Teadustöö edusammud RNA-d siduva valgu inimese antigeeni R (HuR) rolli kohta kopsuvähi korral

Kontakt: Audrey Hu (Whatsapp:008613880143964) E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Kopsuvähk on vähiga seotud surmade peamine põhjus ning selle haigestumus ja suremus on esirinnas, mõjutades tõsiselt patsientide ellujäämisaega ja elukvaliteeti. Uute kasvajarakkude sihtmärkide väljatöötamine ja kopsuvähihaigete kasusaajate populatsiooni laiendamine on viimastel aastatel muutunud kuumaks ja keeruliseks uurimisteemaks. RNA-d siduv valk inimese antigeen R (HuR) mängib olulist rolli kopsuvähi tekkes ja arengus. See võib mõjutada erinevate geenide, valkude ja molekulide transkriptsiooni, translatsiooni ja sünteesi kopsuvähirakkudes, seondudes kopsuvähirakkude spetsiifilise mRNA-ga. See samm võib soodustada kopsuvähirakkude proliferatsiooni, diferentseerumist ja apoptoosi ning muid bioloogilisi funktsioone, millel on suur tähtsus kopsuvähi molekulaardiagnostikas, ravis ja prognoosimisel. Selles artiklis vaadeldakse asjakohaste kodumaiste ja välismaiste kirjanduste põhjal HuR-i bioloogiliste omaduste uurimise edenemist ja selle koostoimet kopsuvähiga seotud regulatiivsete teguritega.

cistanche

Kopsuvähk on kogu maailmas vähiga seotud surmajuhtumite peamine põhjus, 2018. aastal registreeriti maailmas ligikaudu 2,1 miljonit uut juhtumit ja 1,8 miljonit surmajuhtumit, mis moodustab vastavalt 11,6 protsenti ja 18,4 protsenti kõigist vähijuhtumitest ja surmadest [1]. Kopsuvähki suremus on minu riigis pahaloomuliste kasvajate seas esikohal ja 5-aastane elulemus on vaid 19,7 protsenti [2]. Viimastel aastatel on tänu uute vähivastaste strateegiate (nt siht- ja immunoteraapia) pidevale arendamisele kopsuvähki suremus veidi langenud, mis peegeldab ravimeetodite suurt paranemist [1]. Üha enam uuringuid on kinnitanud, et kopsuvähk on geenimutatsioonist tingitud haigus ning alus- ja kliiniliste uuringute pideva süvenemisega on selle ravi arenenud järk-järgult varasemast empiirilisest meditsiinist ja tõenduspõhisest meditsiinist tänapäeva individualiseeritud meditsiinini. Täppisteraapia ajastu. Kopsuvähi tekkeni viivate onkogeensete juhigeenide ja terapeutiliste sihtmärkide täpne leidmine on täpse kopsuvähi ravi aluseks ning ühtlasi kopsuvähiga patsientide personaliseeritud ja täpse ravi nurgakivi. Ainult individuaalne ravi võib pikendada patsientide elulemust ja parandada patsientide eluiga veelgi. kvaliteet. RNA-d siduvat valku inimese antigeen R (HuR) ekspresseeritakse erinevates kudedes ja rakkudes ning selle funktsioone on põhjalikult ja põhjalikult uuritud. See on tihedalt seotud erinevate kasvajate esinemise ja arenguga ning selle roll kopsuvähis on pälvinud paljude teadlaste tähelepanu. Selles artiklis käsitletakse peamiselt HuR-i bioloogilisi omadusi ja kopsuvähiga seotud regulatiivsete tegurite koostoime uurimise edenemist.

