Neerude denervatsioon südamepuudulikkuse raviks
Mar 07, 2022
Abstraktne
Südamepuudulikkus (HF) on ülemaailmne pandeemia, mille prognoos pärast haiglaravi on halb. Vaatamata HF-i sündroomi keerukusele on üldiselt aktsepteeritud tõendid märkimisväärse sümpaatilise üliaktiivsuse kohta HF-i manifestatsioonis ja progresseerumises. Selle dogma kinnitust täheldatakse neurohormonaalsete farmakoteraapiate juhiste järgimisel HF-i ravi standardina. Hoolimata haigestumuse ja suremuse vähenemisest on kasvav patsientide populatsioon nende ravimite suhtes resistentne, samas kui sihtmärgist kõrvalekalduvad kõrvaltoimed põhjustavad patsiendi elukestva ravirežiimi järgimist. Uudsed ravistrateegiad, millel puuduvad need piirangud, on vajalikud HF patofüsioloogia progresseerumise leevendamiseks, jätkates samal ajal haigestumuse ja suremuse vähendamist.Neeruddenervatsioon on endovaskulaarne protseduur, mille käigus eemaldatakseneeru-närvid põhjustavad vähenemistneeru-aferentne ja eferentse sümpaatilise närvi aktiivsusneerudja globaalselt. Selles ülevaates käsitleme sellega seotud prekliiniliste ja kliiniliste uuringute hetkeseisuneeru-sümpaatiline denervatsioon südamepuudulikkuse raviks.
CISTANCHE PARANDAB NEERU-/NEERUHAIGUST
SISSEJUHATUS
Südamepuudulikkus (HF) on ülemaailmne pandeemia, mis mõjutab rohkem kui 26 miljonit inimest kogu maailmas (1) ja 6,2 miljonit inimest Ameerika Ühendriikides (2). Prognooside kohaselt suureneb südamepuudulikkuse levimus 2030. aastaks 46 protsenti ja ainuüksi Ameerika Ühendriikides läheb see maksma 70 miljardit dollarit (3), samas kui HF-i põhjustatud surmajuhtumid suurenesid aastatel 2007–2017 42 protsenti (2). HF on keeruline sündroom, mis tuleneb mitmesugustest patofüsioloogilistest seisunditest, mis põhjustavad ebasoodsat südame ümberkujunemist ja düsfunktsiooni. Kõrgenenud südamepuudulikkuse manifestatsiooniks on hingeldus pingutusel, väsimus, koormustalumatus ja ummikud. On hästi teada, et sümpaatilise närvisüsteemi (SNS) aktiveerimine on kriitiline kompenseeriv reaktsioon kardiovaskulaarsetele solvangutele, nagu äge müokardiinfarkt, mille tulemuseks on südamefunktsiooni vähenemine ja võimetus säilitada südame väljundvõimsust (4). Esialgu on SNS-i aktiveerimine kasulik kohanemine, mis aitab säilitada vererõhku ja elundite perfusiooni. SNS-i krooniline aktiveerimine põhjustab aga sügavaid patoloogilisi tagajärgi, mis mõjutavad südant ja vereringet (4). SNS-i patoloogilise üleaktiveerimise allavoolu tagajärgede leevendamine on olnud südame-veresoonkonna haiguste, sealhulgas hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse terapeutiline sihtmärk. SNS-i neutraliseerimiseks on välja töötatud mitmeid ravimeid, sealhulgas beetablokaatorid, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (ACEi), angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) ja mineralokortikoidi retseptori antagonistid. Kuigi need ained on tõhusad, piiravad nende kasulikkust kõrvaltoimed ja patsiendi halb ravisoostumus. Lisaks ei suuda need ained SNS-i märkimisväärselt inhibeerida ega nõrgenda proksimaalseid SNS-i signaale, vaid pigem allavoolu tagajärgi.
Krooniline neurohormonaalne aktivatsioon võib aidata südamel säilitada südame väljundvõimsust südame-veresoonkonna haiguste korral, kuid lõpuks põhjustab see kahjulikke ümberkujunemisi ja patoloogilisi tagajärgi ning rakulist signaaliülekannet südames, veresoonkonnas janeerud. Theneerudon keskse SNS-i väljavoolu kriitiline regulaator (5) ja aitavad kaasa neurohormonaalsete vahendajate tootmisele reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kaudu (6). Häirunudneerufunktsioonon hästi iseloomustatud südame-veresoonkonna haiguste, sealhulgas essentsiaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse progresseerumisel (7, 8). Hüpertensioon on maailmas kõige levinum kardiovaskulaarse suremusega kaasnev haigus (9). See suhe nõuab uudsete ravimite väljatöötamist, et pakkuda alternatiivseid strateegiaid nende patsientide raviks, kelle puhul farmakoloogilise raviga ei õnnestu saavutada vastuvõetavat vererõhu langust.
Üks katse seda hüpertensiooni ravilünka lahendada hõlmab kateetripõhiste lähenemisviiside kasutamistneeru-sümpaatiline denervatsioon (RDN) terapeutilise strateegiana nii aferentse kui ka eferentse sümpaatilise närvi aktiivsuse allareguleerimiseks (10). See meetod on ühekordne minimaalselt invasiivne kateetripõhine protseduur, mis ableerubneeru-sümpaatilised närvid kahepoolselt, kasutades raadiosageduslikku energiat, ultraheli energiat või keemilist ablatsiooni. On näidatud, et RDN avaldab hüpertensiooniga patsientidel kliiniliselt olulist vererõhku langetavat toimet (11–13). Kuigi esialgsed kliinilised uuringud olid positiivsed, ei olnud neid uuringuid piisavalt pimestatud ja neil puudusid võltskontrollid (14, 15). Järgnev uuring (16), mis hõlmas fiktiivset ravirühma ja uuringus osalejate sobivat pimestamist, ei näidanud hüpertensiivsetel patsientidel vererõhu olulist langust. Viimasel ajal on kliiniliseks kasutamiseks välja töötatud uuemad RDN-kateetrid, kasutajad on saanud rohkem kogemusi eksperimentaalsete RDN-seadmetega ning kliiniliste uuringute kavandeid on muudetud ja optimeeritud, et kaasata kõige reageerimisvõimelisemad patsiendirühmad. Nüüdseks on selgunud, et RDN vähendab oluliselt vererõhku hüpertensiooni taustal. Vaatamata sellele, et resistentse hüpertensiooni kateetripõhine RDN-ravi on keskendunud, on seda meetodit HF kontekstis uurivad alusuuringud tõusnud esiplaanile (17, 18). See ülevaade võtab kokku prekliiniliste ja kliiniliste uuringute hetkeseisu, mis on seotud RDN-i ja alternatiivsete autonoomsete moduleerivate lähenemisviiside kasutamisega HF-i raviks.
