, Jorgensen M, Batich CD. Embrüonaalsed tüvirakud prolifereeruvad ja diferentseeruvad, kui need külvatakse neerukarkassidele. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 2338-2347

15 Vazquez-Zapien GJ, Martinez-Cuazitl A, Rangel-Cova LS, Camacho-Ibarra A, Mata-Miranda MM. Embrüonaalsete tüvirakkude biokeemilised ja histoloogilised mõjud neerupuudulikkuse hiiremudelis. Rom J Morphol Embryol 2019; 60: 189-194

16 Liu D, Cheng F, Pan S, Liu Z. Tüvirakud: potentsiaalne ravivõimalus neeruhaiguste korral. Stem Cell Res Ther 2020; 11: 249

17 Geuens T, van Blitterswijk, CA, LaPointe VLS. Neerude organoidprobleemide ületamine regeneratiivse meditsiini jaoks. NPJ Regen Med 2020; 5:8

18 Tan Z, Shan J, Rak-Raszewska A, Vainio SJ. Embrüonaalsed tüvirakud pärinevad neeruorganoididest kui ustavad mudelid programmeeritud nefrogeneesi sihtimiseks. Sci Rep 2018; 8: 16618

19 Li SC, Zhong JF. Immuunvastuste keeramine allogeense tüvirakuteraapia jaoks. World J Stem Cells 2009; 1: 30-35

20 Chhabra P, Brayman KL. Tüvirakkude kasutamine neeruhaiguste korral. Curr Opin Organ Transplant 2009; 14: 72-78

21 Takahashi K, Yamanaka S. Pluripotentsete tüvirakkude esilekutsumine hiire embrüonaalsetest ja täiskasvanud fibroblastikultuuridest kindlaksmääratud tegurite abil. Cell 2006; 126: 663-676

22 Erdlenbruch F, Rohwedel J, Ralfs P, Thomitzek A, Kramer J, Cakiroglu F. Indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude (iPSC) genereerimine inimese eesnaha fibroblastidest. Stem Cell Res 2018; 33: 79-82

23 Fernandes S, Shinde P, Khan N, Singh S, Vardhan S, Nair V, Kale V, Limaye L. Inimese iPSC liini NCCSi002-A tuletamine nabaväädivere (UCB) CD34 pluss doonori rakkudest India rahvusest. Stem Cell Res 2018; 26: 80-83

24 Kim Y, Rim YA, Yi H, Park N, Park SH, Ju JH. Inimese poolt indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude loomine vererakkudest: tõhus protokoll, mis kasutab ümberprogrammeeritud rakkude seeriaviisilist plaadistamist tsentrifuugimise teel. Stem Cells Int 2016; 2016: 1329459

25 Vlahos K, Sourris K, Mayberry R, ​​McDonald P, Bruveris FF, Schiesser JV, Bozaoglu K, Lockhart PJ, Stanley EG, Elefanty AG. iPSC liinide genereerimine perifeerse vere mononukleaarsetest rakkudest 5 tervelt täiskasvanult. Stem Cell Res 2019; 34: 101380

26 Re S, Dogan AA, Ben-Shachar D, Berger G, Werling AM, Walitza S, Grünblatt E. Indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude täiustatud genereerimine juustest pärinevatest keratinotsüütidest – tööriist neurodevelopmentaalsete häirete kui ADHD uurimisel. Front Cell Neurosci 2018; 12: 321

27 Laul B, Niclis JC, Alikhan MA, Sakkal S, Sylvain A, Kerr PG, Laslett AL, Bernard CA, Ricardo SD. Indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude genereerimine inimese neeru mesangiaalrakkudest. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 1213-1220

28 Zhou T, Benda C, Dunzinger S, Huang Y, Ho JC, Yang J, Wang Y, Zhang Y, Zhuang Q, Li Y, Bao X, Tse HF, Grillari J, Grillari-Voglauer R, Pei D, Esteban MA . Inimese indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude genereerimine uriiniproovidest. Nat Protoc 2012; 7: 2080-2089

