Neerupuudulikkuse põhjus: kokkupuude raskemetallidega

Ⅰ OSA: Vananevad neerud – raskemetallide kokkupuude ja seleeni lisamine

Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Aleksei Tinkov, Anatoli Skalnõi, Anders Larsson, Guido Crisponi ja Valeria Marina Nurchi

1. Sissejuhatus

Theneerudnäib olevat peamine vanusega seotud muutuste koht, lisaks sellele, et see on paljude keskkonnasaasteainete sihtmärk [1]. Pikaajaline kokkupuuderaskemetallidnagu elavhõbe, plii ja kaadmium võivad kiirendada vanusega seotud neerufunktsiooni kahjustusi, mida võib osaliselt seostada kalduvusega akumuleerudaraskemetallidaastalneerudprimaarse uriini töötlemise ajal. Kaasaegses maailmas elavate inimeste eluea pikenemise ja pika eliminatsiooni poolestusajaga keskkonnas leiduvate metallide saasteainete suurenemise tõttu on tõenäoline, et tänapäeval kogunevad vanemad inimesed selliseid mürgiseid aineid rohkem kui mõned aastakümned tagasi. . Lisaks suureneb vanemate inimeste arv. Üle 10 protsendi maailma elanikkonnast on üle 60-aastased ja prognooside kohaselt kasvab see protsent 2050. aastaks oluliselt [2]. Põhjalik arusaam vanuse mõjust erinevatele organitele, sealhulgasneerud, on üldise tervishoiu juhtimisel ülioluline, kuna eakad inimesed moodustavad märkimisväärse osa tervishoiuteenustega patsientidest.

Vananemisel toimub palju füsioloogilisi muutusineerud, eriti pärast 70. eluaastat. Kuigi terved eakad inimesed näivad olevat suutelised säilitama normaalset neerufunktsiooni, hoolimata olulistest struktuursetest ja füsioloogilistest muutustest, saavutatakse see neerude funktsionaalse reservi arvelt. Kui aga funktsionaalne reserv kaob, on neerudel vähenenud suutlikkus reageerida välistele väljakutsetele, mis hõlmab ka toksiliste ainete kõrvaldamise võime vähenemist. Seega võivad vanad inimesed kokkupuutel olla vastuvõtlikumad kui nooremadmürginemetallidkeskkonnast.

Vananemisprotsess toob kaasa arvukalt muutusi raku- ja molekulaarsel tasandil. Üks neist muutustest hõlmab vigastatud rakkude parandamise võime vähenemist [3]. Samaaegselt ekspresseeritakse ägeda faasi reagendid, nagu nt C-reaktiivne valk (CRP), kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-ax) ja interleukiin-6 (IL-6), kõrgemal tasemel [ 4].

Mitokondriaalsed vigastused näivad olevat raku vananemise oluline tegur. Vananemise vabade radikaalide teooria [5] väidab, et ROS-i (reaktiivsete hapnikuliikide) teke ja lekkimine mitokondriaalsest hingamisahelast suureneb koos vanusega ja põhjustab rakusisest oksüdatiivset kahjustust. Mitokondriaalse DNA halvenemine kahjustab hingamisahela funktsiooni, millega kaasneb täiendav ROS moodustumine ja DNA vigastused. Eeldatakse, et need sündmused hõlmavad pidevat reaktiivsete radikaalide moodustumise tsüklit, mis võib viia kiirenenud vananemiseni [6]. Mitmed uuringud on näidanud, et vananemine on seotud erinevate antioksüdatiivse stressiga seotud ensüümide, nagu superoksiidi dismutaasid (SOD1 ja SOD2), katalaas ja glutatioonperoksüdaasid (GPX) ekspressiooni vähenemisega [7]. Nende kaitsvate ensüümide aktiivsuse vähenemine võib põhjustada oksüdatiivse stressi ja rakkude vananemise edasist suurenemist. Teadaolevalt mõjutab elavhõbeda, kaadmiumi või pliiga kokkupuude isegi vähesel määral antioksüdatiivseid ensüümsüsteeme [8,9] ja võib seega soodustada vanusest sõltuvaid elundite muutusi, eritineerud[10]. Käesoleva ülevaate eesmärk on arutada elavhõbeda, kaadmiumi ja pliiühendite neerutoksilisust eakatel isikutel ning väävli- ja seleeniühendite võimalikku kaitsvat rolli.