Märksõnad:sümpaatiline närvisüsteem; südamepuudulikkus; kardiorenaalne sündroom; neerude denervatsioon; kuulmise rike säilinud väljutusfraktsiooniga; Neerud, neerud
SÜMPATILISTE NÄRVISÜSTEEMI REGULEERIMINE SÜDAMERIKKUSEGA
HF-i iseloomustab südame võimetus säilitada südame väljundvõimsust ja sobivat elundi perfusiooni (19). Südame väljundi ja vererõhu muutusi tuvastavad nii vereringes olevad mehhaanilised kui ka kemoretseptorid, mis edastavad selle teabe kesknärvisüsteemi kardiovaskulaarsetesse keskustesse (20). Kemo- ja rõhuretseptorite poolt pakutav teave on integreeritud südame,neeru-,ja veresoonte funktsiooni, mis hoiab vererõhku normaalses füsioloogilises vahemikus parasümpaatilise ja sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimise kaudu. Südamepuudulikkuse korral (joonis 1) aktiveeritakse SNS maksimaalselt ja sobimatult südame väljundi ja vererõhu olulise vähenemise tõttu, mille tulemuseks on kogu keha organite alaperfusioon. Sel juhul põhjustab südame sümpaatiliste efferentsete närvide püsiv aktiveerimine patoloogilist südame hüpertroofiat, fibroosi ja arütmiaid. Veresoonkond (makro- ja mikrotsirkulatsioon) on allutatud endoteelirakkude düsfunktsioonile, silelihasrakkude hüpertroofiale ja vasokonstriktsioonile pärast veresoonkonda innerveerivate sümpaatiliste närvide aktiveerimist. Lõpuks suurenesneeru-sümpaatiline aktiivsus suurendab naatriumi tagasiimendumist,neeru-reniini vabanemine ja RAAS-i aktiveerimine ningneerukahjustus. Patoloogilised mõjudneerudjärgnevneeru-SNS-i aktiveerimine suurendab lõpuks tsirkuleeriva vere mahtu, kudede turset ja süsteemset vasokonstriktsiooni angiotensiin II kaudu, et oluliselt süvendada südamepuudulikkust.
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU FUNKTSIOONI
NEEREDE DENERVEATSIOONI AJALOOLINE PERSPEKTIIV
1924. aastal esimene kirurgilineneeru-denervatsiooniprotseduuri viis läbi Papin & Ambard (21) nefralgia ja piiratud hüdronefroosi raviks. Neljal kuuest kirurgilisest juhtumistneeru-denervatsioon, valu leevenes; kõigil juhtudel ei olnud hüdronefroos siiski kontrolli all (21). Kümmekond aastat hiljem, 1934. aastal, enne antihüpertensiivsete ravimite ajastut, oli esimene kirurgiline juhtum.neeru-denervatsioon viidi läbi kontrollimatu hüpertensiooni ja nefriidiga patsiendil (22). Selle patsiendi kirurgiline denervatsioon ei põhjustanud vererõhu langust ega mõjutanudneeru-funktsioon (22). Järgnev 1935. aasta järeluuring näitas vererõhu langust nädalate ja kuude jooksul; aga vererõhku langetav toime ei olnud püsiv (23). Autorid jõudsid viiest juhtumist neljale järeldusele,neeru-denervatsioon (a) nõrgestatud proteinuuria, (b) säilinudneeru-uurea kliirensi tõhusus ja (c) vaatamata esialgsele vererõhku langetavale toimele ei avaldanud see aja jooksul vererõhule olulist mõju (23). 1953. aastal hinnati kliinilises uuringus 1266 essentsiaalse hüpertensiooniga patsienti, kellele tehti splanhnikektoomia, vererõhku alandavat toimet ja sellele järgnevat suremust (24). Tulemused näitasid arteriaalse vererõhu langust 45 protsenti 5-aastasel operatsioonijärgsel jälgimisel; autorid rõhutasid siiski kõhklust kirurgiliste meetodite valimisel ravimteraapia asemel paremuse puudumise tõttu (24). Lisaks kannatasid kirurgilised patsiendid tüsistuste, sealhulgas ortostaatilise hüpotensiooni, impotentsuse ja uriinipidamatuse all. Sellest tulenevalt muutus sümpatolüütiline kirurgia aegunuks, kui töötati välja talutavamad ja tõhusamad antihüpertensiivsed farmakoteraapiad (24).
KATEETRIPÕHINE NEEREDE DENERVEERIMINE INTERVENTSIOONI KARDIOLOOGIA AJASTU
Esimesed katsed moduleerida autonoomse närvisüsteemi aktiivsust perkutaanse endovaskulaarse kateetri abil viidi läbi kodade virvendusarütmia prekliinilises mudelis (25). Uuringu autorid püüdsid kontrollida südame löögisagedust parasümpaatilise närvisüsteemi katkestamise kaudu. Schauerte et al. (25) näitasid, et kodade raadiosageduslik ablatsioon kaotas vagaalsest põhjustatud kodade virvendusarütmia. See töö andis kontseptsiooni tõestustulemusi raadiosageduslike energiapõhiste kateetriseadmete rakendamise kontseptsiooni jaoks sekkumismeetodi kaudu. Raadiosagedusliku energiaablatsiooni kateetri esmakordne kasutuselevõtt denerveerimiseksneerudoli Ardian, Inc., USA-s asuv ettevõte, mille omandas Medtronic, Inc. Veresoonte ohutust demonstreeriti esmakordselt sigade mudelis tehtud prekliinilistes uuringutes (26). Symplicity® kateetrit kasutati 2009. aastal avaldatud ohutuse ja kontseptsiooni tõestamise kliinilises uuringus (27). See kateetrisüsteem ja kliiniline uuring olid järgmise kümnendi jooksul mitmete teiste süsteemide, sealhulgas viie raadiosagedusel põhineva kateetri väljatöötamise nurgakivideks: Symplicity Flex® ja Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (varem St. Jude Medical, nüüd Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); ja RENLANE® (Cordis Corporation); üks ultrahelipõhine kateeter, Paradise® (ReCor Medical); ja üks keemilise ablatsiooni kateeter, Peregrine System® (Ablative Solutions). Kateetrite väljatöötamisel hakati keskenduma mitmeelektroodiga kateetrite projekteerimisele, mis tagavad täielikuma perimeetrilise denervatsiooni ja kateetri manööverdatavuse võimaliku käänulise veresoonkonna korral. Uued kateetri konstruktsioonid ja modifikatsioonid andsid hüpertensiivsetel patsientidel usaldusväärsema ja tõhusama RDN-i. Vaatamata esialgsele edule hüpertensiooni ravis, ei olnud RDN-i areng ilma õnnetuste ja ebaõnnestumisteta. Viimase kümnendi jooksul on selle paljutõotava tehnoloogia kliinilist tõlkimist tõsiselt takistanud tehnoloogia, kliiniliste uuringute kavandamise, patsientide valiku ja sobivate uuringu lõpp-punktidega seotud takistused.
