Vase ioonide ja neerufibroosi mehhanismi uurimise edusammud 2023. aastal

Krooniline neeruhaigus (CKD) on neerude ebanormaalne struktuur või funktsioon, mis on põhjustatud erinevatest põhjustest, mis kestavad rohkem kui 3 kuud. Olenemata põhjusest iseloomustab kroonilist neeruhaigust progresseeruv nefronikadu, mikrovaskulaarsed kahjustused, vähenenud taastumisvõime, põletik, oksüdatiivne stress ja metaboolsed muutused, mis lõpuks põhjustavad neerupuudulikkust ja lõppstaadiumis neeruhaigust. Epidemioloogilised uuringud näitavad, et aastatel 1990–2019 kasvas kroonilise neeruhaiguse levimus oluliselt 6,7%-lt 10,6%-ni. Nende hulgas 10–15% kroonilise neeruhaigusega patsientidest arenes lõppstaadiumis neeruhaiguseks ja vajasid elukestvat dialüüsravi, mis tõi ühiskonnale ja peredele suurt kahju. Raske koorma kaasa toomine [1-2]. Neerufibroos on kroonilise neeruhaiguse tavaline patoloogiline tunnus ja lõplik ilming. Selle morfoloogilised tunnused hõlmavad glomeruloskleroosi, neerutuubulite atroofiat, interstitsiaalset kroonilist põletikku ja armide teket. See on põhjustatud ekstratsellulaarse maatriksi komponentide, sealhulgas kollageeni liigsest ladestumisest. Et [2~3]. Neerufibroosi uurimine on kroonilise neeruhaiguse uuringutes alati olnud kuum koht ja igal aastal keskendub enam kui 50% uuringutest neerufibroosile.

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche

Vask on organismide jaoks oluline mikroelement. Ensüümide kofaktorina või struktuurikomponendina osaleb see erinevates elutegevustes, nagu rakkude vabade radikaalide eemaldamine, sidekoe süntees, pigmendi moodustumine, immuunregulatsioon ja neuromediini süntees [4 ~ 5]. Vasel on kehas ranged imendumis-, jaotus- ja ainevahetusmehhanismid. Ekstratsellulaarsed vaseoonid eksisteerivad Cu (II) kujul ja võivad otseselt seonduda kahevalentse metalli transporteriga 1, kuid rakud ei saa neid vaseioone otseselt kasutada [6]. Üldiselt arvatakse, et erinevatel rakutüüpidel on sarnased vase omastamise teed. Inimese eesnäärme 6-transmembraanse epiteeli antigeenide 2 ja 3 kaks reduktaasi vastutavad Cu (II) redutseerimise eest imetajarakkude pinnal Cu (I)-ks. )[7]. Seejärel saab Cu (Ⅰ) seonduda vase transporteriga 1 (CTR1) ja kanduda rakku.

Kolm peamist valku transpordivad vase ioone subtsellulaarsetesse organellidesse: (1) Superoksiiddismutaas 1 vaskšaperoon, mis suudab vase SOD1-sse toimetada. (2) Tsütokroom c oksüdaasi vaskšaperoon (COX17), liigub tsütoplasma ja mitokondrite vahel, transportides vaske tsütokroom oksüdaasi kahel viisil; üks transpordib vase ioone tsütokroom oksüdaasiga, millel puudub valk 1 või 2, mõlemad valgud asuvad mitokondrite sisemembraanil ja nad kannavad vase ioone tsütokroom c oksüdaasi subühiku 2 vase A saiti; teine ​​läheb üle tsütokroom c oksüdaasi koostevalguks, tsütokroom c Oksüdaasi koostevalk võib toimetada vase ioone tsütokroom c oksüdaasi subühiku 1 vase B saiti [8]. Uuringud on näidanud, et valk, mis transpordib vase ioone tsütoplasmast mitokondritesse, on tundmatu vase anioonvalk [9]. (3) Vase transporter antioksüdantvalk 1 võib vastu võtta CTR1 poolt tarnitud vase ioone ja transportida need Golgisse. Golgisse sisenevad vase ioonid annavad seejärel vaske Golgis asuvatele vaseensüümidele vase ioone transportiva ATPaasi peptiidi ja vase ioone transportiva ATPaasi peptiidi kaudu, sealhulgas peamiselt türosinaas [10] ja superoksiiddismutaas 3 [11], LOX[12]. jne. Kui rakus on liiga palju vase ioone, võib ATPaasi peptiidi/vase ioone transportiv ATPaasi peptiid transportida üle rakumembraanile, et väljutada rakust liigsed vase ioonid ja säilitada rakusisest vase homöostaasi [13].