Kuidas mõjutab kokkupuude raskmetallidega neerusid

Cistanche'i pulbri tervisele kasulike omaduste ja Cistanche'i toodete kuvamiseks klõpsake nuppu

2. Elavhõbe, kaadmium ja plii – nefrotoksilised keskkonnasaasteained

Mürginemetallidon üldkeskkonnas rohkesti ja mõnes töökeskkonnas isegi kõrgemal tasemel, mis tähendab, et inimeste kokkupuude nendegametallidon vältimatu. Eakate inimeste kumulatiivne kokkupuude nende nefrotoksiliste saasteainetega võib soodustada neerufunktsiooni kahjustuse vanusest sõltuvat progresseerumist [11]. Tänu nende funktsioonile peamise kehast väljutamise teena,neerudeakatel inimestel on eriti haavatavadHeavy metalmürgisus[10], peamiselt elavhõbeda (Hg), kaadmiumi (Cd) ja plii (Pb) suhtes. Mis puutub elavhõbedasse, siis isegi väike kokkupuude selle kasutamisega hambaamalgaamides, vaktsiinides, silmatilkades ja traditsioonilistes rahvameditsiinis võib põhjustada nefrotoksilist toimet, mida võib olla raske hinnata, kuna mõju ilmneb tavaliselt kuid või aastaid pärast madalat või mõõdukat kokkupuudet. [12,13]. Teadaolevalt mõjutab elavhõbe märkimisväärselt inimese biokeemilisi protsesse, segades rakkude ellujäämise ja mitokondriaalse funktsiooni reguleerimiseks kasutatavat kompleksset redoksmehhanismi [14]. Suurenenud oksüdatiivse stressiga rakud, näiteks eaka inimese põletikulise reaktsiooni tõttu, on kontrollitud tingimustes vastuvõtlikumad Hg toksilisusele kui terved rakud. Elavhõbe esineb kolmes peamises vormis, st. elementaarne elavhõbe (Hg), orgaaniline elavhõbe (nt CH3Hgt, siin tähistatakse MeHg) ja anorgaaniline elavhõbe (Hg2 pluss , Hg), viimased esinevad sageli sooladena (nt HgCl2)[15]. Kõik need vormid mõjutavadneerud[16]. Kuigi anorgaanilised Hg ühendid on hästi tuntud nefrotoksilised ained, võib elementaarse elavhõbeda aurude või orgaanilise elavhõbedaga kokkupuude lisaks neurotoksilisusele hõlmata ka nefrotoksilisust. Elementaarne elavhõbe (Hg") on toatemperatuuril raske vedelik; see on väga lenduv ja küllastunud, 25 kraadi juures sisaldab üks m3 õhku 20 mg Hg", mis imendub sissehingamisel kiiresti [17]. Pärast omastamist oksüdeeritakse osa Hg-st nefrotoksiliseks Hg2 pluss vormiks [18].

Epidemioloogilised uuringud andsid tõendeid neerukahjustuste kohta pärast mitte ainult ägedat, vaid ka kroonilist kokkupuudet elavhõbeda erinevate vormidega [19,20]. Kõige raskem nefropaatia tekib pärast kokkupuudet Hg2 pluss anorgaaniliste sooladega [16,21]. On leitud, et elavhõbeda kogunemine proksimaalsetesse torurakkudesse avaldab negatiivset mõju antioksüdatiivsetele ensüümidele [22]. Seega on teatatud, et pikaajaline kokkupuude elavhõbedaga vähendab kaitsetegevuses osalevate ensüümide, nagu NADPH-kinooni oksidoreduktaas ja glutatioon S-transferaas [23], ekspressiooni neerudes. Katsetes tervete rottidega, kes puutusid kokku HgCl-ga, alandati SOD, katalaasi ja glutatiooni (GSH) taset neerudes, mis näitab Hg2 pluss oksüdatiivset toimet [24]. Ilmselt on paljud pikaajalise elavhõbedaga kokkupuutumise kahjustavad mõjud, isegi väikeste annuste korral, sarnased vananemisest tingitud mõjudele.

Mis puutub kaadmiumi (Cd), siis selle metalli tõsist saastumist tunti esmakordselt ära selle luustiku ilmingu järgi, mida nimetatakse Itai Itai haiguseks Jaapanis [25]. Mõnikümmend aastat hiljem näitasid eksperimentaalsed uuringud Cd plussi kahjulikke tagajärgi, mis hõlmasid tõsiseid kahjustusi ja histoloogilisi muutusi.neerud, koos neerufunktsiooni häirega [25].