Pärast uuringu Symplicity HTN-3 ebaõnnestumist näitasid mitmed ranged kliinilised järeluuringud tõhusust. Need on tekitanud uue huvi RDN-i terapeutilise potentsiaali vastu hüpertensiooni korral. Mõned neist katsetest hõlmavad katseid SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) ja ON MED (NCT02439775) (12) ning RADIANCE-HTN SOLO/TRIO katset (NCT02649426) (11). Kõik need uuringud on sarnase ülesehitusega, rangete kaasamis-/välistamiskriteeriumidega (28) ja kehtestatud protseduuridega, mis võimaldavad jälgida RDN-i maksimaalset mõju vererõhu langetamisel. Need hiljutised kliinilised uuringud on näidanud vererõhu olulist ja kliiniliselt olulist langust võrreldes võltskontrollidega (11–13). Hoolikas disain ja hästi läbi viidud katsed on taastanud RDN-i võime pakkuda kliiniliselt olulist vererõhku langetavat toimet. See avas ukse alternatiivsetele denervatsioonisüsteemidele, nagu Peregrine'i kateeter, mille abil eemaldatakseneeru-interstiitium tehakse. Ameerika Ühendriikides ja Euroopas toimuvate kliiniliste uuringute käigus hinnatakse praegu selle seadme ohutust ja efektiivsust (NCT02910414 ja NCT03503773). Lisaks on praegu käimas pöördelised katsed, nagu SPYRAL PIVOTAL – SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) uuring ja RADIANCE II pivotal uuring (NCT03614260), mille valmimiskuupäevad on vastavalt 2022. ja 2024. aastal.
NEERUSÜMPATILINE DENERVEATSIOON SÜDAMERIKKUSEGA VÄHENDATUD VÄHENDATUD VÄHENDAMISE FRAKTSIOONIGA
HF vähendatud väljutusfraktsiooniga (HFrEF) [vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">neeru-norepinefriini ülekandumine südamepuudulikkusega patsientidele. Võrreldes essentsiaalse hüpertensiooniga inimestega (31), levib norepinefriini taseneerudsüdamepuudulikkusega patsientidel on oluliselt kõrgem (30), mis viitab SNS-i aktiivsuse suurenemisele. Lihaste sümpaatilise närvi aktiivsuse suurenemine oli positiivses korrelatsioonis suurenenud südamepuudulikkuse raskusega ja näitas perifeersete lihaste sümpaatilise närvi aktiivsuse kümnekordset suurenemist (32). Neurohormonaalsete modulaatorite (nt beetablokaatorid, ACEi, ARB-d, aldosterooni antagonistid, diureetikumid ja neprilüsiini inhibeerimine) tõhusus HFrEF-i ravis kasutatavate standarditena annab tunnistust SNS-i olulisest rollist südamepuudulikkuse raskuse süvendamisel (9, 33–35). Hoolimata nende farmakoteraapiate edust haigestumuse ja varajase suremuse vähendamisel, põhjustavad resistentsus farmakoteraapiate suhtes, sihtmärgist kõrvalekalduvad kõrvaltoimed ja patsientide vähene ravirežiimi järgimine (36, 37) siiski aja jooksul südamepuudulikkuse sümptomite halvenemist. Samuti tuleb märkida, et praegu saadaolevad ravimid HFrEF-i raviks aeglustavad haiguse progresseerumist, kuid need ei peata ega muuda seda seisundit. Seetõttu on endiselt olemas kliiniliselt rahuldamata vajadus täiendavate või alternatiivsete ravistrateegiate järele HFrEF-i vastu võitlemiseks.
Prekliinilised uuringud on uurinud RDN potentsiaalset kasulikku mõju müokardi isheemia-reperfusiooni ja asümptomaatilise HFrEF taustal (17, 18, 38). Spontaanselt hüpertensiivse roti mudelis kasutasid Polhemus et al. (38) uuris RDN-i rolli SNS-i modulatsioonil isheemia-reperfusioonikahjustuse korral, et hinnata võimalikku ägedat kardioprotektiivset toimet.neeru-sümpaatiline denervatsioon. See uuring selgitas RDN-i uudseid eelkonditsioneeritavaid kardioprotektiivseid mehhanisme isheemia-reperfusiooni taustal koos kroonilise hüpertensiooniga. Tulemused näitavad müokardiinfarkti suuruse olulist vähenemist ja südamefunktsiooni säilimist 7 päeva pärast RDN-i eeltöötlust, võrreldes võltskontrolliga (38). RDN-ravi spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel põhjustas oksüdatiivse stressi märgatava nõrgenemise, G-valguga seotud retseptorkinaasi 2 (GRK2) patoloogilise signaaliülekande vähenemise südames ja müokardi lämmastikoksiidi biosaadavuse suurenemise (38).