Vase ioonid on seotud fibroosi esinemise ja arenguga erinevates organites. Erinevate elundite fibroosi korral suurenevad kudede vase ioonid. Wang et al. leidis, et vaseoonide ülekoormus põhjustas mitokondriaalsete reaktiivsete hapnikuliikide tekke, soodustades fibroosiga seotud geeniekspressiooni ja müofibroblastide diferentseerumist [14]. Vase akumuleerumine kardiomüotsüütide mitokondrites kutsub esile mitokondriaalse kahjustuse, tsütokroom c vabanemise ja raku apoptoosi, mis põhjustab veelgi südamekahjustusi ja süvendab südamefibroosi [15]. Wilsoni tõve korral kogunevad vase ioonid mitokondritesse ebanormaalselt. Vase kelaatijate penitsillamiini või metanektiini kasutamisel paraneb oluliselt mitokondriaalne struktuur ja funktsioon ning leevendatakse maksafibroosi [16]. Neerupuudulikkusega patsientidel on plasma vaseoonide sisaldus märkimisväärselt suurenenud, mis näitab, et neerufunktsiooni kahjustuse korral kogunevad vaseoonid teatud määral kehasse [17]. Samamoodi võib roti diabeedi mudelis selektiivsete kahevalentsete vase ioonide kelaatorite kasutamine pärssida ebanormaalse transformeeriva kasvufaktori 1 (TGF- 1) aktivatsiooni ja parandada neerufibroosi [18]. Siiski ei ole teada mehhanism, mille abil vase ioonid põhjustavad neerufunktsiooni kahjustusi ja neerufibroosi.

Meie uurimisrühma uurimistöö keskendub peamiselt vaseioonide ja nendega seotud radade rollile neerufibroosis. Varasemad uuringud näitasid, et neerupuudulikkusega patsientidel suurenes plasma vase ioonide sisaldus märkimisväärselt, mis näitab, et neerufunktsiooni kahjustuse korral kogunevad vaseoonid teatud määral kehasse [17]. Oleme selle kohta läbi viinud esialgse uurimise. Leidsime, et ühepoolsest kusejuha obstruktsioonist põhjustatud neerufibroosi rotimudelis suurenes oluliselt vasesisaldus neerukoes; CTR1 ekspressioon suurenes nii fibroosimudelites kui ka neerufibroosiga patsientide neerukoes. Sarnased tulemused saadi TGF- 1--ga töödeldud neerutuubulite epiteelirakkude ja fibroblastide puhul. Mehhaaniliselt tugineb CTR1 ülesreguleerimine TGF- 1-Smad3 signaaliülekanderajale ja kromatiini immunosadestamise tulemused näitasid ka, et Smad võib seostuda neerufibroblastides CTR1 promootoriga. Kõrgenenud CTR1 põhjustab vase suurenenud rakusisest sissevoolu. Kõrgenenud intratsellulaarsed vase ioonid aktiveerivad lüsüüloksüdaasi (LOX), et tugevdada kollageeni ja elastiini ristsidumist, soodustades seeläbi neerufibroosi. Vase ioonide kelaativa ammooniumtetratiomolübdaadi või CTR1 allareguleerimise kasutamine intratsellulaarsete vaseoonide vähendamiseks võib parandada neerufibroosi, mis on põhjustatud ühepoolsest kusejuha obstruktsioonist ja pärssida TGF-i - 1 poolt indutseeritud neerufibroblastide aktivatsiooni. Kokkuvõttes aktiveerib rakusisene vase akumulatsioon LOX-i ja soodustab kollageeni ja elastiini ristsidumist, mis põhjustab neerufibroosi suurenemist. Intratsellulaarse vase ülekoormuse pärssimine võib olla potentsiaalne viis neerufibroosi vähendamiseks [5]. Neerufibroosi korral ei ole intratsellulaarsete vaseoonide jaotus siiski teada.