Maksas ja teistes kudedes moodustab Cd2 plus kompleksi madala molekulmassiga valgu metallotioneiiniga (MT), mida saab transportida glomerulitesse ja nende kaudu filtreerida, millele järgneb reabsorptsioon proksimaalsesse tubuliini. Intratsellulaarselt, tubulaarsetes rakkudes, vabastab MT-kompleks ülekoormuse korral vaba Cd2 pluss, põhjustades seega neerukahjustusi, nt. kaltsiumi homöostaasi häirimise, oksüdatiivse stressi esilekutsumise ja mitokondriaalsete ensüümide allareguleerimise kaudu [26,27l. Cdplus-indutseeritud proksimaalse tubuliini kahjustus, mis on tuvastatud reabsorptiivse düsfunktsioonina, väljendub iseloomulikus proteinuurias, mis võib sisaldada albumiini, kuid muidu domineerivad madala molekulmassiga valgud, millest 2-mikroglobuliin ja N-atsetüül{{ 9}}D-glükosaminidaasi kasutatakse markeritena [28]. Rootsis läbi viidud umbes 60-aastaste naiste terviseuuring näitas seost uriini madala Cd taseme (umbes 0,6 ug/l) ja suurenenud N-atsetüül- -D-glükosaminidaasi taseme vahel uriinis, ja ka mõju GFR-ile [29]. Madala taseme Cd kokkupuute mõju neerutuubulite funktsioonile täheldati ka Wallini jt hilisemas uuringus. [30]. Täheldatud on diabeediga patsientide suurenenud vastuvõtlikkust tubulaarsete düsfunktsioonide tekkeks madala kuni mõõduka Cd2 kokkupuute korral [31]. Samuti on teatatud seostest kaadmiumiga kokkupuute ja arteriaalse hüpertensiooni vahel [32].

Mis puutub pliiühenditesse (Pb), siis need saasteained imenduvad kokkupuutel tavaliselt kergesti nii soolestikku kui ka kopsudesse. Vereringest jaotub Pb2 plus erinevatesse kudedesse ja organitesse, sealhulgas maksa janeerud, kus see võib põhjustada rakkude oksüdatiivset kahjustust, nt. lahutades mitokondrites hingamisahela [33]. Pb2 plussi neerutoksilisuse selgitamiseks on edastatud erinevaid hüpoteese. Ioonsete sarnasuste tõttu võib Pb2 pluss kaltsiumi homöostaasi düsreguleerida. Selle tulemusena stimuleeritakse Ca2 pluss vabanemist mitokondritest, millega kaasneb mitokondriaalsete üleminekupooride avanemine, mille tulemuseks on reaktiivsete liikide teke ja oksüdatiivne stress [34]. Neerurakkudest näib proksimaalne tubuliin olevat eriti vastuvõtlik Pb2 pluss-indutseeritud kahjustuste suhtes ning uuringud roti proksimaalsete tubulaarsete rakkude primaarsete kultuuridega vastasid eeldusele, et Pb2 pluss tõstab tsütosooli Ca2 plussi mitokondriaalse Ca2 plussi arvelt [35]. . Täheldatud on epidemioloogilisi seoseid plii kokkupuute ja arteriaalse hüpertensiooni vahel [36]. Prospektiivses uuringus [37] näis, et täheldatud neerufunktsiooni langus keskealiste ja eakate inimeste seas sõltus nii pliivarudest kui ka ringlevast pliist, kusjuures neerufunktsiooni langus oli kõige märgatavam diabeedi või hüpertensiooniga isikute hulgas. Veel üks prospektiivne uuring kohordis vanusega peaaegu 60 aastat ja 16-aastane jälgimisperiood näitas, et isegi madalal tasemel kokkupuude pliiga oli seotud neerufunktsiooni langusega [38].

Raskmetallid mõjutavad neerufunktsiooni

3. Funktsionaalsed muutused vananevates neerudes ja keskkonnasaasteainete roll

Denic jt järgi.[39] muutub kaheksandal elukümnendil sklerootiliseks peaaegu 40 protsenti neeru glomerulitest. Arvatakse, et glomeruloskleroosi patogenees hõlmab mitmeid tegureid, sealhulgas verevoolu muutusi ja suurenenud vastuvõtlikkust põletikuliste tsütokiinide suhtes [40]. Suurenenud põletikulise vastuse nähtus eakatel võib olla seotud sirtuiinide J41 vähenenud ekspressiooniga. Olemasolevad andmed näitavad, et kokkupuude Cd, Hg ja Pb-ga võib pärssida SIRT1 aktiivsust ja avaldada seega põletikueelset toimet [42]. Kuna nefronid kaovad vananemise ja põletiku tõttu, tekivad ülejäänud nefronites kompenseerivad muutused, mis põhjustavad glomerulaarset hüperfiltratsiooni ja proteinuuriat [43].

