Neerufunktsiooni languse vähendamine kroonilise neeruhaigusega patsientidel: 2021. aasta põhiõppekava

Lisateabe saamiseks:Ali.ma@wecistanche.com

Teresa K. Chen, Christopher J. Sperati, Sumeska Thavarajah ja Morgan E. Grams

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche NZ

Hinnanguliselt on see 8–16 protsenti maailma elanikkonnastkrooniline neerhaigus, mida iseloomustab madal glomerulaarfiltratsiooni kiirus või albuminuuria. Kroonilise neeruhaiguse progresseerumine on seotud ebasoodsate tagajärgedega, sealhulgas asendusraviga juhtunud neerupuudulikkus, südame-veresoonkonna haigused, invaliidsus ja suremus. Seetõttu aeglustubneerud funktsioonilangus on kroonilise neeruhaigusega patsiendi ravis ülimalt oluline. Neeruhaiguse põhjuse väljaselgitamine on oluline esimene samm ja võib sundida kasutama spetsiifilisi ravimeetodeid. Tõhusad lähenemisviisid, mis kehtivad enamiku kroonilise neeruhaigusega patsientide puhul, hõlmavad vererõhu optimeerimist ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokeerimist, eriti kui esineb albuminuuria. Hiljutised uuringud näitavad, et naatriumi/glükoosi kaastransporter 2 inhibiitorid on väga tõhusad diabeedi ja/või albuminuuriaga patsientide ravimeetodid. II tüüpi diabeediga patsientidel on veresuhkru kontroll oluline mikrovaskulaarsete tüsistuste tekke ärahoidmisel ning glükagoonilaadsed peptiidi 1 retseptori agonistid võivad aidata vähendada albuminuuria taset. Muud strateegiad hõlmavad metaboolse atsidoosi korrigeerimist, ideaalse kehakaalu säilitamist, madala naatriumi- ja loomse valgusisaldusega dieedi järgimist ning potentsiaalsete nefrotoksiinide, nagu mittesteroidsed põletikuvastased ained, prootonpumba inhibiitorid ja joodi sisaldav kontrastaine, vältimist.

Sissejuhatus

Krooniline neeruhaigus(CKD) mõjutab rohkem kui 697 miljonit inimest kogu maailmas ning seda seostatakse haigestumuse ja suremusega. 2017. aastal seostati kroonilise neeruhaigusega 1,2 miljonit surmajuhtumit ja 35,8 miljonit puude järgi kohandatud eluaastat. Medicare'i abisaajate hulgas Ameerika Ühendriikides iga-aastased kulutusedneerud ebaõnnestumineasendusraviga (KFRT) ja kroonilise neeruhaiguse varasemates staadiumides ületas 120 miljardit dollarit. Erinevad põhjusedneerudhaigusvõib vajada spetsiifilist ravi, näiteks immunosupressiivset ravi. Mõned strateegiad kroonilise neeruhaiguse progresseerumise KFRT-ks edasilükkamiseks on siiski rakendatavad enamiku patsientide puhul. Varajane avastamine ja ravi aeglustadaneerudfunktsioonilangus on esmatähtis kroonilise neeruhaigusega patsientide tulemuste parandamiseks. CKD ravi tunnuste hulka kuuluvad hüpertensiooni ja hüperglükeemia kontroll, reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) pärssimine, metaboolse atsidoosi korrigeerimine, elustiili muutmine ja nefrotoksiinide vältimine. Kaks uut ravimiklassi, naatriumi/glükoosi kaastransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid ja glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP-1) retseptori agonistid, parandavad samutineeruddiabeedi ja/või albuminuuriaga inimeste seas.

Täiendavad lugemised

➢ GBD kroonilineNeerHaiguskoostöö. Ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik krooniline koormusneerudhaigus, 1990-2017: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks 2017. Lancet. 2020;395:709-733.

➢ Saran R, Robinson B, Abbott KC jt. USA neeruandmete süsteemi 2019. aasta andmete aruanne: epidemioloogianeerudhaigus Ameerika Ühendriikides. Olen JNeerDis. 2020;75(1)(suppl 1): S1-S64.