29 Steinle H, Weber M, Behring A, Mau-Holzmann U, von Ohle C, Popov AF, Schlensak C, Wendel HP, Avci-Adali M. Uriinist pärinevate neerude epiteelirakkude ümberprogrammeerimine iPSC-deks, kasutades srRNA-d ja järjestikust diferentseerimist Beatingiks Kardiomüotsüüdid. Mol Ther Nucleic Acids 2019; 17: 907-921

30 Su J, Wang J, Wang L, Li T, Wang H, Shen J, Zhang J, Lin W, Huang J, Liang P. Viie indutseeritud pluripotentse tüvirakuliini genereerimine DMD/c.497G > T mutatsiooniga neerudest Duchenne'i lihasdüstroofiaga patsiendi ja retsessiivse kandja vanema epiteelirakud. Stem Cell Res 2020; 49: 102021

31 Mae SI, Shono A, Shiota F, Yasuno T, Kajiwara M, Gotoda-Nishimura N, Arai S, Sato-Otubo A, Toyoda T, Takahashi K, Nakayama N, Cowan CA, Aoi T, Ogawa S, McMahon AP, Yamanaka S, Osafune K. Inimese pluripotentsete tüvirakkude nefrogeense vahepealse mesodermi jälgimine ja jõuline esilekutsumine. Nat Commun 2013; 4: 1367

32 Araoka T, Mae S, Kurose Y, Uesugi M, Ohta A, Yamanaka S, Osafune K. Inimese iPSC-de/ESC-de tõhus ja kiire induktsioon nefrogeensesse vahepealsesse mesodermi, kasutades väikese molekulipõhiseid diferentseerimismeetodeid. PLoS One 2014; 9: e84881

33 Lam AQ, Freedman BS, Morizane R, Lerou PH, Valerius MT, Bonventre JV. Inimese pluripotentsete tüvirakkude kiire ja tõhus diferentseerumine vahepealseks mesodermiks, mis moodustab neeru proksimaalseid tubulaarseid markereid ekspresseerivaid tuubuleid. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1211-1225

34 Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, Nishinakamura R. Metanefriliste nefronite eellasrakkude in vivo päritolu uuesti määratlemine võimaldab pluripotentsetest tüvirakkudest luua keerukaid neerustruktuure. Raku tüvirakk 2014; 14: 53-67

35 Toyohara T, Mae S, Sueta S, Inoue T, Yamagishi Y, Kawamoto T, Kasahara T, Hoshina A, Toyoda T, Tanaka H, ​​Araoka T, Sato-Otsubo A, Takahashi K, Sato Y, Yamaji N, Ogawa S , Yamanaka S, Osafune K. Rakuteraapia, kasutades inimesest põhjustatud pluripotentseid tüvirakkudest pärinevaid neeruprogenitoore, parandab hiirte ägedat neerukahjustust. Tüvirakud Transl Med 2015; 4: 980-992

36 Lee PY, Chien Y, Chiou GY, Lin CH, Chiou CH, Tarng DC. Indutseeritud pluripotentsed tüvirakud ilma c-Myc-ita nõrgendavad ägedat neerukahjustust, vähendades oksüdatiivse stressi ja põletiku signaalimist isheemia-reperfusiooniga rottidel. Rakkude siirdamine 2012; 21: 2569-2585

37 Tarng DC, Tseng WC, Lee PY, Chiou SH, Hsieh SL. Indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest tulenev konditsioneeritud sööde leevendab ägedat neerukahjustust, vähendades oksüdatiivse stressiga seotud rada isheemia-reperfusiooniga rottidel. Rakkude siirdamine 2016; 25: 517-530

38 Gupta N, Dilmen E, Morizane R. Neeru 3D organoidid pingilt voodisse translatsiooniks. J Mol Med (Berl) 2021; 99: 477-487

39 Grassi L, Alfonsi R, Francescangeli F, Signore M, De Angelis ML, Addario A, Costantini M, Flex E, Ciolfi A, Pizzi S, Bruselles A, Pallocca M, Simone G, Haoui M, Falchi M, Milella M, Sentinelli S, Di Matteo P, Stellacci E, Gallucci M, Muto G, Tartaglia M, De Maria R, Bonci D. Organoidid kui uus mudel regeneratiivse meditsiini ja vähi personaliseeritud teraapia parandamiseks neeruhaiguste korral. Cell Death Dis 2019; 10: 201