Järgnevad uuringud hõlmasid RDN-i mõju uurimist HFrEF-is pärast ägedat müokardiinfarkti. Polhemus et al. (17) aruanne hilinenud raadiosagedusliku RDN kasulike mõjude kohta, et parandada tulemusi HFrEF-i määramisel müokardi isheemia ja reperfusiooni all kannatavatel rottidel. See uuring viidi läbi nii spontaanselt hüpertensiivsete kui ka normotensiivsete Wistar Kyoto rottidega, kes läbisid 45-minutilist müokardiisheemiat, millele järgnes 12-nädalane reperfusioon. Neljandal nädalal pärast müokardiinfarkti randomiseeriti rotid võltsitud RDN-i või raadiosagedusliku RDN-i rühma. Raadiosagedusliku RDN-ga töödeldud loomadel paranes vasaku vatsakese funktsioon, veresoonte reaktiivsus ja vähenes südamefibroos. Lisaks täheldasid need uurijad enam kui kahekordset natriureetiliste peptiidide [NP-d; B-tüüpi (BNP), kodade (ANP) ja C-tüüpi (CNP)], mida vahendasidneeru-neprilüsiini aktiivsus (17).
CISTANCHE PARANDAB NEeru-/NEERUNEKTSIOONI
Raadiosagedusliku RDN-i kliinilise potentsiaali hindamiseks kroonilise HFrEF-i taustal alustasime hiljuti katsetega, milles kasutati ägeda müokardiinfarkti sekundaarse HF sigade mudelit (18). Nendes uuringutes kasutati St. Jude EnligHTN raadiosageduslikku RDN-süsteemi, et teostada perimeetrilist RDN-i nii proksimaalses kui ka distaalses piirkonnas.neeru-arterites pärast HFrEF-i tekkimist ajal, mil LVEF oli oluliselt vähenenud. Normotensiivsetel Yucatani minisigadel tehti 75 minutit müokardi isheemiat ja sellele järgnenud reperfusioon 18 nädala jooksul. Pärast LVEF-i vähenemist (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">neeru-norepinefriin, mis on biomarkerneeru-sümpaatilise närvi aktiivsust ja nii tsirkuleerivate angiotensiinide I kui ka II väga olulist vähenemist pärast raadiosageduslikku RDN-ravi (18). Need andmed kinnitavad tugevat pärssimistneeru-sümpaatilise närvi aktiivsus koos neeru reniini-angiotensiini süsteemi aktivatsiooni nõrgenemisega kui RDN-i peamise kasuliku toimega HF-is. See sigade uuring kinnitas varasemaid tulemusi, mis saadi rottide uuringus (17), mida tõendasid NP taseme tõus ning vasaku vatsakese struktuuri ja funktsiooni paranemine pärast raadiosageduslikku RDN-i, võrreldes võltsitud RDN-ga. Samuti täheldasime koronaararterite vasorelaksatsiooni paranemist endoteelist sõltuvate ja sõltumatute vasodilataatorite suhtes. Sarnastest leidudest on teatanud ka teised nii väikeste (39–41) kui ka suurte (42, 43) loomade HFrEF mudelite puhul. Joonisel 2 on kokku võetud meie tulemused raadiosagedusliku RDN-i kaitsva toime kohta ägeda müokardiinfarkti sekundaarse HFrEF-i näriliste ja sigade uuringutes.
Üks ootamatuid leide RDN-i uuringutes HFrEF-is on RDN-i toime neprilüsiini pärssimiseksneerudHF ajal, et suurendada NP-de biosaadavust ning parandada müokardi ja veresoonte funktsiooni. NP-d on südamepuudulikkuse raskusastme (44–46) väljakujunenud biomarker. Neli aastakümmet tagasi avastati, et süda on endokriinne organ (47), mis toodab ja sekreteerib NP-de nime all tuntud hormoonide perekonda (48–50). NP-de peamine toimemehhanism on südame eel- ja järelkoormuse vähendamine, et lõpuks vähendada müokardi seina stressi, mis tekib südamepuudulikkuse raskusastme progresseerumisel (51). Vasaku vatsakese kambri laienemine ja seina õhenemine soodustavad ventrikulaarsete müotsüütide poolt tajutava venituse suurenemist, stimuleerides NP sekretsiooni. NP-d annavad signaali veresoonkonnale, mis indutseerib perifeerse veresoonkonna resistentsuse vähendamiseks silelihaste lõdvestumise vahendatud vasodilatatsiooni. Aastalneerud, soodustab see natriureesi ja diureesi, et vähendada veremahtu, vähendades seejärel arteriaalset rõhku, püüdes korrigeerida müokardi seina patoloogilist pinget (52). Lisaks kutsuvad NP-de autokriinsed toimed esile südames kardioprotektiivse signaaliülekande. NP-d annavad signaali NP-retseptorite A, B ja C kaudu (53, 54). Kaks retseptorit (A ja B) on G-valguga seotud, aktiveerides tsüklilise guanosiinmonofosfaadi guanüültsüklaasi tekke (53, 55). See signaalikaskaad viib proteiinkinaasi G aktiveerumiseni (56), mis on näidanud, et see pärsib hüpertroofilist remodelleerumist ja parandab südame kontraktiilsust (57, 58). NP-d võivad nõrgendada ka fibroblastide transformeerivat kasvufaktori-beeta aktivatsiooni müokardis, mis viib fibroosi nõrgenemiseni (59). Joonis 3 võtab kokku võimsad kardioprotektiivsed toimed, mis võivad tekkida suurenenud tsirkuleerivate NP-de korral (52).
Pärast RDN-i HFrEF-i määramisel leidsime, et NP lagunemise eest vastutav esmane ensüüm neprilüsiin oli oluliselt inhibeeritud (17, 18). Neprilüsiin on membraani metalloendopeptidaas, mida leidub peamiseltneerudja kopsud, mis lõhustavad hormoonpeptiide (60). Joonisel 4 näitab meie hüpotees, et SNS-il on kriitiline rollneeru-neprilüsiini aktiivsus, mis seejärel mõjutab NP-sid, nagu kirjeldatud. Kroonilise SNS-i üleaktiveerimise tingimustes usume, etneeru-1-adrenergiline signaalimine suurendab neprilüsiini aktiivsust translatsioonijärgsete modifikatsioonide kaudu, mida pole veel määratletud. See toob kaasa NP-de suurenenud lagunemise ja kardioprotektiivsete toimete kadumise, mis võimaldab kardiovaskulaarset edasist ebasoodsat ümberkujundamist ja südamepuudulikkuse halvenemist. Neprilüsiini inhibeerimine on praeguste HF-i ravistrateegiate esirinnas (61). Sacubitriil, neprilüsiini inhibiitor kombineerituna ARB valsartaaniga, on osutunud väga tõhusaks HFrEF-is kardiovaskulaarse suremuse vähendamisel. PARADIGM-HF uuringus (62) vähendas sakubitriil/valsartaan 8442 HFrEF-ga patsiendil enalapriiliga võrreldes 20 protsenti kardiovaskulaarse surma ja haiglaravi kombineeritud esmaseid tulemusnäitajaid. Huvitaval kombel ei inhibeeri raadiosageduslik RDN mitte ainult neprilüsiini aktiivsust, vaid peatab väga oluliselt reniin-angiotensiini süsteemi aktivatsiooni, mille tulemuseks on angiotensiin I ja II madal tsirkulatsioonitase (17, 18). Need andmed viitavad sellele, et RDN toimib väga sarnaselt neprilüsiini inhibeerimise ja angiotensiini retseptori blokaadi (st LCZ696, sacubitril/valsartaan) kombineeritud raviga. Üks RDN-i potentsiaalne eelis LCZ696 ees on see, et RDN-i tuleks läbi viia ainult üks kord, mitte igapäevane ravimite annustamine paljude aastate jooksul.
