Neerufunktsioon ja lipiidide ainevahetus on võrkkesta närvikiudude kihi paksuse peamised ennustajad – LIFE-Täiskasvanute Uuring

Rohkem informatsiooni:tina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne

Taust: ringleva võrkkesta närvikiudude kihi paksus (cpRNFLT), mida hinnatakse spektraaldomeeni optilise koherentsustomograafia (SD-OCT) abil, on uus tehnika, mida kasutatakse glaukoomi ja muude nägemisnärvi neuropaatiate tuvastamiseks ja hindamiseks. Enne cpRNFLT tõlkimist kliinikutesse on ülioluline uurida antropomeetrilisi, biokeemilisi ja kliinilisi parameetreid, mis võivad cpRNFLT-d mõjutada suures populatsioonipõhises andmekogumis.

meetodid: Rahvastikupõhine LIFE-Täiskasvanute Uuring valis Saksamaalt Leipzigi rahvastikuregistrist juhuslikult 10,000 osalejat. Kõik osalejad läbisid erinevate kardiometaboolsete riskimarkerite ja silmapildistamise standardiseeritud süsteemse hindamise, sealhulgas cpRNFLT mõõtmise, kasutades SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Pärast rangete SD-OCT kvaliteedikriteeriumide rakendamist analüüsiti 8952 isikut. Mitme muutujaga lineaarset regressioonianalüüsi kasutati erinevate kardiometaboolsete riskimarkerite sõltumatute seoste hindamiseks sektorispetsiifiliste cpRNFLT-ga Oluliste markerite puhul vaadeldavate seoste suhteline tugevus võrreldes üksteisega, et teha kindlaks kõige olulisemad cpRNFLT-d mõjutavad tegurid. Kõigis analüüsides kasutati mitme võrdluse valede avastamise määra meetodit.

Tulemused: kogu kohordis oli naissoost katsealustel globaalne ja ka sektoripõhine cpRNFLT oluliselt paksem kui meessoost uuritavatel (p < 0,05).="" mitme="" muutujaga="" lineaarne="" regressioonanalüüs="" näitas="" olulist="" ja="" sõltumatut="" seost="" globaalse="" ja="" sektori="" cprnflt="" ja="" biomarkerite="">neerufunktsioonjalipiidide profiil. Seega seostati õhemat cpRNFLT-d halvemaganeerufunktsioontsüstatiin C ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse põhjal. Lisaks ebasoodne lipiidide profiil (st madala kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) kolesterool, samuti kõrge üld-, kõrge mitte-HDL-i kõrge madala tihedusega lipoproteiinide sisalduskolesteroolija kõrge apolipoproteiin B) olid sõltumatult ja statistiliselt oluliselt seotud paksema cpRNFLT-ga. Seevastu me ei tähelda meie sektoripõhises analüüsis ja globaalselt olulist seost cpRNFLT ja põletiku, glükoosi homöostaasi, maksafunktsiooni, vererõhu või rasvumise markerite vahel. Järeldused: Neerufunktsiooni ja lipiidide metabolismi markerid on valdkondliku cpRNFLT ennustajad suures ja sügavalt fenotüübilises populatsioonipõhises uuringus, sõltumata varem kindlaks tehtud ühismuutujatest. Tulevased cpRNFLT uuringud peaksid hõlmama neid biomarkereid ja uurima, kas lisamine parandab cpRNFLT põhjal varajaste silmahaiguste diagnoosimist. Märksõnad: võrkkesta närvikiudude kiht, glaukoom, biomarkerid,Neerufunktsioon, Optiline koherentstomograafia, lipiidide profiil, LDL-kolesterool, HDL-kolesterool, eGFR, tsüstatiin C, apolipoproteiin B, apolipoproteiin A1

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Taust

Võrkkesta närvikiudude kihi (RNFL) defektid on glaukoomi ja nägemisnärvi ketta deformatsiooni varajased tunnused [1]. Seetõttu on RNFL-i paksus glaukoomi ja teiste optiliste neuropaatiate hindamisel peamine vahend [2]. Spektraaldomeeni optiline koherentstomograafia (SD-OCT) on sobiv [3] mitteinvasiivne in vivo tehnika nägemisnärvi analüüsimiseks ning hiljutised edusammud on võimaldanud parandada pildikvaliteeti ringleva RNFL paksuse (cpRNFLT) jaoks. [4]. Hiljuti on cpRNFLT-d erinevates uuringutes seostatud erinevate, põhiliste antropomeetriliste ja biokeemiliste meetmetega. Näiteks Ho et al. [5] näitavad globaalse cpRNFLT positiivset seost madala tihedusega lipoproteiiniga (LDL)kolesteroolija negatiivne korrelatsioon diabeedi levimusega kolmes erinevas Aasia etnilises kohordis. Lisaks olid kaheksa Euroopa populatsioonipõhise uuringu ristlõike metaanalüüsis negatiivsed vanus ja insuldi või hüpertensiooni ajalugu, samas kui suitsetamise staatus oli positiivne, seoses globaalse cpRNFLT-ga [6]. Seevastu Lamparter jt.[7] ei leidnud Gutenbergi terviseuuringus mitme muutujaga analüüsides sõltumatut seost globaalse cpRNFLT ja südame-veresoonkonna haiguste vahel. Kokkuvõttes näitab globaalse cpRNFLT seos kardiometaboolsete haigusseisundite esinemisega vastuolulisi tulemusi. Enne cpRNFLT meetodi ülekandmist kliinikutesse on oluline uurida antropomeetrilisi, biokeemilisi ja kliinilisi parameetreid, mis võivad cpRNFLT-d mõjutada, sõltumata teistest väljakujunenud ennustajatest, st vanusest, soost ja skaneerimise raadiusest. Lisaks tuleb hoolikalt määratleda muud cpRNFLT-d mõjutavad tegurid, et aidata varakult diagnoosida silmahaigusi ja vältida kahjustatud cpRNFLT väärklassifitseerimist muude kliiniliste ja biokeemiliste biomarkerite tõttu. Varasemad cpRNFLT uuringud näitavad aga järgmisi piiranguid: need (a) hõlmasid väiksema valimi suurusega kohorte; (b) on analüüsinud globaalset cpRNFLT-d, kuid mitte sektorispetsiifilisi andmeid; (c) jätnud välja erinevate kardiometaboolsete haigusseisunditega subjektid, nt tüüp. 2 diabeet või hüpertensioon;(d)ei sisaldanud suurt hulka antropomeetrilisi, biokeemilisi ja kardiometaboolseid markereid ega muid patsiendi tasandi andmeid; ja (e) ei kasutanud cpRNFLT sõltumatute ennustajate uurimiseks põhjalikult kohandatud mitme muutujaga mudeleid.