Vanusega seotud muutused esinevad ka neerutuubuliinis, nt. interstitsiaalse põletiku ja fibroosiga [4]. Kollageenide ladestumine, mida vahendavad sissetungivad rakud, osaleb aeglaselt areneva fibroosi patogeneesis. Struktuurimuutused on paralleelsed muutustega torukujulises funktsioonis, mis põhjustab muu hulgas. vähenenud võime keskenduda uriini.

Hinnanguliselt väheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) keskmiselt umbes 10 protsenti elukümnendi kohta pärast umbes 50-60-aastast vanust [43]. See vähenemine on osaliselt tingitud toimivate nefronite koguarvu vähenemisest [45]. Vananemine mõjutab ka neerude verevoolu, arvatavasti peegeldades muutusi südame väljundis ja muutunud vaskulaarses resistentsuses aferentsetes ja eferentsetes arterioolides [46].

Patsientidel, kellel on selliseid haigusi nagu diabeet ja hüpertensioon, on neerufunktsiooni langus tavaliselt rohkem väljendunud kui isikutel, kellel neid haigusi ei ole [47]. Samuti on ilmnenud, et neerupuudulikkuse progresseerumine, näiteks halvasti kontrollitud diabeedi tõttu, esineb eakatel inimestel kiiremini kui noorematel. Hüpertensiooni, südame-veresoonkonna haigusi, diabeeti või insuliiniresistentsusega metaboolset sündroomi, mis on levinud eakatel inimestel, peetakse ilmse neerupuudulikkuse tekke olulisteks riskiteguriteks [48]. USA-s, nagu ka Euroopas, on umbes 65 protsendil üle 60-aastastest täiskasvanutest diagnoositud hüpertensioon ja samasugune suundumus on ka diabeedi puhul [49]. Seega koos kogunemisegaraskemetallidja muud keskkonnasaasteained, haigused, nagu hüpertensioon ja diabeet, võivad kiirendada neerufunktsiooni füsioloogilist vanusega seotud langust [10].

Raskemetallidladestuvad suures osas neerutuubuliini, mis põhjustab palju suuremaid kontsentratsiooneraskemetallidtorukujulistes rakkudes kui ülejäänud kehas. Alatesraskemetallidpõhjustavad peamiselt torukujuliste rakkude kahjustusi, tüüpiline raskmetallimürgistuse muster on torukujuline proteinuuria. Metalliioonide reabsorptsioon ja kontsentreerimine torukujulistes rakkudes on tavaliselt energiat nõudev protsess, kuna neid kannavad enamasti aminohapete transportijad. Üldiselt on tubulaarse kahjustuse varajane uriinimarker neerukahjustuse molekul (KIM-1)50]. Uriini 2-mikroglobuliini ( , M) kasutatakse regulaarselt neerude seisundi ja vigastuste kahtluse jälgimiseks tööstustöötajatel, kes puutuvad kokkuraskemetallid.

Kahe tüüpi kokkupuute kombinatsioon, ateroskleroos jaraskemetallid, suurendab tõenäoliselt vigastuste ohtu. Neerukahjustusi jälgitakse kliinilises meditsiinis peamiselt uriini albumiini ja uriini albumiini/kreatiniini suhte järgi, mis tuvastavad peamiselt glomerulaarkahjustusi, isegi kui biomarkerite kasutamine tubulaarsete vigastuste korral võib anda olulist lisateavet.

Kuigi madala molekulmassiga valgu eritumine uriiniga on kaadmiumi poolt põhjustatud neerukahjustuse varajane märk, on hüperkaltsiuuria ka tubulite düsfunktsiooni tunnus ning koos D-vitamiini metabolismi häiretega võib see kaasa aidata osteoporoosi tekkele [51]. .

Kokkupuude anorgaanilise elavhõbedaga võib põhjustada rasket proteinuuriat koos hüpoproteineemia ja tursega [52]. Tänapäeval puutuvad inimesed elavhõbedaühenditega kõige sagedamini kokku toidu, peamiselt MeHg-ga saastunud kalade allaneelamise kaudu. Suured röövkalad, nagu mõõkkala ja haid, võivad sisaldada kõrgel tasemel MeHg ja kujutavad endast elavhõbedaga kokkupuute peamist allikat [53]. Allaneelamisel imendub MeHg seedetraktis kiiresti, osa jaotub seedekulglasse.neerud, enamasti pärast biotransformatsiooni anorgaaniliseks vormiks [54].