HuR-i bioloogiline funktsioon

RNA-d siduv valk HuR, tuntud ka kui embrüonaalne surmav ebanormaalse nägemisgeen 1 (ELAVL1), reguleerib erinevaid rakkudes osalevaid bioloogilisi aktiivsusi. HuR on embrüonaalse surmava ebanormaalse nägemise perekonna liige. See kuulub ka sellesse perekonda, sealhulgas HuB, HuC ja HuD. Neid kolme valku ekspresseeritakse peamiselt närvikudedes. HuR ekspresseerub laialdaselt ka teistes koerakkudes. . Uuringud on näidanud, et HuR võib pärssida inimese neuroblastoomi ja telomeraasi aktiivsust, konkureerides närvispetsiifiliste valkudega HuB ja HuD [3,4]. HuR on tihedalt seotud teiste kasvajate, sealhulgas rinnavähi [5, 6], käärsoolevähi [7], eesnäärmevähi [8] ja kopsuvähiga [9, 10], esinemise ja arenguga. HuR on nukleotsütoplasmaatiline süstikvalk, mis võib vabalt liikuda tuuma ja tsütoplasma vahel. See on peamiselt tingitud HuR-i valgu nukleotsütoplasmaatilise süstikujärjestuse HR-piirkonnast HuR-i struktuuris, mis mängib olulist rolli HuR-i nukleotsütoplasmas. HuR-il on ka mRNA sidumissait, mis on selle bioloogilise funktsiooni teine ​​oluline osa. Süstikuprotsessi käigus tuumast tsütoplasmasse seostub see läbi mRNA sidumissaidi spetsiifilise mRNA 3'-UTR-ga, tagades mRNA kaitse. stabiilsus ja tõlkimine. Praegused uuringud on kinnitanud, et HuR-i süstikmehhanism toimib peamiselt kolme signaaliülekanderaja kaudu: p38-MAPK[11], PKC[12] ja 5'-AMP-aktiveeritud proteiinkinaas (AMPK)[13,14].

HuR funktsiooni reguleerivad peamiselt translatsioonijärgsed modifikatsioonid, mis muudavad selle subtsellulaarset lokaliseerimist ja võimet siduda siht-RNA-sid. Sellised modifikatsioonid hõlmavad fosforüülimist, metüülimist, ubikvitineerimist, NED atsetüülimist ja proteolüütilist lõhustamist [15]. Erinevate RNA-de interaktsioonis osaleb HuR peamiselt arenevate miRNA-de (miR-126), raku homöostaasi (miR-126, miR-92a) ja patoloogilise angiogeneesi (miR{) reguleerimises. {5}}b, miR-132) [16] . Samuti on kirjanduses kinnitust leidnud, et HuR tunneb ära ja seondub spetsiifiliste mRNA-dega, kaitseb mRNA-de stabiilsust ning osaleb eksosomaalsete RNA-de pakkimises ja transportimises. HuR, AGO2 ja miRNA sidumise pöördinteraktsioon soodustab miRNA eksporti rakuvälistest vesiikulitest ubikvitinatsiooni kaudu [17]. HuR intratsellulaarses jaotumises kasvajarakkudes ja normaalsetes koerakkudes on erinevusi. Normaalsetes koerakkudes jaotub see peamiselt tuumas ja kasvajarakkudes ekspresseerub suurel tasemel tsütoplasmas. HuR seondub kasvajarakkude sihtmärk-mRNA-ga, soodustab kasvajarakkude esinemist ja arengut ning suurendab bioloogilist käitumist, nagu kasvaja proliferatsioon, metastaasid ja angiogenees. progresseerumine ja kauged metastaasid. Rakkude kasvu, põletiku jne keskse regulaatorina reguleerib HuR paljude molekulide geene, mRNA-sid, miRNA-sid ja valke, sealhulgas veresoonte endoteeli kasvufaktorit (VEGF), tsüklooksügenaas 2 (COX-2), tuumori nekroosifaktorit ( TNF), maatriksi metalloproteinaas (MMP) ja Snail jne reguleerivad erinevate valkude ekspressiooni üles ja (või) alla, et soodustada kasvaja ellujäämist ja metastaase.