Seetõttu uurisime suurt hulka erinevaid antropomeetrilisi ja kardiometaboolseid biomarkereid ning laia valikut kliinilisi fenotüüpe ja nende seoseid sektorispetsiifilise cpRNFLT profiiliga, mida mõõdeti SD-OCT abil suurel (N=8952 isikul), valimata. ja sügavalt fenotüübiga populatsioonipõhine uuring Saksamaal. Oleme rakendanud kõrgelt standardiseeritud oftalmoloogilist ja mitte-oftalmoloogilist uurimisprotseduuri ning statistilist korrigeerimist koos korrektsiooniga mitme testimise jaoks.

Meetodid Osalejad

See analüüs on osa elanikkonnapõhisest LIFE-Täiskasvanute uuringust, mille viis läbi Leipzigi ülikooli tsivilisatsioonihaiguste uurimiskeskus augustist 2011 kuni novembrini 2014 [8]. LIFE-Täiskasvanute Uuring hõlmab 10,000 juhuslikult valitud osalejat Leipzigi, Saksamaa idaosas asuva linna, veidi üle poole miljoni elanikuga rahvastikuregistrist.

LIFE-Adult Study värbamine viidi läbi vanuse- ja soopõhiselt, keskendudes peamiselt isikutele vanuses 40–79 aastat [8]. Sel eesmärgil koosnes kogu populatsioon 9600 isikust vanuses 40–79 aastat ja 400 isikust vanuses 19–39 aastat. Iga vanusevahemik (kümnendi kaupa) oli katsealuste arvu ja soo osas tasakaalustatud. Uuringu kiitis heaks Leipzigi ülikooli arstiteaduskonna eetikakomitee (kinnitusnumber: 263-2009-14122009) ning see järgib Helsingi deklaratsiooni ning kõiki föderaal- ja osariigi seadusi. Enne kaasamist saadi kõigilt osalejatelt teadlik kirjalik nõusolek.

Andmete kogumise/kaasamise ja välistamise kriteeriumid

Algtaseme läbivaatuse ajal tehti uuringus osalejatele sügav fenotüüp, sealhulgas oftalmoloogilise kujutise andmed, struktureeritud intervjuud, küsimustikud, füüsilised läbivaatused ning vere- ja uriinianalüüsid [8]. Oftalmilise hindamise osana viidi läbi SD-OCT kujutis (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Saksamaa), mis andis cpRNFLT skaneeringud nägemisnärvi pea ümber. CpRNFLT ringi asukohta ja koordinaatide süsteemi on eelnevalt kirjeldatud [4]. Välistasime katsealused, kellel puudusid SD-OCT skaneeringud (välistatud N=931) või SD-OCT skaneeringud, kasutades järgmisi kvaliteedikriteeriume:(1) B-skannimise arv asukoha kohta<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], nägemisnärvi ketta süvend või nägemisnärvi ketta koloboom), nägemisnärvi ketta hemorraagia, neovaskularisatsioon, nägemisnärvi atroofia, sektori kahvatus, ONH turse, papilledeem või nägemisnärvi ketta drusen [4]. Lisaks koguti patsienditeavet glaukoomi varasema diagnoosi ja glaukoomiravimite kohta.

Antropomeetrilised ja biokeemilised markerid

Klassikalisi antropomeetrilisi (nt kehamassiindeks [BM], vöö- ja puusaümbermõõdud, vererõhk) mõõtmisi hinnati vastavalt standardiseeritud protseduuridele koolitatud uuringuõdede poolt. Kõigilt katsealustelt võeti rutiinselt tühja kõhuga vereproove ja proovide võtmise päeval viidi läbi laborianalüüside paneel [8]. Paneeli biomarkereid on varem kirjeldatud [8] ja need hõlmasid üldkolesterooli, kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL), madala tihedusega lipoproteiini (LDL) kolesterooli, triglütseriidide (TG), apolipoproteiini (apo)B, apoAl, lipoproteiini mõõtmist. (Lp)(a), glükoos, insuliin, glükeeritud hemoglobiin (HbAlc), maksaensüümid, interleukiin-6, ülitundlik C-reaktiivne valk (hsCRP), tsüstatiin C ning uriini albumiin ja kreatiniin – kõik on kvantifitseeritud kesklaboris standardmeetoditega [8]. Kõigi katsealuste hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) arvutati tsüstatiin C-põhise kroonilise neeruhaiguse (CKD) epidemioloogilise koostöövõrrandi abil [9]. Kuna käesoleva uuringu eesmärk oli uurida seoseid mitmete kardiometaboolsete riskimarkerite ja cpRNFLT vahel, oleme kasutanud ainult tsüstatiin C-põhist võrrandit, mida on hiljuti teatatud kui parimat võrrandit kardiovaskulaarse riski hindamisel [10]. CKD staatus määratleti kui albumiini/kreatiniini suhe uriinis, mis on suurem või võrdne 30 mg/g ja/või vähenenud eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