Südame rütmihäired on patofüsioloogilistes tingimustes südame elektrofüsioloogilise ahela keerulise autonoomse düsregulatsiooni tagajärg. Paljud südame rütmihäired on seotud SNS-i aktiivsuse tasakaalustamata suurenemise ja parasümpaatilise regulatsiooni katkestamisega (63). Südame desünkroonsus võib põhjustada südame ebasoodsat ümberkujunemist, mis põlistab püsiva ja kroonilise arütmogeense seisundi, nagu korduv ventrikulaarne tahhükardia või kodade virvendus. Ventrikulaarse tahhükardia esinemissagedus on seotud isheemiliste ja mitteisheemiliste solvangutega, kusjuures südame juhtivuse häired tekivad müokardi kudede kaotuse ja suurenenud fibroosi tõttu, mida täheldatakse isheemia või hüpertroofilise remodelleerumisega, nagu südamepuudulikkuse korral (64–66). Kuna RDN võib potentsiaalselt moduleerida globaalset sümpaatilist tooni ilma hemodünaamilise häire kõrvalmõjudeta, võib see protseduur olla selles kontekstis kasulik. Müokardi isheemiast põhjustatud HF-i põhimõttelises hiiremudelis vähendas keemiline RDN fenooliga ventrikulaarsete arütmiate vastuvõtlikkust (39). Selle töö translatiivne rakendamine müokardi isheemia sigade mudelile kinnitas RDN-i kasutamist vatsakeste tahhükardia oluliseks mahasurumiseks võrreldes võltsoperatsiooniga loomadega (67). Juhtudel, kui südame sümpaatiline denervatsioon ebaõnnestus ja esineb püsiv refraktaarne ventrikulaarne tahhükardia, viivad sekkumisspetsialistid läbi täiendavaid RDN-i südame sümpaatilise denervatsiooni protseduuridele. 10 kardiomüopaatiaga (20 protsenti isheemiline) ja HFrEF-iga patsiendil uurisid Bradfield et al. (68) näitasid kardiaalse sümpaatilise denervatsiooni potentsiaalset kasu koos täiendava RDN-ga, võrreldes ainult südame denervatsiooniga, kusjuures 6 kuud pärast RDN-i täheldati patsientidel kardioverteri-defibrillaatori šokkide olulist vähenemist. Samuti jõudsid autorid järeldusele, et südame denervatsioonile järgnev RDN viitab halvale prognoosile (68). Täiendavad juhtumite aruanded ja kliinilised uuringud on tehtud eesmärgiga mõista RDN-i efektiivsust esmase või täiendava ravina patsientidel, kes kannatavad laienenud ja hüpertroofilise kardiomüopaatia, samuti refraktaarse ventrikulaarse tahhükardia all pärast müokardiisheemiat (69, 70). RDN-i kinnitamiseks selles kontekstis on vaja suuremahulisi prospektiivseid uuringuid.
RDN-i ainulaadne ja potentsiaalselt oluline aspekt võrreldes praeguste farmakoloogiliste ravimeetoditega on see, et RDN-i toimekoht inhibeerib.neeru-Norepinefriin on täna südamepuudulikkuse korral kasutatavast farmakoteraapiast ülesvoolu (nt ACEi, ARB-d, beetablokaatorid). Praegused ravimteraapiad toimivad kesktaseme signaaliülekande ja elundite lõppretseptorite häirimiseks ning see lähenemisviis ei suuda käsitleda kriitilisi ja proksimaalseid patoloogilisi signaale, mis põhjustavad südamepuudulikkuse patoloogiat ja haiguse progresseerumist. Seevastu RDN moduleeribneeru-aferentsed signaalid kesknärvisüsteemile ja efferentsete signaalide pärssimineneerudja potentsiaalselt ka teisi organeid. Norepinefriini taseme vähendamine sihtkudedes ja vereringesse levimine pärsib maladaptiivset sümpaatilist signaaliülekannet ja selle allavoolu signaaliülekandeteid (1-adrenergiline signaalimine, RAAS-i aktiveerimine, neprilüsiini aktiivsuse suurenemine, tsirkuleerivate NP-de vähenemine), avaldades soodsat mõju HF progresseerumisele.
Hoolimata valdavalt positiivsetest prekliinilistest andmetest HFrEF-i kohta ja kliinilistest andmetest hüpertensiooni kohta, on RDN-i ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks HFrEF-iga patsientidel kliiniliselt vähe tehtud. Davies et al. (71) avaldas esimese inimese kliinilise uuringu, milles hinnati RDN-i kroonilise süstoolse HF korral (REACH-i pilootuuring; NCT01584700). Seitsmel patsiendil paranesid südamepuudulikkuse sümptomid ja koormustaluvus, mida mõõdeti 6-minuti kõndimistestiga 6 kuud pärast RDN-i ilma kõrvalnähtudeta (71). See katse eelnes Symplicity HTN-3 uuringu tulemustele. 2013. aastal algatati PRESERVE kliiniline uuring (NCT01954160), et uurida RDN-i ohutust, efektiivsust ja mõjuneeru-naatriumi eritumine HFrEF-iga patsientidel, kuid andme- ja ohutusjärelevalvenõukogu lõpetas selle järsult pärast Symplicity HTN-3 tulemuste avaldamist. Sellest ajast alates on alternatiivsete näidustuste, nagu HFrEF, kohta andmeid vähe.