Vererõhu kontroll

Juhtum 1: 60-aastane mees, kellel on kroonilise neeruhaiguse glomerulaarfiltratsiooni kiiruse kategooria 3b (G3b) ja 2. kategooria albuminuuria (A2, mis vastab albumiini ja kreatiniini suhtele uriinis [UACR] 30-300 mg/g ), hüpertensioon ja stabiilne stenokardia naaseb kontrollvisiidile. Tema hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) on viimase 13 aasta jooksul langenud 57-lt 44 ml/min/1,73 m2-le. Tema vererõhk (BP) on keskmiselt 135/72 mm Hg valsartaani 320 mg päevas, amlodipiini 5 mg päevas ja indapamiidi 1,25 mg ööpäevas korral.

1. küsimus: milline üks järgmistest väidetest on SPRINTi tulemuste põhjal kõige täpsem süstoolse BP eesmärgi kohta<120 versus=""><140 mm="">

a) Üldsuremus väheneb

b) CKD progresseerub madalamal BP eesmärgil aeglasemalt

c) KFRT esinemissagedus on kõrgem madalama BP eesmärgi korral

d) Neeru siirdamise esinemissagedus on madalam BP eesmärgi korral

2. küsimus: milline järgmistest patsientidest oleks kõige sobivam madalama BP eesmärgi saavutamiseks, et aidata aeglustada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist?

a) CKD G3aA1 UACR-iga 10 mg/g

b) CKD G4A1 kriitilise kahepoolse neeruarteri stenoosiga

c) CKD G3bA3 UACR-iga 3,000 mg/g

d) CKD G3bA3, mille UACR on 1200 mg/g ja anamneesis korduvad kukkumised

Vastused küsimustele leiate järgmisest tekstist.

AHA/ACC soovitab eesmärki BP<130 0="" mm="" hg="" for="" all="" patients="" with="" ckd,="" whereas="" the="" kdigo="" guidelines="" recommend="" a="" target="" of="" ≤140/90="" mm="" hg="" when="" the="" uacr="" is=""><30 mg/d="" and="" ≤130/80="" mm="" hg="" when="" the="" uacr="" is="" ≥30="" mg/d="" (table="" 1).="" the="" kdigo="" recommendations="" are="" based,="" in="" part,="" on="" 2="" landmark="" randomized="" controlled="" trials.="" the="" aask="" trial="" randomized="" participants="" without="" diabetes="" to="" a="" mean="" arterial="" pressure="" (map)="" goal="" of="" ≤92="" versus="" 102-="" 107="" mm="" hg.="" although="" there="" was="" no="" difference="" in="" the="" rate="" of="" egfr="" decline="" or="" a="" composite="" clinical="" outcome="" (egfr="" decline,="" kfrt,="" or="" death)="" overall,="" participants="" with="" a="" baseline="" urinary="" protein-creatinine="" ratio="" of="">0,22 g/g oli 27 protsenti väiksem tõenäosus seerumi kreatiniinisisalduse, KFRT kahekordistumise või surma tekkeks, kui see randomiseeriti intensiivseks vererõhu kontrolliks, võrreldes standardse BP kontrolliga laiendatud kohortifaasis. MDRD uuring randomiseeris osalejad MAP-eesmärgile 92 versus 107 mm Hg. Jällegi, üldiselt erinevusi ei olnud, kuid osalejatel, kelle proteinuuria oli 3 g/d või suurem, oli intensiivse BP kontrollrühmas väiksem GFR langus. Need ja teised vererõhu kontrollimise katsed on kokku võetud tabelis 2.