Statistiline analüüs

Kõik statistilised analüüsid viidi läbi R-keskkonnas, kasutades versiooni 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Viin, Austria). Nais- ja meessubjektide võrdlemiseks kasutati vastavalt paaristamata Studenti t-testi (pidevate muutujate jaoks) või hii-ruuttesti (kategoorialiste muutujate jaoks).

Järgmise sammuna uurisime erinevate antropomeetriliste, aga ka kardiometaboolsete biomarkerite seoseid valdkondlikul RNFLT-l. Selleks viidi kõigi mudelite puhul läbi mitme muutujaga lineaarne regressioonanalüüs individuaalsete markerite jaoks, mis olid kohandatud vanuse, soo ja skaneerimisringi raadiusega. Kasutades neid ühismuutujaid vastavates mudelites sõltumatute muutujatena, arvutati iga markeri seos valdkondliku cpRNFLT-ga (sõltuv muutuja) eraldi ajalise (T), ülemise ajalise (TS), superonasaalse (NS), nasaalse (N) jaoks. inferonasaalses (NI) ja inferotemporaalses (TI) sektoris ning globaalselt (G).

Skaneerimisringi raadius lisati kõikidesse mudelitesse sõltumatu muutujana, kuna silma suurus ja inimese läätse optilised omadused segavad cpRNFLT mõõtmist [12-14]. Skaneerimisringi tegelik raadius (mm) on hinnatud Spectralise masina fookusseadete põhjal laialdaselt kasutatava mudeli järgi [15]. Kuna näidati, et sugu [4] ja vanus [14] mõjutavad cpRNFLT-d, lisati need markerid igasse mudelisse ka sõltumatute ühismuutujatena.

Järgmisena püüdsime võrrelda kõigi biomarkerite seoste suhtelist tugevust sektori cpRNFLT-ga. Seetõttu koostati kõigi biomarkerite jaoks iga sektori cpRNFLT mitme muutujaga analüüside standardiseeritud väärtuste sektoraalne ja globaalne soojuskaart ning iga seose tugevust tähistavas joonise värvikoodis kasutati standardiseeritud väärtusi.

Tundlikkuse analüüsina kinnitasime täiendavalt valdkondliku cpRNFLT-ga lipiidimarkerite lineaarse regressioonianalüüsi tulemusi, kihistades kohorti statiiniravi saavateks isikuteks võrreldes statiini mittekasutajatega. Sel eesmärgil kasutasime anatoomilise terapeutilise keemia (ATC) klassifikatsioonikoode, et eraldada osalejad, keda raviti 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüümi A reduktaasi inhibiitoritega (st statiinidega), vähendades seeläbi kolesterooli sünteesi. Et uurida suitsetamise staatuse võimalikke vahendavaid mõjusid seosele cpRNFLT jalipiidide profiil, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 peeti statistiliselt oluliseks vastavalt Madrigal-Gonzalez et al. [16], samuti Kass ja Raftery [17].

Kõigis teistes analüüsides on ap väärtus<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Joon.1 Standardiseeritud koefitsientide soojuskaart kõigi uuritud biomarkerite ja globaalse, aga ka sektoraalse, tsirkulaarse võrkkesta närvikiu kihi paksuse jaoks (qpRNFLT. Iga biomarkeri (sõltumatu muutuja) ja vastava sektori- või globaalne cpRNFLT (sõltuv muutuja). Kõiki mitme muutujaga mudeleid kohandati vastavalt vanusele, soole ja skaneerimisringi raadiusele. Mitme võrdluse p väärtuste korrigeerimiseks rakendati valepositiivse avastamismäära meetodit. Kui lineaarse regressiooni mudelid ei näidanud üldist olulisust ( mis näitab, et standarditud selles sektoris ei kehti), on kujutatud valge (tühi) ruut. Kõigi oluliste sektorite puhul on standardiseeritud B-ga hinnatud tugevus ja seoste suund värvikoodiga. Seega , positiivsed (punased/soojemad värvidS) ja negatiivsed (sinistes/jahedamates värvides) seosed on varjutatud vastavate standardiseeritud koefitsientide alusel Lühendid A LAT, alaniinaminotransferaas, aluseline fosfataas ApoA1. apolipoproteiin A1; ApoB, apolipoproteiin B; ASAT aspartaataminotransferaas; KMI, kehamassiindeks; krooniline neeruhaigus, krooniline neeruhaigus; DBP, diastoolne vererõhk; eGFR, tsüstatiin C-põhine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus; GGT, gamma-glutamüültransferaas; HbAIc, glükeeritud hemoglobiini AIc; HDL suure tihedusega lipoproteiin; hsCRP, kõrge tundlikkusega C-reaktiivne valk; IL interleukiin; LDL, madala tihedusega lipoproteiin; Lp(a), lipoproteiin(a); SBP, süstoolne vererõhk; TG, triglütseriidid; WHR talje ja puusa suhe. Nägemisnärvi pea sektorid; N, ninasektor NL inferonasaalne sektor: NS. supernasaalne sektor. , ajaline sektor: Jl, inferotemporaalne sektor TS, superotemporaalne sektor; G, globaalne (üldine keskmine)