NEERUSÜMPATILINE DENERVEATSIOON SÜDAMERIKKUSEGA SÄILITATUD väljutusfraktsiooniga
A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 protsenti) (29). HFpEF on süsteemne sündroom, mis koosneb mitme elundi patofüsioloogilistest kõrvalekalletest ja elundite lõppkahjustustest, sealhulgas südame-veresoonkonna remodelleerumisest ja pingutustalumatusest (72). Oluline on see, et välistada tuleb muud HFpEF-i või hingelduse põhjused, sealhulgas, kuid mitte ainult, klapihaigus, perikardi haigus ja infiltratiivne müokardiit (73). HFpEF moodustab enam kui poole kõigist HF-i diagnoosidest ja selle kiiresti areneva haiguse ravivõimalused on äärmiselt piiratud, kuna ükski USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ei ole tõestanud, et heakskiidetud ravim oleks HFpEF-i puhul efektiivne (74). . Neurohormonaalsed ravimeetodid, nagu ACEi (75), ARB-d (76, 77) ja aldosterooni antagonist (78), samuti kombineeritud ravi on HFrEF-i korral tõhusad (79), kuid need ei ole HFpEF-i patsientidele üldiselt andnud märkimisväärset kasu (80). . Lisaks on kliinilistes uuringutes testitud lämmastikoksiidi doonoreid (81) ja lahustuvaid guanülaattsüklaasi aktivaatoreid (82) ning need on optimaalse meditsiinilise raviga võrreldes neutraalsed. Üha selgemaks saab, et HFpEF-i juhivad teatud määral erinevad patofüsioloogiliste mehhanismide alamhulgad (74). On näidatud, et SNS-i aktiivsus on kõrgenenud HFpEF-ga patsientidel (83), kuid ei ole võimalik kindlaks teha, milline protsess on teise põhjus ja/või tagajärg.
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEEREDIALÜÜSI
HFpEF on tunnistatud süsteemseks sündroomiks, mis hõlmab põletikulist reaktsiooni, mida levitavad kaasuvad haigused, sealhulgas hüpertensioon, suhkurtõbi, rasvumine janeeruhaigus, mis lõpuks põhjustavad HF-i, mida iseloomustab diastoolne düsfunktsioon. Sõltuvalt domineerivast mõjutatud organsüsteemist võib HFpEF-i kliiniline esitus olla väga erinev. Fenokaardistamine arvutipõhiste algoritmide (84) abil on paljastanud domineerivad fenotüübid, mida kliiniliselt esitletakse; Siiski pole kahte ühesugust patsienti ning terapeutiliste sekkumiste puudumise tõttu tuleb välja töötada uued strateegiad ja prekliinilised mudelid ohutuse ja tõhususe testimiseks. Siin käsitleme võimalikke mehhanisme, mille abil RDN võib mõjutada HFpEF patobioloogia kõige domineerivamaid etioloogiaid.
Pidevalt areneva kliiniliste teadmiste baasiga HFpEF-i kohta on põhiteadlastel olnud raske jõuda üksmeelele sobivate mudelite osas, et selgitada selle keerulise haiguse patoloogiat ja katsetada uudseid ravistrateegiaid. Praeguseks on välja pakutud väikeste (85) ja suurte (86) loomamudeleid, kuid mõlemal on märkimisväärsed piirangud ja tulemuste tõlgendamisel on vähe kokkuleppeid (87, 88). Mudeli väljatöötamisel tuleks arvesse võtta HFpEF-i sihtfenotüübi mõistmist; näiteks kardiometaboolse HFpEF mudel. Lisaks peab kliiniline tõlge olema mudeli väljatöötamise ja uuringu kavandamise esirinnas. Kuigi näriliste mudelite kontseptsiooni tõestamise töö võib selgitada mehhanisme, väljendub see harva inimestel seoses patofüsioloogiliste ja terapeutiliste reaktsioonidega (89). Usume, et algpõhjuste mõistmise edendamine ning rangete loommudelite väljatöötamine ja täiustamine võimaldab nii põhi- kui ka kliiniliste teadlaste vahel jõuda kokkuleppele. Joonis 5 illustreerib võimalikke kasulikke mõjusid, mida RDN võib HFpEF-is avaldada, mis viib HF-i sümptomite paranemiseni. Sümpaatiline toon on tugevalt seotud HFpEF-iga koos kõigi krooniliste kaasuvate haigustega, sealhulgas metaboolne sündroom, hüpertensioon, kroonilineneeruhaigus, pulmonaalne hüpertensioon ja kodade virvendusarütmia (90–94). Lõpporganite düsfunktsioon südame, kopsude, veresoonkonna tasandil, neerudja skeletilihaseid saab nõrgendada SNS-i aktiivsuse RDN-i moduleerimisega. Tulevased prekliinilised ja potentsiaalselt kliinilised uuringud on vajalikud, et testida RDN-i efektiivsust HFpEF-i määramisel ning arvestades HFpEF-i patsientide populatsiooni mitmekesist ja väga keerulist olemust, on ülioluline kindlaks teha, millised HFpEF-iga patsiendid kannatavad SNS-i üleaktiveerimise all ja võivad reageerida. RDN-ravile.
HFpEF-i taustal võib NP-de suurendamine RDN-indutseeritud neprilüsiini inhibeerimise kaudu olla tõhus viis proteiinkinaas G signaaliülekande suurendamiseks ja tulemuste parandamiseks, avaldades mõju paljudele organitele, sealhulgas südamele. Kliinilised uuringud on suunatud neprilüsiini inhibeerimisele, kasutades sakubitriili/valsartaani (LCZ696) kombinatsiooni, võrreldes valsartaaniga HFpEF-iga patsientidel. PARAGON-HF uuringus (NCT01920711) (79) osales 4822 patsienti, kes randomiseeriti ainult valsartaani sisaldava ravi kombinatsioonile. Uuring ei näidanud olulist erinevust haiglaravi või kardiovaskulaarse suremuse osas ravirühmade vahel (79). Vaatamata neutraalsetele tulemustele võib see toimemehhanism olla RDN-i rakendamisel siiski elujõuline sihtmärk. Rõhutame kontseptsiooni, et RDN töötab SNS-i üleaktiveerimise põhiprobleemi puhul proksimaalsemalt, inhibeeridesneeru-aferentne ja eferentne signaalimine, mis võib koos neprilüsiini inhibeerimisega pakkuda kardioprotektiivset toimet.