40 Romero-Guevara R, Ioannides A, Xinaris C. Kidney organoids as Disease Models: Strengths, Weaknesses and Perspectives. Front Physiol 2020; 11: 563981

41 Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T, Lian MM, Liu M, Aizawa E, Rodriguez Esteban C, Yong KSM, Chen Q, Campistol JM, Fang M, Khor CC, Foo JN, Izpisua Belmonte JC, Xia Y. Inimese PSC-st pärinevate neeruorganoidide genereerimine mustriliste nefronisegmentidega ja De Novo veresoonte võrgustikuga. Raku tüvirakk 2019; 25: 373-387.e9

42 Benedetti V, Brizi V, Guida P, Tomasoni S, Ciampi O, Angeli E, Valbusa U, Benigni A, Remuzzi G, Xinaris C. Engineered Kidney Tubules for Modeling Patient-Specific Diseases and Drug Discovery. EBioMedicine 2018; 33: 253-268

43 Takasato M, Väike MH. Neeruorganoidi valmistamine inimese pluripotentsete tüvirakkude suunatud diferentseerimise abil. Meetodid Mol Biol 2017; 1597: 195-206

44 Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L, Wilson S, Quinlan C, Ho G, Holman K, Bennetts B, Crawford J, Trnka P, Oshlack A, Patel C, Mallett A, Simons C, väike MH. Patsiendi iPSC-st saadud neeruorganoidid näitavad tsiliopaatilise neerufenotüübi funktsionaalset valideerimist ja paljastavad selle aluseks olevad patogeneetilised mehhanismid. Am J Hum Genet 2018; 102: 816-831

45 Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, Parton RG, Wolvetang EJ, Roost MS, Chuva de Sousa Lopes SM, Little MH. Inimese iPS-rakkudest pärinevad neeruorganoidid sisaldavad mitut liini ja modelleerivad inimese nefrogeneesi. Loodus 2015; 526: 564-568

46 Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Inimese pluripotentsetest tüvirakkudest saadud nefroni organoidid modelleerivad neerude arengut ja vigastusi. Nat Biotechnol 2015; 33: 1193-1200

47 Hu Q, Friedrich AM, Johnson LV, Clegg DO. Mälu indutseeritud pluripotentsetes tüvirakkudes: ümberprogrammeeritud inimese võrkkesta pigmenteeritud epiteelirakud näitavad tendentsi spontaanseks ümberdiferentseerumiseks. Tüvirakud 2010; 28: 1981-1991

48 Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, Apostolou E, Stadtfeld M, Li Y, Shioda T, Natesan S, Wagers AJ, Melnick A, Evans T, Hochedlinger K. Raku päritolu mõjutab hiire indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude molekulaarseid ja funktsionaalseid omadusi. Nat Biotechnol 2010; 28: 848-855

49 Pfaff N, Lachmann N, Kohlscheen S, Sgodda M, Araúzo-Bravo MJ, Greber B, Kues W, Glage S, Baum C, Niemann H, Schambach A, Cantz T, Moritz T. Indutseeritud pluripotentsete tüverakkude tõhus hematopoeetiline ümberdiferentseerimine saadud primitiivsetest hiire luuüdi rakkudest. Stem Cells Dev 2012; 21: 689-701

50 Ozkok A, Yildiz A. Endoteeli eellasrakud ja neeruhaigused. Kidney Blood Press Res 2018; 43: 701-718

51 Chopra H, Hung MK, Kwong DL, Zhang CF, Pow EHN. Ülevaade endoteeli eellasrakkudest: päritolu, klassifikatsioon, potentsiaal ja väljavaated. Stem Cells Int 2018; 2018: 9847015

52 Pang P, Abbott M, Chang SL, Abdi M, Chauhan N, Mistri M, Ghofrani J, Fucci QA, Walker C, Leonardi C, Grady S, Halim A, Hoffman R, Lu T, Cao H, Tullius SG, Malek S, Kumar S, Steele G, Kibel A, Freedman BS, Waikar SS, Siedlecki AM. Neeruarteritest pärinevad inimese veresoonte eellasrakud on endoteelitaolised ja aitavad parandada kahjustatud neerukapillaaride võrke. Kidney Int 2017; 91: 129-143