17. märtsil 2022 avaldas teadlane rahvusvahelises akadeemilises tippajakirjas Science vase surmaga seotud uurimistöö [19]. See uuring kinnitab inimese rakkudes, et vasest sõltuv rakusurm on uut tüüpi rakusurm, mis erineb teadaolevatest rakusurma mehhanismidest. Kui teadaolevad rakusurma meetodid (nagu apoptoos, püroptoos, ferroptoos) on blokeeritud, nekroos jne võivad vase ioonid siiski rakusurma esile kutsuda. Uurimisrühm andis sellele rakusurma meetodile nimeks vasksurm. Uurimisrühm paljastas veelgi vasesurma mehhanismi. See vasest sõltuv rakusurm toimub vase ioonide otsese seondumise kaudu rasvhapete atsüülitud komponentidega mitokondriaalses hingamises trikarboksüülhappe tsüklis, mis põhjustab rasvhapete atsüülitud valkude agregatsiooni ja sellele järgnevat. Raua-väävli klastri valgud on allareguleeritud, põhjustades proteotoksilist toimet. stress ja lõpuks rakusurm.

Mitokondrid pole mitte ainult olulised vasereservuaarid, vaid ka peamised vaske kasutavad organellid rakus. Kuna neerutuubulite rakud vajavad kehavedelike ja happe-aluse tasakaalu säilitamiseks suures koguses ATP-d. Seetõttu on neerud rikkad mitokondrite poolest. Varasemad uuringud on näidanud, et apoptootilised tubulaarsed epiteelirakud võivad parakriinsete profibrootiliste tegurite või immuunvastuste kaudu soodustada neerufibroosi. Apoptoos jaguneb endogeenseteks ja eksogeenseteks radadeks ning mitokondrid mängivad rakkude endogeenses apoptoosiprotsessis keskset rolli. Seost neerutuubulite epiteelirakkude mitokondrites esineva vase ülekoormuse ja mitokondriaalse funktsiooni, raku apoptoosi ja neerufibroosi vahel ei ole teatatud. Vaja on selgitada vase homöostaasi rolli ja regulatiivset mehhanismi mitokondrites.

Meie viimased avaldatud uuringud tõestavad, et vase ioonide akumuleerumine mõjutab mitokondriaalse hingamisahela kompleksi IV aktiivsust, põhjustades rakukahjustusi ja süvendades neerufibroosi [20]. Mitokondriaalset struktuuri saab parandada pärast TM-i kelaatoritega töötlemist. See uuring keskendub mitokondriaalsetele kahjustustele, mida vahendab vase ioonide ülekoormus mitokondrites, selgitades spetsiifilisi mehhanisme, mille abil vase ioonide akumuleerumine mitokondrites fibrootilistes tingimustes on seotud mitokondriaalse struktuuri ja funktsionaalsete kahjustustega, raku apoptoosiga ja neerufibroosiga, inhibeerides hingamisteede aktiivsust. ketikompleks IV. Molekulaarsed mehhanismid. Samal ajal uuritakse selles uuringus kõrge ekspressiooniga vase transporteri COX17 olulist rolli intramitokondriaalse ülekoormuse leevendamisel ja avardab arusaamist neerufibroosi varasest kompenseerivast mehhanismist.

Kuigi vase ioonide suurenemine võib põhjustada erinevat tüüpi ja erineva raskusastmega rakukahjustusi, väärib märkimist, et uuringud on tõestanud, et mõõdukas rakusurm võib leevendada kopsufibroosi, pärssides fibroblastide aktivatsiooni [21]. Seetõttu väärib vase ioonide ülekoormuse ja neerufibroosi vaheline seos ja mõjumehhanism edasist uurimist.

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgas neeruhaiguste raviks. See on saadud Hiina ja Mongoolia kõrbetest pärit taime Cistanche deserticola kuivatatud vartest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid on fenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiid ja akteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõju neerude tervisele.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, on seisund, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanche aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsitanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikueelsete tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetiline, antioksüdantne, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, mistõttu on see terviklik lähenemisviis neeruhaiguste ravis.