Hiljutised epidemioloogilised uuringud inimpopulatsioonidega näitavad, et elavhõbeda koormus neerudele suureneb koos vanusega [55]. Huvitaval kombel on teatatud, et krooniline kokkupuude MeHg-ga on korrelatsioonis II tüüpi diabeedi ja hüpertensiooni tekkega [56]. Ilmselt võib elavhõbedaga kokkupuude soodustada neerupuudulikkuse progresseerumist. Edela-Hiinas asuva kaevanduse lähedal elavate elanike seas läbi viidud uuring näitas, et üle 60-aastastel inimestel oli kõrgem vere elavhõbedasisaldus ja kõrgem seerumi kreatiniinisisaldus võrreldes nooremate täiskasvanutega samas piirkonnas [57I. Kokkuvõttes on mitmed uuringud näidanud, et pikaajaline kokkupuudenefrotoksilinemetallid, nagu elavhõbe, kaadmium ja plii, võivad eakatel inimestel neerupuudulikkust süvendada [58,59].

Tistanche kaitseb neere ja parandab neerufunktsiooni

4. Raskmetallide koostoimed endogeensete tioolidega

Bioloogilistes süsteemides, nt veres, on elavhõbeda ioonid ning teatud määral ka kaadmium ja plii seotud tiooli sisaldavate biomolekulidega, nagu albumiin, MT, glutatioon (GSH) ja tsüsteiin (Cys-SH)[60] ( Joonis 1). Mis puudutab neerude neeldumist, siis uuringud on näidanud, et elavhõbeda ioonid imenduvad proksimaalsetes torukujulistes rakkudes üle luminaalse piiri Cys-S-konjugaatina [61]. Kuna konjugaadil Cys-S-Hg-S-Cys on sarnasusi aminohappe tsüstiiniga (Cys-SS-Cys) (joonis 1), tundub mõistlik, et see aminohappe-elavhõbeda konjugaat kasutab torukujulisse sisenemiseks tsüstiini transporterit. rakud. Samamoodi on metioniiniga matkimise tõttu eeldatud, et MeHg Cys-S-konjugaadid on vastava aminohappe kandja substraadid [62]. Seevastu arvatakse, et kaadmium imendub samadesse torukujulistesse rakkudesse kui kompleksid madala molekulmassiga valgu MT-ga, mille järel Cd-MT kompleksid kantakse lüsosoomidesse ja lagunevad [63]. Intratsellulaarselt seob MT olulise osa elavhõbeda ioonidest kompleksiks, mida ei ole lihtne rakkudest välja transportida, mis viib elavhõbeda ioonide intratsellulaarse retentsioonini, lisaks muude raskmetallide ioonidele [64].

Joonis 1. (a) glutatiooni, (b) tsüsteiini ja (c) tsüstiini molekulaarvalemid

Raskmetallide ioonidel, eriti elavhõbeda ioonidel, on samuti tugev afiinsus GSH suhtes ning GSH võib neid rakusiseselt siduda ja detoksifitseerida[17]. Füsioloogiliselt on GSH kontsentratsioon neerutuubulite rakkudes umbes 3 mmol/L, mis muudab selle peptiidi hästi sobivaks intratsellulaarsete metalliioonide sidumiseks. Katseloomade kokkupuude HgC-ga alandas intratsellulaarse GSH taset neerudes [65], mis viitab sellele, et GSH-d kasutatakse kokkupuute ajal kompleksi moodustava ja/või kaitsva ainena. Kuigi raskmetallide ioonide seondumine rakusiseste SH-molekulidega kujutab endast kaitsemehhanismi, võib sama seondumine kaasa aidata ka rakkude intratsellulaarsele retentsioonile.metallid.

Kroonilise väikese doosiga kokkupuute korral võib atsetüültsüsteiini (joonis 2) kasutada kaitseainena, kuna see suudab tõsta raku GSH taset [66], mis sekundaarselt tõstab GPX ensümaatilist aktiivsust[67]. Mis puudutab kelaativaid tioole 2,3-dimerkaptopropaan-1-sulfoonhapet (DMPS) ja 2,3-dimerkaptosuktsiinhapet (DMSA) (Joonis 2), siis need ravimid on ette nähtud ägedate mürgistuste korral. 68].

Joonis 2. (a) DMSA, (b) DMPS ja (c) atsetüültsüsteiini molekulaarvalemid.

OSA Ⅱ saamiseks klõpsa SIIA