RDN-i uurimiseks HFpEF-iga patsientidel on läbi viidud väikesed retrospektiivsed analüüsid ja vaatluslikud kliinilised uuringud. Resistentse hüpertensiooni randomiseeritud kliinilises uuringus diagnoositi veerandil patsientidest kliiniliselt HFpEF ja nad said RDN-i (95). Brandt et al. (95) teatasid, et 6 kuud pärast RDN-i vähenes RDN-ga ravitud patsientidel vasaku vatsakese mass, paranes süstoolne funktsioon ja diastoolse funktsiooni indeksid (mitraal-E aeglustusaeg, E/e' suhe) võrreldes optimaalse meditsiinilise raviga. . Hiljutises mitmekeskuselises südame magnetresonantsi (CMR) uuringus (96) tehti RDN-i 16 resistentse hüpertensiooniga ja diagnoositud HFpEF-iga patsienti. Globaalne pikisuunaline pinge paranes märkimisväärselt, mis viitab nende patsientide diastoolse funktsiooni paranemisele. Kuigi CMR-pildistamine on usaldusväärsem pildistamisviis, kus on vähem vaatlejatevahelisi vigu, on konkreetsemate järelduste tegemiseks vajalikud suured kliinilised uuringud koos pikaajalise järelkontrolliga. RDT-PEF randomiseeritud kliiniline uuring (NCT01840059) (97) kavatses selle ülesande enda kanda võtta; kuid värbamisraskuste tõttu ei olnud uuringul võimalik näidata elukvaliteedi paranemist, treeningut ning biomarkerite ja südame remodelleerumist. Nendel uuringus osalenud patsientidel oli protseduur siiski ohutu (97). Kuna kateetripõhise denervatsiooni valdkond saab oma esmaste näidustuste jaoks regulatiivse heakskiidu, võivad üleujutusväravad peagi avaneda alternatiivsetel näidustustel, nagu HFpEF. Alles siis hakkame saama vastuseid kliinilise efektiivsuse kohta üha kasvavas südamepuudulikkuse populatsioonis.
ALTERNATIIVSED STRATEEGIAD SÜDAMERIKKUSE AUTONOOMSE MODULATSIOONIGA
Neerudintegreerimine SNS-i avaldab suurt mõju autonoomsele närvisüsteemile tervise ja haiguste korral ning RDN-st võib saada tõhus protseduur paljude haigusseisundite korral täheldatud sümpaatilise üliaktiivsuse vastu võitlemiseks. Sellele vaatamata ei ole RDN ainus väljatöötamisel olev tehnoloogia, mis vähendab sümpaatilist üliaktiivsust hüpertensiooni või südame-veresoonkonna haiguste raviks. Arendatakse teisi tehnoloogiaid, et suunata tsentraalsemalt paiknevad autonoomsed integratsioonikeskused, sealhulgas baroretseptori refleks (98–100) ja vagaalne parasümpaatiline innervatsioon (101, 102). MobiusHD®, firma Vascular Dynamics, Inc. on patenteeritud seade, mis asetatakse endovaskulaarse protseduuri kaudu sisemisse unearterisse, et tekitada unearteri sibulas geomeetriline muutus, mis põhjustab muutusi unearteri siinuse närvi sisendis kesksesse unearterisse. närvisüsteem. Seadet nimetatakse endovaskulaarse barorefleksi võimendustehnoloogiaks. Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel baroretseptori refleks aja jooksul kaob või "lähtestatakse" (103). See seade muudab implanteerimisel unearteri sibula pulseerivat pinget, kutsudes seeläbi esile vererõhu languse. Esimene patsiendiprotseduur viidi läbi 2015. aastal ja teatati vererõhku langetavast toimest ühel resistentse hüpertensiooniga patsiendil (100). Esmakordselt läbiviidud, mitmekeskuseline, prospektiivne avatud märgistusega uuring (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) teatas märkimisväärsest vererõhku langetavast toimest 30 resistentse hüpertensiooniga patsiendil (104). Uuring näitas, et MobiusHD seadmel oli ka vastuvõetav ohutusprofiil; siiski esines sellel kõrvaltoimeid neljal patsiendil (104) (st hüpotensioon, hüpertensiooni süvenemine, vahepealne lonkamine ja üks haavainfektsioon). On neli aktiivset/mittevärbavat uuringut, millest üks on keskne uuring CALM{19}} (NCT03179800), mis hõlmab hinnanguliselt 300 patsienti ja mõõdab 24-h süstoolse arteriaalse vererõhu muutusi algtasemest 180-ni. päevadel. MobiusHD pole ainus seade, mis sihib barorefleksi.
CVRx, Inc. töötas välja tehnoloogia, mis aktiveerib barorefleksi siirdatava impulsigeneraatori ja Rheos®-i (98) juhtmesüsteemi kaudu. Tehnoloogia loodi algselt alternatiivse terapeutilise sekkumisena resistentse hüpertensiooni korral (105). Seade implanteeritakse subkutaanselt ja saadab pulsilaineid unearteri kehade lähedusse implanteeritud juhtmesse, et parandada patsientide autonoomset tasakaalutust. Et mõista barorefleksi aktiveerimise mõju südamepuudulikkuse patogeneesis, testitakse seadet praegustes kliinilistes uuringutes (NCT00957073, NCT01471860 ja NCT01720160). Esialgsed aruanded (99, 106) näitavad NYHA III klassi südamepuudulikkusega patsientide paremat elukvaliteeti, 6-minuti kõndimistesti ja LVEF-i ning HF-i haiglaravi vähenemist. Teised on võtnud autonoomse tasakaalustamatuse mõistmiseks teistsuguse lähenemisviisi, suunates jõupingutusi vagaalnärvi stimuleerimiseks ja parasümpaatilise aktivatsiooni esilekutsumiseks. Kuigi on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid (101, 102), näitavad andmed, et patsientidel täheldati pikaajalise jälgimise ajal ohutuid, soodsaid või neutraalseid tulemusi. Tulemused näitavad südamepuudulikkuse sümptomite paranemist, kuid mitte mingit erinevust suremuses (101, 102).