Hiljuti randomiseeris SPRINT täiskasvanud, kellel ei olnud diabeeti, kuid kellel on suurenenud kardiovaskulaarsete sündmuste risk, asüstoolseks vererõhuks < 120="" mm="" hg="" versus="">< 140="" mm="" hg.="" intensiivset="" vererõhu="" kontrolli="" seostati="" väiksema="" müokardiinfarkti,="" ägeda="" koronaarsündroomi,="" insuldi,="" südamepuudulikkuse="" ja="" kardiovaskulaarse="" surma="" riskiga="" (riskisuhe="" [hr],="" 0,75="" [95="" protsenti="" ci,="" 0).="" {6}},89])="" ja="" igasugune="" suremus="" (hr,="" 0,73="" [95="" protsenti="" ci,="" 0.{13}}.90]).="" tulemused="" olid="" ühesugused="" patsientidel,="" kellel="" oli="" algtaseme="" krooniline="" neeruhaigus="" (n="2," 646).="" intensiivne="" bp-kontroll="" ei="" hoidnud="" ära="" kahjulikke="" neerutulemusi="" (suurem="" või="" võrdne="" 50%="" egfr="" langus="" või="" kfrt).="" osalejate="" seas,="" kellel="" ei="" olnud="" algtaseme="" kroonilist="" neeruhaigust="" (n="6," 677),="" põhjustas="" intensiivne="" bp="" kontroll="" ina="" 3,{21}}="" korda="" suurema="" riski,="" et="" egfr="" vähenes="" 30%="" või="" rohkem="" kuni="">< 60="" ml/min/1,73="" m2,="" leid,="" mis="" võib="" kajastada="" pigem="" dünaamilisi="" muutusi="" kui="" tõelist="">

1. küsimuse puhul on õige vastus a) vähenenud igasugune suremus. Madalam BP eesmärk ei aeglustanud kroonilise neeruhaiguse progresseerumist ja SPRINT ei olnud võimeline hindama KFRT ja neerusiirdamise sündmusi. 2. küsimuse puhul (c) saaks kliiniliste uuringute alarühmaanalüüsi põhjal tõenäoliselt kasu madalamast BP eesmärgist patsiendile, kellel on kroonilise neeruhaiguse G3bA3 ja UACR 3,{6}} mg/kg. A1albuminuuriaga, kriitilise kahepoolse neeruarteri stenoosiga või korduva kukkumisega patsientidel on madalam BP eesmärgi saavutamine väiksem või neil võib olla suurem risk raviga seotud tüsistuste tekkeks.

Täiendavad lugemised

➢ Appel LJ, Wright JT, Greene T jt. Intensiivne vererõhu kontroll hüpertensiivse kroonilise neeruhaiguse korral. N Engl J Med 2010;363(10):918-929. pluss OLULINE LUGEMINE

➢ Cheung AK, Rahman M, Reboussin DM jt. Intensiivse BP kontrolli mõju kroonilise neeruhaiguse korral. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2812-2823.

➢ Neeruhaigus: ülemaailmsete tulemuste parandamise (KDIGO) kroonilise neeruhaiguse töörühm. KDIGO 2012. aasta kliinilise praktika juhend kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Kidney Int Suppl. 2013;3(1):1-150. pluss OLULINE LUGEMINE

➢ Klahr S, Levey AS, Beck GJ jt. Toiduvalkude piiramise ja vererõhu kontrolli mõju kroonilise neeruhaiguse progresseerumisele. N Engl J Med. 1994;330(13):877-884. pluss OLULINE LUGEMINE

➢ Ruggenenti P, Perna A, Loriga G jt. Vererõhu kontroll renoprotektsiooniks mittediabeetilise kroonilise neeruhaigusega (REIN-2) patsientidel: mitmekeskuseline randomiseeritud kontrollitud uuring. Lancet.2005;365(9463):939-946.

➢ SPRINT uurimisrühm. Randomiseeritud uuring intensiivse ja standardse vererõhu kontrolli kohta. N Engl J Med. 2015;373(22):2103-2116. pluss OLULINE LUGEMINE

➢ Whelton PK, Carey RM, Aronow WS jt. 2017 ACC/AHA/ AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA juhised kõrge vererõhu ennetamiseks, tuvastamiseks, hindamiseks ja juhtimiseks täiskasvanutel: American College of Cardiology/American aruanne Südameassotsiatsiooni kliiniliste tavade juhiste töörühm. Hüpertensioon. 2018;71(6): e13-e115.

➢ Wright JT, Bakris G, Greene T jt. Vererõhu langetamise ja antihüpertensiivsete ravimite klassi mõju hüpertensiivse neeruhaiguse progresseerumisele: AASK uuringu tulemused. JAMA. 2002;288(19):2421-2431.