53 Patschan D, Schwarze K, Henze E, Patschan S, Müller GA. Endoteeli-mesenhümaalne üleminek ja endoteeli ripsmed EPC-vahendatud postsheemia neerukaitses. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 310: F679-F687

54 Sangidorj O, Yang SH, Jang HR, Lee JP, Cha RH, Kim SM, Lim CS, Kim YS. Luuüdist pärinevad endoteeli eellasrakud pakuvad neerude kaitset hiire kroonilise neerupuudulikkuse mudelis. Am J Physiol Renal Physiol 2010; 299: F325-F335

55 Huang TH, Chen YT, Sung PH, Chiang HJ, Chen YL, Chai HT, Chung SY, Tsai TH, Yang CC, Chen CH, Chang HW, Sun CK, Yip HK. Perifeersest verest saadud endoteeli eellasrakkude teraapia hoidis ära kroonilise neeruhaiguse süvenemise rottidel. Am J Transl Res 2015; 7: 804-824

56 Chade AR, Zhu X, Lavi R, Krier JD, Pislaru S, Simari RD, Napoli C, Lerman A, Lerman LO. Endoteeli eellasrakud taastavad neerufunktsiooni kroonilise eksperimentaalse renovaskulaarse haiguse korral. Tiraaž 2009; 119: 547-557

57 Chade AR, Zhu XY, Krier JD, Jordan KL, Textor SC, Grande JP, Lerman A, Lerman LO. Endoteeli eellasrakkude kodustamine ja neerude parandamine eksperimentaalses renovaskulaarses haiguses. Tüvirakud 2010; 28: 1039-1047

58 Ebrahimi B, Li Z, Eirin A, Zhu XY, Textor SC, Lerman LO. Endoteeli eellasrakkude lisamine neeru revaskularisatsioonile taastab medullaarse tubulaarse hapnikutarbimise sigade neeruarteri stenoosi korral. Am J Physiol Renal Physiol 2012; 302: F1478-F1485

59 Friedenstein AJ, Deriglasova UF, Kulagina NN, Panasuk AF, Rudakowa SF, Luriá EA, Ruadkow IA. Fibroblastide prekursorid erinevates hematopoeetiliste rakkude populatsioonides, mis on tuvastatud in vitro kolooniatesti meetodil. Exp Hematol 1974; 2: 83-92

60 Mahmoudifar N, Doran PM. Inimese rasvkoest pärinevad mesenhümaalsed tüvirakud. Meetodid Mol Biol 2015; 1340: 53-64

61 Lu LL, Liu YJ, Yang SG, Zhao QJ, Wang X, Gong W, Han ZB, Xu ZS, Lu YX, Liu D, Chen ZZ, Han ZC. Inimese nabaväädi mesenhümaalsete tüvirakkude eraldamine ja iseloomustamine, millel on vereloomet toetav funktsioon ja muud potentsiaalid. Hematologica 2006; 91: 1017-1026

62 Choo KB, Tai L, Hymavathee KS, Wong CY, Nguyen PN, Huang CJ, Cheong SK, Kamarul T. Oksüdatiivse stressiga indutseeritud enneaegne vananemine Whartoni tarretistest pärinevates mesenhümaalsetes tüvirakkudes. Int. J. Med. Sci., 2014; 11: 1201-1207

63 Talwadekar MD, Kale VP, Limaye LS. Platsentast pärinevatel mesenhümaalsetel tüvirakkudel on paremad immunoregulatoorsed omadused võrreldes nende nöörist pärinevate kolleegidega - paarisproovi uuring. Sci Rep 2015; 5: 15784

64 Longhini ALF, Salazar TE, Vieira C, Trinh T, Duan Y, Pay LM, Li Calzi S, Losh M, Johnston NA, Xie H, Kim M, Hunt RJ, Yoder MC, Santoro D, McCarrel TM, Grant MB. Perifeersest verest pärinevatel mesenhümaalsetel tüvirakkudel on immunomoduleeriv potentsiaal hobuste terapeutiliseks kasutamiseks. PLoS One 2019; 14: e0212642