Tulemused

Kogu uuringupopulatsiooni algnäitajad (N =8952)

Soo järgi kihistatud kohordi algnäitajad on toodud tabelis 1. Kogupopulatsiooni keskmine ± standardhälbe vanus oli 57,8±12,4 aastat. Kogu kohordis oli diabeet umbes 1243 (13,9 protsenti) patsiendil. Hüpertensioon esines 4444 (49,6 protsenti) isikul ja 1130 (12,6 protsenti) osalejat said statiinravi. Veelgi enam, 1875 (20,9 protsenti) katsealust olid praegu suitsetajad. Naistel olid rasvumise (st KMI, talje ja puusade suhte), glükoosi homöostaasi (st tühja kõhuga glükoosi, tühja kõhuga insuliini, HbAlc), vererõhu, albuminuuria, interleukiini-6 ja maksaensüümide näitajad võrreldes madalamad. meessoost osalejatele (kõik lk<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">kolesterooli, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Tabel 1). Vastavate sektorite cpRNFLT ja globaalse cpRNFLT keskmised paksused on toodud tabelis 2. Naissoost katsealustel oli globaalne cpRNFLT ja ka piirkondlik cpRNFLT kõigis sektorites võrreldes meessoost osalejatega oluliselt paksem (kõik p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Seosed sektorispetsiifiliste cpRNFLT ja kardiometaboolsete biomarkerite vahel

Valitud neerufunktsiooni kliiniliste parameetrite (st eGFR) ja lipiidide profiili (st HDL-kolesterool, mitte-HDL-kolesterool) visuaalne kontroll näitas, et nende biomarkerite ja globaalse cpRNFLT vahel on lineaarne seos (lisafail 1: joonis S1 ). Seetõttu kasutati kõigis järgnevates analüüsides lineaarset regressioonimudeleid. Mitme muutujaga seosed cpRNFLT-ga, mis on keskmistatud igas kuues vastavas sektoris, ning globaalne keskmine arvutati iga biomarkeri ja sektori jaoks eraldi, kohandades varasemates analüüsides leitud potentsiaalseid ühismuutujaid, st vanust [6, 14], sugu [4] ] ja skaneerimise ringi raadius [12-14]. Leiti oluline ja sõltumatu seos globaalse cpRNFLT ja BMI, tsüstatiin C, eGFR, eGFR kategooria ja kroonilise neeruhaiguse, aga ka üldkolesterooli, HDL-kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli, LDL-kolesterooli ja ApoB esinemise vahel (tabel). 3, joonis 1). Need tulemused näitavad, et neerufunktsioon ja lipiidide profiil aitavad kaasa cpRNFLT-le. Kuna mitme võrdluse korrigeerimine võib suurendada II tüüpi vigu, korrati analüüsi ilma FDR-i korrigeerimiseta ja see näitas võrreldavaid tulemusi (andmeid pole näidatud), mis näitab, et mõjude olemasolu ja puudumine meie tulemustes on üksteisest piisavalt erinevad, et olulisuse nihkumine. kriteeriumid mitme võrdluse korrigeerimise piires ei muuda järeldusi. Kui kogu analüüsi kohandati täiendavalt SD-OCT-st tulenevate kliiniliste ja subkliiniliste ONH kõrvalekallete (sealhulgas glaukoom ja muud ONH-haigused), samuti patsiendi teatatud glaukoomi diagnoosi ja ravimite suhtes, olid kõigi uuritud biomarkerite ja cpRNFLT seosed praktiliselt olemas. muutmata efekti suuruse ja suuna osas (lisafail 2: tabel S1).

Neerufunktsioon ja sektorispetsiifiline cpRNFLT

cpRNFLT seosed neerufunktsiooni markeritega jäid peaaegu samaks kõigis kolmes ajalises sektoris (st T, TS, TI), samuti NI-s (tabel 3, joonis 1). Täpsemalt, globaalne, ajaline ja NI cpRNFLT olid märkimisväärselt ja sõltumatult seotud tsüstatiin C, eGFR, eGFR kategooria ja CKD staatusega (joonis 1). Seega oli eGFR positiivselt seotud cpRNFLT-ga vastavates sektorites, mis näitab, et parem neerufunktsioon on seotud paksema cpRNFLT-ga (joonis 1). Vastupidi, tsüstatiin C, eGFR kategooria ja CKD staatus olid vastavates sektorites pöördvõrdelises seoses cpRNFLT-ga, kusjuures kõige tugevamad seosed olid TI-s ja kogu maailmas (joonis 1). Tsüstatiin C 1 mg/l suurenemise kohta vähenes globaalne cpRNFLT -2,2 μm (tabel 3).

Lipiidide profiil ja sektorispetsiifiline cpRNFLT

Lipiidimarkerid olid statistiliselt oluliselt ja sõltumatult seotud üldkolesterooli, HDL-kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli, LDL-kolesterooli ja ApoB sektorispetsiifilise cpRNFLT-ga sektorites TS, TI, NS, NI ja globaalselt (tabel 3, joonis 1). ).