cistanche ja HuR kasulikkus: vähivastane

HuR-i roll ja mehhanism kopsuvähi korral

Mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) kudedes oli HuR pöördvõrdelises korrelatsioonis ARE-siduva valgu (TTP) ekspressiooniga. Võrreldes kopsuvähiga patsientide parafiini ja külmutatud koeproovidega, oli miR-133b tase normaalses kopsukoes allareguleeritud ja korrelatsioonis nii HuR kui ka TTP ekspressiooniga, mis võib mõjutada NSCLC patsientide prognoosi [18]. . Mõned teadlased on kinnitanud, et 40,9 protsendil (54/132) NSCLC proovidest on tsütoplasmaatiline HuR ekspressioon, mis on seotud suurenenud lümfisoonte tiheduse või mikroveresoonte tihedusega. Tsütoplasmaatiline HuR ekspressioon mõjutas oluliselt retsidiivivaba elulemust ja üldist elulemust. Mitme muutujaga analüüsi uuringud on näidanud, et HuR kõrge tsütoplasmaatiline ekspressioon on sõltumatu prognostiline tegur, mis mõjutab kopsuvähiga patsientide ellujäämist [19]. Vigourouxi uurimisrühm märkis, et võrreldes normaalse kopsukoega leiti kopsuvähi koes kõrgem tsütoplasmaatiline HuR värvumine (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Kopsuvähi esinemise ja arengu ajal on HuR-il regulatiivsed funktsioonid kasvaja mikrokeskkonna erinevatel molekulidel, mis on tihedalt seotud kopsuvähirakkude kasvu, metastaaside ja angiogeneesiga. Tigu võib reguleerida epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) esilekutsumist ja selle peamine mehhanism on see, et HuR tunneb ära ja seondub Snail mRNA 3'-UTR saidiga, stabiliseerib ja suurendab Tigu transkriptsiooni taset ning soodustab teo sünteesi. , nii et kasvajate korral ekspresseerub tigu rakkudes tugevalt ja Snaili kõrge ekspressioonitase võib Smad1-Akt-GSK3 signaaliraja kaudu soodustada kopsuvähi EMT teket, suurendades oluliselt kopsuvähi kudede rakkude migratsiooni- ja invasioonivõimet. ja parandada kopsuvähi kaugmetastaaside määra [21]. HuR on samuti tihedalt seotud kopsuvähirakkudes esineva COX-2-ga. HuR avaldab positiivset mõju COX-ile-2. Seondudes üksteise vastavate saitidega, stabiliseerib see mRNA-d kahjustuste ja lagunemise eest, suurendab transkriptsiooni taset ja toimib koos kasvajate suhtes, et soodustada nende kasvu. HuR ei mõjuta mitte ainult COX-i{9}}, vaid omab sama mõju ka VEGF-ile. Kombineerides VEGF-i mRNA 3'-UTR-ga, soodustab see VEGF-i ekspressiooni, soodustades seeläbi angiogeneesi [22]. Samuti on teatatud, et pikk mittekodeeriv RNA CASC9 soodustab CDC6 ekspressiooni, seondudes HuR-ga, soodustades seeläbi NSCLC progresseerumist [9]. Crabp2 soodustab kopsuvähirakkude metastaase HuR ja integriini 1-FAK-ERK [23] signaaliülekande raja kaudu. Pikk mittekodeeriv RNA FENDRR vähendab multiravimiresistentsuse geeni 1 (MDR1) ekspressiooni konkureeriva seondumise kaudu RNA-d siduva valguga HuR, nõrgendades seeläbi NSCLC rakkude tüvirakkude omadusi [10]. HuR säilitab kopsuvähirakkude tüvirakkude omadused, reguleerides miR-873/CDK3 ja miR-125a-3p/CDK3 vahelist telge [24]. Pärast kopsuvähi sihtmärgiks epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) aktiveerimist fosforüülitakse UDP-glükoosi 6-dehüdrogenaas (UGDH) inimese kopsuvähirakkudes türosiini 473 juures. Fosforüülitud UGDH interakteerub HuR-iga ja muudab UDP-glükoosi UDP-glükuroonhappeks, nõrgendades UDP-glükoosi poolt vahendatud HuR-i seose pärssimist teo mRNA-ga, suurendades seega tigu mRNA stabiilsust. Snaili suurenenud tootmine käivitab EMT, mis soodustab kopsuvähirakkude metastaase [25]. On näha, et HuR ei osale mitte ainult kopsuvähirakkude EMT-s ja soodustab kopsuvähirakkude metastaase, vaid osaleb ka kopsuvähirakkude energia metabolismi ümberkorraldamises, toetades tõhusalt kopsuvähirakkude vohamist ja ellujäämist.

HuR-i terapeutilised väljavaated kopsuvähi korral

Kasvajarakkude resistentsus erinevate terapeutiliste ravimite ja molekulaarsete sihtmärkide suhtes on praeguste vähiuuringute peamine probleem. Vähenenud HuR ekspressioon võib pärssida Bim-valgu sünteesi ja funktsionaalset ekspressiooni. Bim ekspressioonitase on seotud EGFR-TKI ravi efektiivsusega kopsuvähiga patsientidel ja põhjustab EGFR-i mutantse kopsuvähiga patsientide resistentsust türosiinkinaasi inhibiitorite suhtes. Seetõttu võib HuR üleekspressioon taastada NSCLC rakkude tundlikkuse gefitiniibi suhtes [26]. Mõned uuringud on leidnud, et kasvaja supressorgeeni Scribble allareguleerimine suurendab ravimiresistentsust tigude kogunemise kaudu, mis on EMT protsessis oluline transkriptsioonifaktor. Scribble funktsiooni kadumine aktiveerib HuR funktsiooni, soodustades selle translokatsiooni tuumast tsütoplasmasse. HuR suudab ära tunda Snaili kodeeriva mRNA AU-rikkaid elemente, reguleerides seeläbi Snaili translatsiooni. Lisaks vahendab Scribble'i põhjustatud HuR translokatsiooni kadu tigude akumuleerumist, aktiveerides p38 MAPK raja [27]. Seetõttu osaleb HuR kasvajarakkude ravimiresistentsuses, reguleerides Scribble ja Snail.