65 Spitzhorn LS, Rahman MS, Schwindt L, Ho HT, Wruck W, Bohndorf M, Wehrmeyer S, Ncube A, Beyer I, Hagenbeck C, Balan P, Fehm T, Adjaye J. Amnionivedelikust pärineva mesenhüümi isoleerimine ja molekulaarne iseloomustus Keisrilõike teel saadud tüvirakud. Stem Cells Int 2017; 2017: 5932706

66 Čamernik K, Mihelič A, Mihalič R, Marolt Presen D, Janež A, Trebše R, Marc J, Zupan J. Osteoartriidiga patsientide skeletilihastest pärinevad mesenhümaalsed tüvi-/stroomarakud näitavad luust pärinevate rakkudega võrreldes paremaid bioloogilisi omadusi. Stem Cell Res 2019; 38: 101465

67 Li X, Bai J, Ji X, Li R, Xuan Y, Wang Y. Inimese mesenhümaalsete tüvirakkude nelja erineva populatsiooni põhjalik iseloomustus nende immuunomaduste, proliferatsiooni ja diferentseerumise osas. Int J Mol Med 2014; 34: 695-704

68 Mastrolia I, Foppiani EM, Murgia A, Candini O, Samarelli AV, Grisendi G, Veronesi E, Horwitz EM, Dominici M. Challenges in Clinical Development of Mesenchymal Stromal/Stem Cells: Concise Review. Tüvirakud Transl Med 2019; 8: 1135-1148

69 Rota C, Morigi M, Imberti B. Neeruhaiguste tüvirakuteraapiad: progress ja väljakutsed. Int J Mol Sci 2019; 20

70 Wang Y, He J, Pei X, Zhao W. Mesenhümaalsete tüvi-/stroomrakkude teraapia süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs neerufunktsiooni kahjustuse korral väikeloomade mudelitel. Nefroloogia (Carlton) 2013; 18: 201-208

71 Sávio-Silva C, Soinski-Sousa PE, Balby-Rocha MTA, Lira ÁO, Rangel ÉB. Mesenhümaalne tüvirakuteraapia ägeda neerukahjustuse (AKI) korral: ülevaade ja perspektiivid. Rev Assoc Med Bras (1992) 2020; 66 Lisa 1: s45-s54

72 Papazova DA, Oosterhuis NR, Gremmels H, van Koppen A, Joles JA, Verhaar MC. Eksperimentaalse kroonilise neeruhaiguse rakupõhised ravimeetodid: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Dis Model Mech 2015; 8: 281-293

73 Zhao L, Han F, Wang J, Chen J. Praegune arusaam mesenhümaalsete tüvirakkude manustamise kohta ägeda neerukahjustuse korral kroonilise neeruhaiguse üleminekul: ülevaade, mis keskendub prekliinilistele mudelitele. Stem Cell Res Ther 2019; 10: 385

74 Brasile L, Henry N, Orlando G, Stubenitsky B. Neerude regenereerimise võimendamine mesenhümaalsete tüvirakkude abil. Siirdamine 2019; 103: 307-313

75 Ardeshirylajimi A, Vakilian S, Salehi M, Mossahebi-Mohammadi M. Nanofibrous Scaffolds'ile külvatud mesenhümaalsete tüvirakkude neerude diferentseerimine, mida parandab inimese neerutorukeste rakuliinide konditsioneeritud sööde. ASAIO J 2017; 63: 356-363

76 Herrera MB, Bussolati B, Bruno S, Fonsato V, Romanazzi GM, Camussi G. Mesenhümaalsed tüvirakud aitavad kaasa ägeda tubulaarse epiteeli kahjustuse neeru paranemisele. Int J Mol Med 2004; 14: 1035- 1041

77 Bussolati B, Hauser PV, Carvalho R, Camussi G. Tüvirakkude panus neerude paranemisse. Curr Stem Cell Res Ther 2009; 4: 2-8

78 Yuan L, Liu peakorter, Wu MJ. Inimese embrüonaalsed mesenhümaalsed tüvirakud osalevad vastsündinud hiirte neerutuubulite rakkude diferentseerumises. Exp Ther Med 2016; 12: 641-648

79 Baer PC, Bereiter-Hahn J, Missler C, Brzoska M, Schubert R, Gauer S, Geiger H. Neeru tubulaarsetest epiteelirakkudest pärit konditsioneeritud sööde algatab inimese mesenhümaalsete tüvirakkude diferentseerumise. Cell Prolif 2009; 42: 29-37