ApoB-d sisaldavate lipiidiosakeste (st mitte-HDL-kolesterool, LDL-kolesterool, üldkolesterool) puhul leiti positiivne korrelatsioon iga lipiidinäidiku ja sektorispetsiifilise cpRNFLT vahel, välja arvatud T ja N, ning tugevaimaid seoseid täheldati mitte-HDL-kolesterooli, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli vahel. HDL-kolesterool ja LDL-kolesterool (joonis 1). Seevastu HDL-kolesterool oli negatiivselt ja statistiliselt oluliselt seotud cpRNFLT-ga TS-s, TI-s ja globaalselt (joonis 1), mis näitab, et HDL-kolesterool on pöördvõrdeline cpRNFLT-ga võrreldes ApoB-d sisaldavate lipiidiosakestega. Seega ebasoodnelipiidide profiil(st kõrge üldkolesterool, kõrge mitte-HDL-kolesterool, kõrge LDL-kolesterool, kõrge ApoB, madal HDL-kolesterool) on sõltumatult ja statistiliselt oluliselt seotud paksema cpRNFL-iga (joonis 1). Kliiniliselt suurenes mitte-HDL-kolesterooli 1 mmol/ kohta globaalne cpRNFLT 0,5 μm (tabel 3).

Muud biomarkerid ja sektorispetsiifilised cpRNFLT

Praegune suitsetamine oli oluliselt ja sõltumatult seotud cpRNFLT-ga sektoris T ja kõigis nasaalsetes sektorites (st NS, NI, N) (tabel 3, joonis 1). Globaalse cpRNFLT ja BMI positiivne seos leidis kinnitust ka sektorites NS ja NI (tabel 3, joonis 1). Lisaks olid diabeedi staatus ja gamma-glutamüültransferaas märkimisväärselt seotud vastavalt cpRNFLT TI ja NI-ga (tabel 3, joonis 1).

Kuigi me ei leidnud seost cpRNFLT ja põletikumarkerite vahel (tabel 3, joonis 1), võib põletik vahendada täheldatud tulemusi. Seetõttu kohandati kõiki analüüse täiendavalt hsCRP jaoks ja tulemused jäid põletiku täiendava korrigeerimisega praktiliselt muutumatuks (täiendav fail 3: tabel S2). Veelgi enam, interleukiini-6 kasutamisel hsCRP asemel täheldati võrreldavaid seoseid (andmeid pole näidatud).

Tundlikkuse analüüsid – kroonilise neeruhaiguse riskirühmad, statiinravi, suitsetamise staatus ja glaukoomi staatus

Meie tulemuste kontrollimiseks, mis on saadud mitme muutujaga markerite analüüsidestneerufunktsioon, oleme KDIGO järgi kihistanud kogu kohordi kroonilise neeruhaiguse riskirühmade alusel [11]. Kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega (st mõõduka/kõrge/väga kõrge riskiga) isikutel oli ülemaailmne ja sektoripõhine cpRNFL oluliselt hõredam võrreldes patsientidega, kellel ei olnud kroonilist neeruhaigust (madal risk; lisafail 4: tabel S3), mis toetab meie regressioonimudelite tulemusi (tabel). 3).

Sarnast lähenemisviisi kasutades näitasid statiiniga ravi saavatel patsientidel nii globaalne kui ka ajaline cpRNFL oluliselt õhemat võrreldes statiini mittekasutajatega (lisafail 5: tabel S4). Kui cpRNFLT ja lipiidide profiili mitme muutuja analüüsid kihistati statiinide kasutamise järgi, ilmnesid seosedlipiidide profiilja cpRNFLT jäid mittestatiinide kasutajate puhul kogu kohortiga võrreldes sarnaseks (lisafail 6: tabel S5). Seevastu statiinravi saanud patsientidel ilmnes ainult positiivne, oluline ja sõltumatu mitte-HDL-kolesterooli ja cpRNFLT seos sektoris NS. , samuti globaalselt (lisafail 6: tabel S5).

Lisaks uurisime, kas suitsetamise staatus vahendab meie täheldatud cpRNFLT tulemusi lipiidide profiiliga, kuna nii suitsetamine kui ka lipiidide profiil olid cpRNFLT-ga intuitiivselt positiivselt seotud. Kasutades Bayesi teabekriteeriumi erinevust (△BIC), ei mõjuta suitsetamise staatus ebasoodsate lipiidimarkeritega (kõik △BIC) cpRNFLT lineaarse regressiooni mudelid< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Kui kaasata mitu cpRNFLT võimalikku segajat (st vanus, sugu, skaneerimise raadius, suitsetamise staatus, eGFR, mitte-HDL-kolesterool ja hsCRP) ühte regressioonimudelisse iga sektori ja globaalselt, vanus, sugu, skaneerimise raadius, eGFR, ja mitte-HDL-kolesterool leiti olevat kõige olulisemad tegurid, mis iseseisvalt soodustavad cpRNFLT muutusi (andmed on nüüd näidatud). Need andmed toetavad ühiselt meie järeldusi sõltumatute ühenduste kohtaneerufunktsioon, samuti lipiidide profiili cpRNFLT-ga (tabel 3).