RAAS-i pärssimine

Juhtum 2:46--aastane 2. tüüpi diabeediga naine naaseb oma teisele vastuvõtule. Tema ajalugu on märkimisväärne retinopaatia ja CKD G3aA3 osas, mis on omistatud diabeetilisele neeruhaigusele. Ta eitab, et tal on ortostaatilised sümptomid või ebamugavustunne rinnus. Tema automatiseeritud kontori BP on atenoloolil ja kloortalidoonil 118/75 mm Hg. Laboratoorsed testid näitavad stabiilset eGFR-i (55 ml/min/1,73 m2) UACR-iga 1200 mg/g.

3. küsimus: milline üks järgmistest oleks kõige sobivam antihüpertensiivne ravi, mis aitaks aeglustada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist?

a) Ravis ei muutu, sest tema BP on seatud eesmärgini

b) Muutke atenolool angiotensiini retseptori blokaatoriks (ARB)

c) Muuda kloortalidoon ARB-ks d) Lisa ARB praegusele 2-ravimirežiimile

Juhtum 3:56--aastasel naisel, kellel on biopsiaga tõestatud diabeetilise neeruhaiguse tõttu krooniline neeruhaigus G3aA3, on keskmine kontoriväline BP 144/83 mm Hg lisinopriili annuses 20 mg päevas ja kloortalidooni annuses 50 mg. päevas ja amlodipiini 10 mg päevas. Tema UACR on 800 mg/g.

4. küsimus: milline üks järgmistest sekkumistest oleks kroonilise neeruhaiguse progresseerumise riski vähendamiseks kõige sobivam?

a) Lisage praegusele raviskeemile ARB

b) Muutke lisinopriil mineralokortikoidi retseptori antagonistiks (MRA)

c) Suurendage lisinopriili annust

d) Vahetage kloortalidoon indapamiidiks. Vastused küsimustele leiate järgmisest tekstist.

The cornerstone of albuminuria management is RAAS inhibition. The KDIGO guidelines recommend that all adults with CKD, hypertension and a UACR of >300 mg/g tuleb ravida angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (ACEI) või ARB-ga. Diabeediga ja UACRiga > 30 mg/g tuleks kaaluda ACEI või ARB kasutamist. RAAS-i inhibeerimist kroonilise neeruhaigusega ja hüpertensiooniga patsientidel toetavad ka kõik peamised hüpertensiooni juhised (tabel 1). Mitmed uuringud on näidanud, et ACEI või ARB-ravi aeglustab kroonilise neeruhaiguse progresseerumist albuminuuriaga inimestel (tabel 3). REIN-uuring, milles randomiseeriti kroonilise neeruhaigusega patsiendid ramipriili ja platseeboga võrreldes, näitas, et keskmine GFR langus oli ramipriili rühmas märkimisväärselt aeglasem proteinuuriaga osalejate seas, kellel oli 3 g/päevas või suurem. RENAALi uuringus oli 2. tüüpi diabeedi ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes randomiseeriti losartaanravi saama, 16 protsenti väiksem risk seerumi kreatiniinisisalduse, KFRT kahekordistumise või surma tekkeks võrreldes platseeborühmaga. Sarnaselt teatas IDNT, et irbesartaanravi seostati amlodipiini- või platseeboraviga patsientidel, kellel oli hüpertensioon ja krooniline neeruhaigus, väiksema seerumi kreatiniini, kreatiniinisisalduse 6,0 mg/dl või rohkem kui 6,0 mg/dl kahekordistumise või surma riskiga. 2. tüüpi diabeet. Lõpuks seostati AASK-is ramipriili kasutamist sõltumatult 22% ja 38% madalamate kliiniliste koondtulemuste riskidega (GFR langus 50% või suurem või 25 ml/min/1,73 m2 algtasemest või suurem , KFRT või surm) võrreldes vastavalt metoprolooli ja amlodipiiniga.