Teised seadmed kasutavad autonoomse modulatsiooni pakkumisel kaudset lähenemist. Kliiniliselt täheldatud südamepuudulikkuse tunnuseks on nii kopsu- kui/või perifeersed ummikud (19, 29). Südame šundiseadmeid rakendatakse lootuses leevendada südamepuudulikkusega patsientidel ummikuid. Kuigi need ei mõjuta otseselt SNS-i, võivad strateegiliselt paigutatud šundid esile kutsuda muutusi arteriovenoosses hemodünaamikas ja muuta veremahtu. Vasaku kodade tsentraalne mahalaadimine võib võimaldada vasaku vatsakese tõhusamat tööd. Neid muutusi tajub autonoomne sensoorne aferentne närv, mis integreerub kesknärvisüsteemi, mõjutades seeläbi SNS-i eferentset signaaliülekannet kardiopulmonaal- ja kardiovaskulaarsüsteemile.
Olenemata sellest, kas patsient põeb HFrEF-i või HFpEF-i, on vasaku aatriumi suurenenud rõhk ja kopsukongestus sümptomaatilise ja ägeda dekompenseeritud HF-i sümptomid; seetõttu peaksid need manööverdusseadmed olema kasulikud mõlema HF vormi jaoks. Mitmed uuringud (107–109) on näidanud püsiva interatriaalse šundi teostamise kasulikkust. Vasaku aatriumi dekompressiooni tagamine vabastab kopsuveresoonkonna tursest ja tagab parema gaasivahetuse ning lõpuks hingelduse leevenduse puhkeolekus ja pingutusel. Kuigi enamik aruandeid on keskendunud selle seadme rakendamisele HFpEF-is (107, 108), on tõhusate ravimite puudumise tõttu HFrEF-i populatsiooni kohta piiratud andmeid (109). V-laine kliinilises uuringus jälgiti südamepuudulikkusega patsiente (n=38) 1 aasta jooksul interatriaalsete šuntidega (109). Selles esimese inimesega läbiviidud kliinilises uuringus kasutati III või IV NYHA-klassiga südamepuudulikkusega patsientidel patenteeritud interatriaalset V-kujulist šunti; 30 patsiendil diagnoositi HFrEF ja 8 patsiendil oli HFpEF (109). Tulemused näitasid NYHA klassi, elukvaliteedi ja 6-minutise jalutuskäigu testi paranemist, ilma muutusteta vasaku või parema külje südamefunktsioonis (109). 6-minuti kõndimise testi paranemine, mis on südame-veresoonkonna reservi mõõdik, näitab, et šunt mitte ainult ei põhjusta südame tühjenemist, vaid vähendab ka hingeldust. See pidev mahalaadimine aja jooksul kutsub esile süsteemsed muutused (potentsiaalselt sümpaatilise toonini), mis tagab südame-veresoonkonna kaitse kaugmehhanismi(d). Selles uuringus (109) oli peamiseks piiranguks šundi sulgemine aja jooksul; 3 kuu pärast olid kõik seadmed patenteeritud; kuid 12-kuudel oli umbes 50 protsenti ummistunud või muutunud stenoosiks. Patsientidel, kellel oli avatud šuntid, ilmnes 12-kuulise uuringu kestuse jooksul püsiv kardiovaskulaarne kasu (109). Hetkel on väljatöötamisel teise põlvkonna šundid, mis loodetavasti aitavad sellest takistusest üle saada; lisaks on vajalikud ulatuslikud randomiseeritud kliinilised uuringud koos pikaajalise jälgimisega. Oluline on uurida kõiki elujõulisi võimalusi seoses täiendavate ravistrateegiatega optimaalsele meditsiinilisele ravile, et võidelda südamepuudulikkuse tekke, manifestatsioonide ja raskusastmega.
KOKKUVÕTE
HF, mitmete ilmingutega kliiniline sündroom, mängib keerukat ja mittetäielikult mõistetavat patofüsioloogiat, mis põhjustab märkimisväärset haigestumust ja suremust. HF-i levimus ja sellest tulenev majanduslik koorem, mida see haigus tekitab, kasvab jätkuvalt kogu maailmas ning ükski juhistel põhinev optimaalne meditsiiniline ravi ei ole tõestanud, et see peataks või pöörduks HFrEF-i all kannatavate inimeste haiguse progresseerumise poole. Heakskiidetud HFrEF-ravid ravivad ainult südamepuudulikkuse sümptomeid, kuid ei suuda seda laastavat haigust tagasi pöörata. Praegune olukord on HFpEF-i puhul veelgi nukker, kuna selle HF-i vormi raviks puuduvad tõhusad ained. On olemas arvukalt alus- ja kliinilisi uuringuid, mis näitavad autonoomse närvisüsteemi võimsat kompenseerivat ja järgnevat halvasti kohanevat reaktsiooni kardiovaskulaarsetele vigastustele ja südamepuudulikkusele. Sel eesmärgil on praegu ravimipõhine neurohormonaalne modulatsioon meie parim terapeutiline sekkumine. Siiski on nendel ainetel mitmeid piiranguid, sealhulgas toime puudumine mõnel patsiendil, resistentsus farmakoteraapias, soovimatud kõrvaltoimed ja patsiendi vähene ravirežiimi järgimine. Selle maastikuga on hädavajalik välja töötada ja katsetada uudseid ravistrateegiaid HF-i taustal.
Theneerudmängivad olulist rolli SNS-i tegevuses ja modulatsioonis. Terapeutiline sihtimineneeru-aferentsed ja eferentsed sümpaatilised närvid on RDN-i kaudu pakkunud alternatiivset strateegiat, mida teostatakse eemalt, kuid mis tagab autonoomse närvisüsteemi keskse modulatsiooni ning kardioprotektiivse ja vaskuloprotektiivse toime HF-i korral. Samaaegse pärssimise kauduneeru-aferentse ja eferentse aktiivsuse korral võib RDN lähtestada kesknärvisüsteemi integratsiooni ja seega ka globaalse eferentse väljundi. Lisaks summutades sümpaatseid efferentseid signalisatsioone kaugematele sihtmärkidele janeerud, RDN moduleerib globaalseid katehhoolamiinide signaaliülekande radu, parandab globaalset füsioloogiat ja peatab neerude neurohormonaalsete telgede väära kohanemise selle päritolus. Terapeutilisi mehhanisme, mille abil RDN parandab HFrEF-i prekliiniliste mudelite tulemusi, ei ole veel täielikult välja selgitatud ja need on käimasolevate teadusuuringute objektiks.