Kuna cpRNFL-i hõrenemine on seotud glaukoomiga [18], püüdsime järgmisena uurida, kas ebasoodne lipiidide profiil on sarnaselt seotud cpRNFLT-ga patsientidel, kellel on ONH kõrvalekalded, enda teatatud glaukoomi diagnoos ja/või glaukoomiravimid (N= 1180 ).Selles alamhulgas olid lipiidimarkerite ja cpRNFLT seosed kogu kohortiga võrreldes praktiliselt muutumatud (täiendav fail 8: tabel S7).

Arutelu

Käesolevas uuringus tuvastame potentsiaalsed antropomeetrilised ja kardiometaboolsed markerid, mis on sõltumatult ja oluliselt seotud sektorispetsiifilise cpRNFLT-ga, kasutades suurt andmekogumit, mis koosneb 10, 000 sügavalt fenotüübiga subjektist [8]. Kuna leiame, et cpRNFLT-ga on seotud erinevad neeru- ja metaboolsed biomarkerid, nõuab cpRNFLT profiilide translatiivne rakendamine kliinikutesse ja uuringutesse tulevastes uuringutes nende segajate kohandamist.

Teatame, et tsüstatiin C-l põhinev eGFR arvutamine, st praegu parim võrrand kardiovaskulaarse riski hindamiseks [10], oli sõltumatult seotud cpRNFLT-ga. Meie teadmiste kohaselt ei ole ükski varasem suur populatsioonipõhine uuring uurinud selle mõjuneerufunktsioonvaldkondlikul cpRNFLT-l. Väike uuring, milles osales 60 diabeetilise retinopaatiaga patsienti vs. 20 tervet kontrollirühma, näitas samuti, et lahjem RNFLT on korrelatsioonis seerumi uurea ja kreatiniini taseme tõusuga, st kahe teise neerufunktsiooni häire surrogaatmarkeriga [19]. Lisaks näitasid Hiina 1408 II tüüpi diabeediga patsiendist koosneva rühma andmed positiivset seost eGFR ja cpRNFLT vahel [20]. Vaatamata mõnele sarnasele korrelatsioonile [21] hoidume oma SD-OCT-st tuletatud andmete võrdlemisest mõne varasema uuringuga, milles hinnati cpRNFLT-d silmapõhja fotograafia abil. Kokkuvõtlikult võib öelda, et õhem cpRNFLT on kroonilise neeruhaiguse tunnus, mis on kindlaks tehtud riskitegur lõppstaadiumis neeruhaiguseks (ESKD) progresseerumisel ja suremuses [10,22]. Kuna meie andmed näitavad sõltumatut seost neerufunktsiooni ja cpRNFLT vahel, tuleb tulevastes uuringutes uurida, kas cpRNFLT võib ennustada progresseeruva kroonilise neeruhaiguse ja/või suremuse riski, samuti mehhaaniliselt kindlaks teha, kas neerufunktsiooni kahjustus kahjustab ajukahjustustega sarnaseid RNFL-i omadusi, nt. , valgeaine kahjustused, vaikne ajuinfarkt, mikroverejooksud ja aju atroofia [23].

Meie kohordis oli cpRNFLT-ga märkimisväärselt ja positiivselt seotud teatud ebasoodsate lipiidimarkerite komplekt. Seega kokkukolesterooli, mitte-HDL-kolesterool, LDL-kolesterool ja tsirkuleeriv apoB on sektori cpRNFLT positiivsed ennustajad enamikus sektorites, välja arvatud T. Huvitav on märkida, et apoB on külomikronite, väga madala tihedusega lipoproteiinide, keskmise tihedusega lipoproteiinide, esmane apolipoproteiin, ja LDL-osakesed, mida ühiselt nimetatakse mitte-HDL-kolesterooliks. Seega kinnitavad sarnased tulemused meie mitte-HDL-kolesterooli ja apoB mudelites meie tulemusi. Lisaks on LDL-kolesterool üldkolesterooli põhikomponent ja seetõttu on üldkolesterooli seos cpRNFLT-ga nõrgem, kuid siiski võrreldav apoB, mitte-HDL-kolesterooli ja LDL-kolesterooliga. Eespool nimetatud ebasoodsate lipiidiosakeste positiivsed seosed cpRNFLT-ga meie suures kohordis pakuvad huvi, kuna need lipiidiosakesed, näiteks üldkolesterool [24] ja LDL-kolesterool [25], ennustavad ka veresoonte ja üldise suremuse suurenemist. Lisaks seostatakse HDL-kolesterooli kasuliku kardiovaskulaarse riskiprofiiliga ja vähenenud suremusega [26]. Vastavalt meie andmetele cpRNFLT ja kahjulike apoB-d sisaldavate lipiidiosakeste positiivse korrelatsiooni kohta on HDL-kolesterool negatiivselt seotud sektori cpRNFLT-ga. Meie andmed näitavad kollektiivselt, et ebasoodne lipiidiprofiil, mida hinnatakse kõrge apoB, kõrge mitte-HDL-kolesterooli tasemega, kõrge LDL-kolesterool ja madal HDL-kolesterool on sõltumatult ja statistiliselt oluliselt seotud paksema cpRNFLT-ga. Oluline on see, et SD-OCT-st tuletatud kliinilised ja subkliinilised ONH kõrvalekalded (sealhulgas glaukoom ja muud ONH-haigused), samuti patsiendi teatatud glaukoomi diagnoos ja ravimid ei mõjutanud täheldatud tulemusi (lisafail 8: tabel S7). Patofüsioloogiliselt on võrkkest võimeline kiiresti omastama vereringest erinevaid kolesterooliosakesi [27]. Lisaks ekspresseeritakse inimese RNFL-i rakkudes (st ganglionrakkudes ja glia rakutüüpides, nagu astrotsüüdid ja astrotsüüdid) paljusid olulisi valke ja retseptoreid, mis on vajalikud kolesterooli ja teiste lipiidimolekulide omastamiseks, transpordiks, metabolismiks, sünteesiks ja väljavooluks [28]. Mülleri rakud)[29,30]. Lisaks on lipiidide taset alandavad ravimid, näiteks statiinid, läbilaskvad vere-võrkkesta barjääri [31] ja krooniline (st 6-nädalane) simvastatiinravi hiirtel vähendab võrkkesta üldkolesterooli sisaldust 24 protsenti [31]. Üksikasjalikumalt vähendas simvastatiin võrkkesta kolesterooli biosünteesi ja vähemal määral suurendas seerumi kolesterooli võrkkesta omastamist, mille tulemusel vähenes võrkkesta kolesteroolisisaldus [31]. Võrkkesta lipiidide süntees on tõenäoliselt võrkkesta kolesteroolisisalduse peamine tõukejõud, kuid ringlevad lipiidid ja lipiidide taset alandavad ühendid aitavad oluliselt kaasa ka võrkkesta kolesteroolitasemele [31, 32].