HuR-i vastane väikemolekulaarne inhibiitor CMLD-2 sihib selektiivselt kopsuvähirakke, mille tulemuseks on mitokondriaalne häire, kaspaasi-9 ja kaspaasi-3 aktiveerimine ning polü(ADP-riboosi) polümeraasi (PARP) lõhustumine. ) vähirakkudes. Vähirakkudele suunatud CMLD-2 mehhanismi edasine uurimine ja selle tõhususe parandamine loob teoreetilise aluse HuR-sihitud väikemolekulaarse ravi väljatöötamiseks, mida loodetakse kliinilises praktikas rakendada [28]. Teadlased töötavad välja ja rakendavad multifunktsionaalset nanoosakeste ravimite kohaletoimetamise süsteemi, mis kasutab polüamiidamiidi (PAMAM), et kombineerida kemoterapeutikumide (tsisplatiin) ja HuR mRNA väikese segava RNA (siRNA) kohaletoimetamist kopsuvähi rakkudesse koos foolhappe nanoosakeste funktsionaliseerimisega sihtmärgina. - folaadi retseptoreid üleekspresseerivate kopsuvähirakkude siduv raviskeem. SiRNA ja kasvajavastaste ravimite kombinatsiooni nanoosakeste manustamine kopsuvähi raviks võib oluliselt vähendada kasvajavastaste ravimite kahjulikku mõju normaalsetele kopsuepiteelirakkudele [29, 30]. Muralidharan et al. [31] kasutas kopsuvähi immuunpuudulikkusega hiiremudelit, et uurida transferriini retseptoritele suunatud liposoomi nanoosakeste HuR siRNA efektiivsust kopsuvähi ravis. Tulemused näitasid, et siRNA võib spetsiifiliselt toimetada siRNA HuR-i kopsuvähirakkudesse. Kopsuvähi rakkudes vähenesid kopsuvähi sõlmed hiirtel oluliselt ning HuR, Ki-67 ja CD31 ekspressioonitasemed olid oluliselt vähenenud, mis näitab, et siRNA HuR ja suunatud manustamissüsteem on väga paljutõotav meetod kopsuvähi raviks.

Kopsuvähi ravi: Cistanche jahuR

Tehke kokkuvõte

Kopsuvähk on üks levinumaid pahaloomulisi kasvajaid. Nii väikerakk-kopsuvähki kui ka NSCLC-d reguleerivad paljud kasvaja arenguga seotud tegurid ning need tegurid täiendavad üksteist ja toimivad koos kasvajakudedes, et soodustada kopsuvähi teket ja arengut. Transühendusvalguna interakteerub HuR erinevate kopsuvähi regulatoorsete teguritega, et suurendada sihtvalkude või sihtgeenide transkriptsioonilist ekspressiooni, mis on kasulik kopsuvähirakkude koloniseerimisele ja kasvule. Tuginedes HuR-i süvauuringule, leidmaks kopsuvähi tekkes ja arengus HuR-iga tihedalt seotud geene ja valke, kasutage HuR-i sihtmärgina kopsuvähi ravimisel, vastavate mõjutegurite üles- või allareguleerimist. tegurid, blokeerivad kopsuvähi levikut ja metastaase ning vähendavad kopsuvähi levikut ja metastaase. Tooge kopsuvähiga patsientidele uus evangeelium.

Märkus: cistanche on traditsiooniline ravimtaim, mida kasutatakse vähi ja kasvajate raviks. Cistanche sisaldab ehhinakosiidi ja akteosiidi peamisi tõhusaid koostisosi, mis võivad kiirendada rakkude proliferatsiooni ja vähendada raku apoptoosi. neil tsistanche fenüületanoidglükosiididel on põletikuvastane funktsioon ja see võib tõhusalt tappa kasvaja/vähirakke.

viited:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE jt. Vähistatistika, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS jt. Vähi elulemuse muutumine Hiinas ajal 2003-15: 17 populatsioonipõhise vähiregistri koondanalüüs[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT jt. HuB ja HuD represseerivad telomeraasi aktiivsust, eraldades HuR-i TERC-st [J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL jt. Autori parandus: HuR reguleerib telomeraasi aktiivsust TERC metüülimise kaudu [J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10,1038/s41467-018-05213-5.