80 Wong CY, Chang YM, Tsai YS, Ng WV, Cheong SK, Chang TY, Chung IF, Lim YM. Mesenhümaalsete tüvirakkude diferentseerumise dekodeerimine mesangiaalseteks rakkudeks transkriptoomilisel tasemel. BMC Genomics 2020; 21: 467

81 Wong CY, Tan EL, Cheong SK. Mesenhümaalsete tüvirakkude in vitro diferentseerumine mesangiaalseteks rakkudeks, kui neid kasvatatakse koos vigastatud mesangiaalrakkudega. Cell Biol Int 2014; 38: 497-501

82 Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. Inimese mesenhümaalsed stroomarakkudest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid leevendavad neerude isheemilist reperfusioonikahjustust ja suurendavad rottidel angiogeneesi. Am J Transl Res 2016; 8: 4289-4299

83 Wang C, Li Y, Yang M, Zou Y, Liu H, Liang Z, Yin Y, Niu G, Yan Z, Zhang B. Luuüdi mesenhümaalsete tüvirakkude tõhus diferentseerimine endoteelirakkudeks in vitro. Eur J Vasc Endovasc Surg 2018; 55: 257-265

84 Zhou S, Qiao YM, Liu YG, Liu D, Hu JM, Liao J, Li M, Guo Y, Fan LP, Li LY, Zhao M. Luuüdist pärinevad mesenhümaalsed tüvirakud, mida on eelnevalt töödeldud erütropoetiiniga, kiirendavad ägeda neeru paranemist vigastus. Cell Biosci 2020; 10: 130

85 Geng Y, Zhang L, Fu B, Zhang J, Hong Q, Hu J, Li D, Luo C, Cui S, Zhu F, Chen X. Mesenhümaalsed tüvirakud leevendavad rabdomüolüüsist põhjustatud ägedat neerukahjustust M2 makrofaagide aktiveerimise kaudu . Stem Cell Res Ther 2014; 5:80

86 Zoja C, Garcia PB, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Mesenhümaalsete tüvirakkude teraapia soodustab neerude paranemist, piirates glomerulaarsete podotsüütide arvu ja eellasrakkude düsfunktsioon adriamütsiini poolt indutseeritud nefropaatia korral. Am J Physiol Renal Physiol 2012; 303: F1370-F1381

87 Wong CY, Cheong SK, Mok PL, Leong CF. Inimese mesenhümaalsete tüvirakkude diferentseerumine mesangiaalseteks rakkudeks glomerulaarse vigastuse järgse hiire mudelis. Patoloogia 2008; 40: 52-57

88 Kunter U, Rong S, Djuric Z, Boor P, Müller-Newen G, Yu D, Floege J. Siirdatud mesenhümaalsed tüvirakud kiirendavad glomerulaarset paranemist eksperimentaalse glomerulonefriidi korral. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2202-2212

89 Morigi M, Imberti B, Zoja C, Corna D, Tomasoni S, Abbate M, Rottoli D, Angioletti S, Benigni A, Perico N, Alison M, Remuzzi G. Mesenhümaalsed tüvirakud on renotroopsed, aidates parandada neerusid ja parandada funktsiooni ägeda neerupuudulikkuse korral. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1794-1804

90 Morigi M, Introna M, Imberti B, Corna D, Abbate M, Rota C, Rottoli D, Benigni A, Perico N, Zoja C, Rambaldi A, Remuzzi A, Remuzzi G. Inimese luuüdi mesenhümaalsed tüvirakud kiirendavad akuutsete tüvirakkude taastumist neerukahjustus ja pikendab hiirte elulemust. Tüvirakud 2008; 26: 2075-2082

91 Qian H, Yang H, Xu W, Yan Y, Chen Q, Zhu W, Cao H, Yin Q, Zhou H, Mao F, Chen Y. Luuüdi mesenhümaalsed tüvirakud leevendavad roti ägedat neerupuudulikkust, diferentseerudes neerutorukeste epiteeliks - sarnased rakud. Int J Mol Med 2008; 22: 325-332

LISATEABE SAAV: david.deng@wecistanche.com