Seega võib tsirkuleerivate lipiidide taseme tõus hüpoteetiliselt esile kutsuda lipiidide liikumist vereringest peripapillaarsesse võrkkesta koesse ja samaaegselt suurendada cpRNFL-i mahtu lipiidide akumulatsiooni tõttu. Lisaks võivad düsreguleeritud lipiidiosakesed kaasa aidata mahumuutustele ja kolesterooli ladestumise kuhjumisele nägemisnärvi pea ümber oleva veresoonte endoteelirakkudes ja peritsüütides. Lisaks võib lipoproteiinide kinnipidamine võrkkesta kihtides potentsiaalselt esile kutsuda lipiidide modifikatsioone (st oksüdeerunud lipoproteiinid, erinevad kolesterooli vormid) ja ebasoodsaid põletikueelseid, proangiogeenseid mõjusid – fenotüüp, mis sarnaneb aterosklerootilise koronaararteri haigusega [33]. Sellega seoses on oluline märkida, et ebasoodne lipiidide profiil ei saa glaukoomi ära hoida, kuna mõlemad protsessid erinevad patofüsioloogiliselt. Selle tulemusena võib närvikiudude lagunemine glaukoomi korral olla kliiniliselt varjatud ebasoodsa lipiidiprofiiliga patsientidel "normaalse" cpRNFLT netomõju tõttu.

Meie täheldatud vähenenud lipiidide tase vereringes, samuti vähenenud sektori cpRNFLT statiiniga ravitud isikutel, võrreldes statiini mittekasutajatega (lisafail 5: tabel S4), toetavad veelgi hüpoteesi kontsentratsiooni erinevusest tingitud akumuleerumise kohta. lipiidid peripapillaarsetes võrkkesta kudedes ja veresoontes.

Oluline on see, et pärast kohordi kihistamist statiiniga ravitud subjektideks võrreldes statiini mittekasutajatega jäi seoste suund praktiliselt samaks (kuigi statiiniga ravitud rühmas kadus statistiline olulisus osaliselt) (lisafail 7: tabel S6). Täheldatud toimete võimalikud põhjused on statiinravist tingitud lipiidide metabolismi muutused; cpRNFLT seose disassotsiatsioon lipiidide profiiliga statiinraviga, mis ei suuda cpRNFLT fenotüüpi muuta (erinevalt statiini mõjust lipiidimarkeritele); ja/või vähendatud arv (N= 1130) osaanalüüsi kaasatud subjekte. Kuna cpRNFL-i hõrenemist seostatakse neuropaatiate nagu glaukoom[34, 35] ja süsteemsete haigustega, nagu suhkurtõbi, isegi enne diabeetilise retinopaatiaga seotud tüüpiliste võrkkesta defektide tekkimist [36-38], on lipiidide andmed kogu kohordis. võib tunduda vastuoluline. Teisest küljest on meie lipiidide tulemused analoogilised suitsetamise staatuse vastupidise mõjuga cpRNFLT-le. Siin on suitsetamine positiivselt seotud ka cpRNFLT paksenemisega meie kohorti ninasektorites N, NS ja NI, sarnaselt ebasoodsa lipiidiprofiiliga. Huvitaval kombel on need andmed kooskõlas hiljutise metaanalüüsi [6] tulemustega, kus positiivne korrelatsioon praeguse või endise suitsetamise ja globaalse cpRNFLT vahel leiti ka Rotterdami Ⅱ ja Montracheti uuringus [6]. Veel üks Teleriku väike juhtumikontrolli uuring [39] näitab samuti numbriliselt paksemat RNFL-i kolmes ninasektoris (kuid statistiline olulisus on saavutatud ainult NI sektoris). Kuna suitsetamine võib mõjutada lipiidide profiili [40], uurisime suitsetamise staatuse ja lipiidide profiili vahendavat mõju. Siin ei mõjutanud suitsetamise staatus cpRNFLT ja lipiidiprofiili täheldatud seoseid (lisafail 7: tabel S6), mis viitab mõlema muutuja, st suitsetamise staatuse ja lipiidide profiili, erinevale mõjule cpRNFLT-le.

