Hiljutised ülevaated PPAR- / δ rollist neuropõletikus ja neurodegeneratsioonis ning selle potentsiaalsest ravi sihtmärgist

Palun võtke ühendustjimmy.wu@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Cistanchesisaldab peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptorit (PPAR) /δ kuulub hormoon- ja lipiididega aktiveeritud tuumaretseptorite perekonda, mis osalevad pika ahelaga rasvhapete, kolesterooli ja sfingolipiidide metabolismis. Sarnaselt PPAR- ja PPAR-ga toimib PPAR-/δ ka transkriptsioonifaktorina, mida aktiveerivad toidulipiidid ja endogeensed ligandid, nagu pika ahelaga küllastunud ja polüküllastumata rasvhapped ning valitud lipiidide ainevahetusproduktid, nagu eikosanoidid, leukotrieenid, lipoksiinid. ja hüdroksüikosatetraeenhappedmikroniseeritud puhastatud flavonoid murdosa. Koos teiste PPAR-idega näitab PPAR-/δ transkriptsioonilist aktiivsust interaktsiooni kaudu retinoid-X retseptoriga (RXR). Üldiselt on näidatud, et PPAR-id reguleerivad rakkude diferentseerumist, proliferatsiooni ja arengut ning moduleerivad märkimisväärselt glükoosi, lipiidide metabolismi, mitokondriaalset funktsiooni ja biogeneesi. PPAR-/δ näib mängivat erilist rolli põletikulistes protsessides ning selle proangiogeensete ja anti-/pro-kantserogeensete omaduste tõttu on seda retseptorit peetud terapeutiliseks sihtmärgiks metaboolse sündroomi, düslipideemia, kantserogeneesi ja diabeedi ravimisel.

tsistanside eelised

Seni viidi enamik uuringuid läbi perifeersetes elundites ning vaatamata selle esinemisele ajurakkudes ja erinevates ajupiirkondades on selle roll neurodegeneratsioonis ja neuropõletikes endiselt halvasti mõistetav. Selle ülevaate eesmärk on kirjeldada hiljutisi teadmisi selle mõju kohtafütokemikaalja nende uudsed agonistid neuropõletike ja neurodegeneratiivsete häirete, sealhulgas Alzheimeri ja Parkinsoni tõve, Huntingtoni tõve, hulgiskleroosi, insuldi ja traumaatiliste vigastuste vastu. Oluline eesmärk on saada uusi teadmisi, et paremini mõista PPAR- / δ toitumis- ja farmakoloogilisi eeskirju ning leida paljutõotavaid ravistrateegiaid, mis võiksid neid neuroloogilisi häireid leevendada.

draakoni ürdid cistanche

cistanche ekstraktsisaldab sfingolipiide ja rasvhappeid. On teada, et PPAR-de transkriptsiooniline aktiivsus osaleb mitmesugustes rakulistes funktsioonides, sealhulgas rakkude diferentseerumine, proliferatsioon ja areng (Hong et al.2019). Need retseptorid heterodimeeruvad retinoid-X retseptoriga (RXR) ja dimeer reguleerib geeniekspressiooni vastusena toidust saadud rasvhapetele ja eksogeensetele agonistidele. Nende retseptorite aktiveerimine endogeensete või eksogeensete ligandide poolt võib kutsuda esile signaalide transduktsiooni ja indutseerida interaktsiooni lipoproteiinide, koaktivaatorite või korepressoritega (Evans ja Mangelsdorf2014; Varga jt.2011). PPAR-id ei mängi mitte ainult rolli lipiidide metabolismi ja signaalide reguleerimisel, vaid ka süsivesikute ja glükoosi homöostaasi säilitamisel. Sarnaselt PPAR- ja PPAR-ga selles perekonnas klooniti PPAR-/δ, mida tuntakse ka kui PPAR-δ, hiire genoomist ja identifitseeriti 90-ndatel harvaesineva tuumaretseptorina (Hong et al.2019). Seejärel tuvastati geeni alternatiivse splaissimise teel selle valgu kaks olemasolevat isovormi