Praegune kirjandus ei toeta kahekordse blokaadi kasutamist ACEI ja ARB-ga diabeetilise neeruhaiguse korral. VA NEPHRON-D, mis randomiseeris 2. tüüpi diabeedi ja kroonilise neeruhaigusega G2-G3bA3 veteranid ainult losartaanile pluss lisinopriilile või losartaanile, lõpetati ohutusprobleemide tõttu varakult, kuna kombineeritud ravi rühmas oli hüperkaleemia risk märkimisväärselt suurem. HR, 2,8 [95 protsenti CI, 1.8-4.3]) ja äge neerukahjustus (HR, 1,7 [95 protsenti CI, 1.3- 2.2]) võrreldes monoteraapia rühmaga. Lisaks ei olnud kahe ravirühma vahel olulist erinevust neerufunktsiooni languse riskis, kuigi jälgimisperiood oli lühike (tabel 3).

Vähendatud naatriumi tarbimine võib tugevdada RAAS-i inhibiitorite renoprotektiivset toimet. 11 uuringu (23 kohorti 516 osalejaga) metaanalüüs näitas, et naatriumisisalduse piiramine toiduga (keskmine vähenemine 92 mmol/d) oli seotud 32% väiksema uriini albumiini eritumisega. Uriini albumiini eritumise vähenemine oli suurem RAAS-i blokaadiga samaaegset ravi saanud kohortides, võrreldes nendega, kes seda ei saanud (keskmised erinevused vastavalt –41,9 protsenti ja –17,2 protsenti; interaktsioonide P=0,01), mis viitab sünergistile. madala naatriumitarbimise mõju koos RAAS-i inhibeerimisega. Post hoc analüüsis, milles osales 500 ramipriilravi saanud REIN ja REIN II uuringutes osalejat, seostati dieeti, mille soolasisaldus oli > 14 g/päevas 3,{15}} ja 24- korda rohkem. KFRT riskid võrreldes dieediga<7 g/d="" and="" 7="" to="" 14="" g/d="" of="" salt,="" respectively.="" importantly,="" the="" proteinuria-reducing="" effects="" of="" ramipril="" were="" greatest="" in="" the="" low-sodium="" diet="" group.="" in="" another="" post="" hoc="" analysis="" of="" the="" renaal="" study="" and="" idnt="" (n="1,177)," arb="" therapy="" was="" associated="" with="" a="" 43%="" lower="" risk="" of="" a="" renal="" event,="" defined="" as="" a="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" or="" kfrt,="" compared="" with="" non-raas="" inhibitor="" therapy="" among="" participants="" in="" the="" lowest="" tertile="" of="" the="" 24-hour="" urinary="" sodium-creatinine="" ratio="" with="" no="" significant="" difference="" in="" risk="" between="" the="" 2="" treatment="" groups="" for="" higher="" tertiles="" of="" sodium="" intake="" (p="" <="" 0.001="" for="" interaction;="" fig="" 1).="" given="" these="" findings,="" patients="" on="" raas="" inhibitors="" for="" the="" treatment="" of="" albuminuria="" should="" be="" encouraged="" to="" follow="" a="" low-sodium="">

For patients intolerant of ACEI/ARB therapy, an MRA can be considered. A recent meta-analysis of 31 randomized controlled trials evaluated the efficacy and safety forms (spironolactone, eplerenone, canrenone, or finerenone) compared with active control or placebo in reducing albuminuria. In the 18 trials (n = 2,036) that examined UACR as an outcome, proportional change in ACR from baseline to end of treatment was 22% lower inMRA treatment compared with active control and placebo. The effect persisted when comparing MRAs to placebo(n = 1,436 in 11 trials) in patients on ACEI/ARB therapy. When comparing MRAs to renin-angiotensin blockers, there was no significant difference in change in albuminuria (n = 201 in 2 trials), but the risk of incident hyperkalemia was 70% higher (n = 855 in 5 trials). Although the reduction in albuminuria is not a universally accepted surrogate endpoint for KFRT, the FIDELIO-DKDtrial of patients with type 2 diabetes and CKD (>98 protsenti samaaegselt saanud ACEI või ARB-ravi) teatasid, et finerenoon vähendas 18 protsenti väiksemat komposiitneerutulemuse riski (eGFR püsiv langus 40 protsenti või rohkem või<15 ml/min/1.73="" m2,="" kfrt,="" or="" death="" from="" kidney="" causes)="" compared="" with="" placebo.="" thus,="" mras="" reduce="" albuminuria="" and="" may="" also="" slow="" ckd="" progression.="" thesebenefifits,="" however,="" must="" be="" balanced="" against="" the="" potential="" risk="" of="">