Erinevalt olulistest seostest, mida täheldatineerufunktsioonja düslipideemiat seoses cpRNFLT-ga, ei täheldanud me oma sektorispetsiifilises analüüsis, milles uuriti kuut sektorit ja kogu maailmas, olulisi korrelatsioone cpRNFLT ja põletiku markerite, glükoosi homöostaasi, maksafunktsiooni, vererõhu ja rasvumise vahel. Kuigi oleme teadlikud diabeedistaatuse seosest cpRNFLT hõrenemisega mõnes [5, 41], kuid mitte kõigis [7] uuringutes, näitab meie ulatuslik populatsiooniuuring, et arstid ei pea neid kardiometaboolseid riskimarkereid käsitlema sektori võimalike segajatena. -spetsiifiline cpRNFLT uuring.

Meie tulemuste põhjal on ahvatlev spekuleerida, kas meie uute tuvastatud RNFLT-ga seotud biomarkerite (st neerufunktsiooni, lipiidide profiili, suitsetamise staatuse) lisamine lisaks tavapärastele (st vanus, sugu, skaneerimisringi raadius) parameetritele parandab diagnoosi. cpRNFLT-l põhinevate varajaste silmahaiguste kohta.

Sellel uuringul on mitmeid piiranguid: Esiteks koosnes uuritav populatsioon valdavalt Euroopa subjektidest ja seetõttu ei pruugi leiud olla üldistatavad erinevatest rahvustest populatsioonidele. Teiseks ei võimalda selle uuringu ristlõike ülesehitus põhjuslikke järeldusi teha. Praeguse uuringu tugevused hõlmavad aga suurt hulka sügavalt fenotüüpilisi subjekte väga kõrge standardiseerimise tasemel, samuti põhjalikku statistilist lähenemisviisi, mis arvestab mitmete oluliste ühismuutujatega.

Järeldus

Kokkuvõtteks võib öelda, et neerufunktsiooni ja lipiidide metabolismi markerid on valdkondliku cpRNFLT sõltumatud ennustajad suures ja sügavalt fenotüüpse populatsioonipõhises uuringus ning need tuleks kaasata oluliste ühismuutujatena tulevastesse cpRNFLT uuringutesse.

Autori üksikasjad

Leipzigi tsivilisatsioonihaiguste uurimiskeskus (LIFE), Leipzigi ülikool, Leipzig, Saksamaa. Meditsiiniinformaatika, Statistika ja Epidemioloogia Instituut (MISE), Leipzigi Ülikool, Leipzig, Saksamaa. Schepensi silmauuringute instituut, Harvardi meditsiinikool, Boston, MA, USA. "Meditsiiniline endokrinoloogia, nefroloogia, reumatoloogia osakond, Leipzigi ülikooli meditsiinikeskus, Leipzig, Saksamaa. 3 Laboratoorse meditsiini, kliinilise keemia ja molekulaardiagnostika instituut, Leipzigi ülikool, Leipzig, Saksamaa, kliiniliste teaduste osakond, sekkumise ja tehnoloogia osakond Neerumeditsiin, Karolinska Institutet, Stockholm, Rootsi.

Viited

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Närvikiudude kihi atroofia kliiniline hindamine glaukomatoosse nägemisnärvi kahjustuse näitajana. Arch Ophthalmol. 1980;98(9):1564–1571.

2. Lu AT-H, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD jt. Närvikiudude kihi parameetrite kombineerimine glaukoomi diagnoosi optimeerimiseks optilise koherentstomograafiaga. Oftalmoloogia. 2008;115:1352–1357.e2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W jt. Optiline koherentstomograafia. Teadus. 1991;254(5035):1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang M, Baniasadi N, Warner K jt. Soospetsiifilised erinevused võrkkesta närvikiu kihi paksuses. Oftalmoloogia. 2020;127(3):357–68.

5. Ho H, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH jt. Võrkkesta närvikiudude kihi paksus mitmerahvuselises normaalses Aasia populatsioonis. Oftalmoloogia. 2019;126(5):702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers K, Rauscher FG, Elze T, Engel C jt. Võrkkesta peripapillaarse närvikiu kihi paksuse mõõtmise süsteemsed ja okulaarsed determinandid Euroopa silmaepidemioloogia (E3) populatsioonis. Oftalmoloogia. 2018;125(10):1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A jt. Silma, kardiovaskulaarsete, morfomeetriliste ja elustiili parameetrite seos võrkkesta närvikiu kihi paksusega. PLoS ONE. 2018; 13(5):e0197682.

8. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, Alfermann D, Arelin K, Baber R jt. LIFE täiskasvanute uuring: populatsioonipõhise kohortuuringu eesmärgid ja ülesehitus 10,000 sügava fenotüübiga täiskasvanuga Saksamaal. BMC rahvatervis. 2015; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T jt. Glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamine seerumi kreatiniini ja tsüstatiini põhjal C. N Engl J Med. 2012;367(1):20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Gray SR jt. Glomerulaarfiltratsiooni kiirus erinevate meetmete, albuminuuria ja südame-veresoonkonna haiguste, suremuse ja lõppstaadiumis neeruhaiguse prognoosimise abil. Nat Med. 2019;25(11):1753–60.

11. KDIGO. KDIGO 2012. aasta kliinilise praktika juhend kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Müoopia mõju võrkkesta närvikiu kihi paksusele, mõõdetuna Cirrus HD optikaga