NR1C2. PPAR- /δ sisaldabtsitrusviljade bioflavonoididdomeenid, mis on ühised teistele tuumaretseptorite perekonna liikmetele, sealhulgas aminoterminaalne AF-1 trans-aktivatsiooni domeen, DNA-d siduv domeen ning dimerisatsiooni- ja ligandi siduv domeen ligandist sõltuva trans-aktiveerimisfunktsiooniga AF{{ 7}} karboksüterminali piirkonnas (Azhar2010). Aminoterminaalne AF-1 trans-aktivatsiooni domeen vastutab transkriptsioonilise aktiveerimise eest.cistanchetagab ligandi sidumisest sõltumatu konstitutiivse aktiveerimisfunktsiooni. DNA-d siduv domeen (DBD, domeen C), mis koosneb kahest tsink-sõrme motiivist, osaleb DNA äratundmises ja valgu-valgu interaktsioonis. Kuigi liigenddomeenile (domeen D) järgneb C-terminaalne ligandi siduv domeen (LBD, domeenid E/F), mis ei sisalda mitte ainult ligandi siduvat taskut, vaid ka dimerisatsiooni ja AF jaoks olulisi piirkondi{{5} } domeen. Arvatakse, et ligandi sidumine kutsub esile struktuurimuutused AF-2 domeenis, võimaldades kaasata transkriptsioonilise aktiveerimise jaoks olulisi kaasaktivaatorvalke, toimides seeläbi PPAR-ide (Brunmeir ja Xu) aktiveerimise lülitina.2018). Siiani on teada ainult üks PPAR-/δ translatsioonijärgne modifikatsioon. Koo ja tema kolleegid näitasid, et SUMO-spetsiifiline proteaas 2 (SENP2) eemaldab PPAR-/δ SUMOüülimise K104 juures ja see soodustab FAO geenide ekspressiooni lihastes (Koo et al.2015). PPAR-/δ koosneb 441 aminohappest molekulmassiga 49,9 kDa. Gene Cardsi andmetel ekspresseeritakse ja tuvastatakse seda valku laialdaselt inimese kudedes, sealhulgas ajus, kõhunäärmes, maksas ja südames (Hong et al.2019). Kuigi PPAR-/δ ekspresseeritakse rakkudes kõigis ajupiirkondades, näib neuronitel olevat kõrgeim ekspressioon.

maca ženšenni cistanche merihobu

Warden et al. (2016) näitas selle lokaliseerimistcistanche tubulosa annustäiskasvanud hiire ja inimese aju jaoks. Kasutades kvantitatiivset PCR-i ja topelt-immunofluorestsentsmikroskoopiat, näitas ajuosade uurimine kõrgeimat mRNA ja valkude taset prefrontaalses ajukoores (Warden et al.2016). Kuigi ajus on neuronites ja astrotsüütides tuvastatud kõik PPAR isovormid, näis PPAR-/δ olevat võrreldes teiste PPAR liikmetega väike immunoreaktiivsus mikrogliia suhtes. Subtsellulaarse lokaliseerimise analüüs näitas, et PPAR- / δ neuronites esineb nii tsütoplasmas kui ka tuumas. Sellegipoolest võib selle rakusisene lokaliseerimine muutuda sõltuvalt patofüsioloogilistest seisunditest ja rakendatavast ravist (Gamdzyk et al.2018). Kuni viimase ajani viidi PPAR-/δ rolli uuringud läbi suures osas perifeersete elundite/kudedega (Phua et al.2020). Selle ekspressioon tuvastatakse embrüogeneesi varases staadiumis ja selle geeni katkemine on raskete platsentadefektide tõttu surmav. Knockout-loomi iseloomustavad naha- ja rasvamassi muutused ning aju arengu häired. PPAR- /δ näib mängivat embrüo arengus võtmerolli ja selle deletsioon võib esile kutsuda kõrge suremuse 10.5. embrüopäeva paiku (E10.5) (Hall et al.2008; Nadra jt.2006).

Praegusel arenguhetkel võis PPAR-/δ ekspressiooni tuvastada kõigis ajupiirkondades, sealhulgas ajukoores, talamuses, väikeajus ja ajutüves, saavutades tipptasemed vahemikus E 13,5 kuni E 15,5 (Gofot et al.2007; Braissant ja Wahli1998) jaflavonoidide eelised. PPAR-/δ ekspressiooni leiti neuronites, astrotsüütides, oligodendrotsüütides ja hiljuti ka mikrogliiarakkudes (Schnegg ja Robbins2011; Carniglia et al.2013Lisaks ekspresseeritakse seda retseptorit ka aju kapillaaride endoteelirakkudes, mis viitab osalemisele vere/aju barjääri reguleerimises (Akanuma et al.2008). Uuringud geneetiliselt muundatud PPAR-/δ nullhiirtega näitasid muutusi aju kaalus ja samaaegselt oli ka kehakaal laia tüüpi kontrolliga võrreldes väiksem (Peters et al.2000). Histoloogilised uuringud näitasid müelinisatsiooni häireid corpus callosumis, naistel sagedamini kui meestel (Markham et al.2009).