Küsimuses 3 on õige vastus (b) atenolooli asendamine ARB-ga. On näidatud, et ACEI-d ja ARB-d aeglustavad kroonilise neeruhaiguse progresseerumist diabeediga patsientidel, samas kui blokaatorid mitte. Hüpertensiooni ravis on -blokaatorid lisaraviks pärast esmavaliku ainete, nagu ACEI või ARB-d ja tiasiiddiureetikumid, kasutamist. ARB lisamine praegusele raviskeemile on vähem soovitav, kuna see võib põhjustada hüpotensiooni patsiendil, kelle BP on juba eesmärgi saavutamiseks kontrollitud.

Küsimuses 4 (c) on lisinopriili annuse suurendamine parim vastus. ACEI ja ARB-ravi kombinatsiooni seostatakse kõrvaltoimete suurenenud riskiga. Kuigi MRA võib albuminuuriat kombineerituna ACEI või ARB-ga vähendada, ei ole läbi viidud randomiseeritud kontrollitud uuringuid, mis toetaksid ACEI muutmist MRA-ks eesmärgiga aeglustada progresseerumist KFRT-le. Kloortalidooni vahetamine indapamiidi vastu ei aeglusta seda progresseerumist.

Täiendavad lugemised

➢ Alexandrou ME, Papagianni A, Tapas A jt. Mineralokortikoidi retseptori antagonistide mõju proteinuurilise neeruhaiguse korral: randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. J Hüpertensioon. 2019;37(12):2307-2324. pluss OLULINE LUGEMINE

➢ Bakris GL, Agarwal R, Anker SD jt. Finenenooni mõju kroonilise neeruhaiguse tulemustele II tüüpi diabeedi korral. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229.

➢ Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D jt. Losartaani mõju neerude ja kardiovaskulaarsetele tulemustele II tüüpi diabeedi ja nefropaatiaga patsientidel. N Engl J Med. 2001;345(12):861- 869. pluss OLULINE LUGEMINE

➢ D'Elia L, Rossi G, Schiano di Cola M jt. Toidu naatriumipiirangu mõju metaanalüüs koos või ilma samaaegse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeeriva raviga albuminuuriale. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(9):1542-1552.

➢ Praetud LF, Emanuele N, Zhang JH jt. Kombineeritud angiotensiini inhibeerimine diabeetilise nefropaatia raviks. N Engl J Med. 2013;369(20):1892-1903. pluss OLULINE LUGEMINE

➢ GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Randomiseeritud platseebokontrolliga uuring ramipriili toime kohta glomerulaarfiltratsiooni kiiruse langusele ja terminaalse neerupuudulikkuse riskile proteinuuria ja mittediabeetilise nefropaatia korral. Lancet. 1997;349(9069):1857-1863.

➢ Neeruhaigus: ülemaailmsete tulemuste parandamise (KDIGO) kroonilise neeruhaiguse töörühm. KDIGO 2012. aasta kliinilise praktika juhend kroonilise neeruhaiguse hindamiseks ja raviks. Kidney Int Suppl. 2013;3(1):1-150. pluss OLULINE LUGEMINE ➢ Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH jt. Mõõdukas naatriumisisaldus toidus tugevdab angiotensiini retseptori blokaatorite neeru- ja kardiovaskulaarset kaitsvat toimet. Kidney Int. 2012;82(3):330-337.

➢ Lewis EJ, Hunsicker LG, Clark WR jt. Angiotensiini retseptori antagonisti irbesartaani renoprotektiivne toime II tüüpi diabeedist tingitud nefropaatiaga patsientidel. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.

➢ Vegter S, Perna A, Postma MJ jt. Naatriumi tarbimine, AKE inhibeerimine ja progresseerumine ESRD-ks. J Am Soc Neph rol.2012;23(1):165-173. pluss OLULINE LUGEMINE

➢ Wright JT, Bakris G, Greene T jt. Vererõhu langetamise ja antihüpertensiivsete ravimite klassi mõju hüpertensiivse neeruhaiguse progresseerumisele: AASK uuringu tulemused. JAMA. 2002;288(19):2421-2431. pluss OLULINE LUGEMINE