Hiljutised edusammud diabeetiliste neeruhaiguste alal: neerukahjustusest neerufibroosini, 1. osa
Apr 19, 2023
Abstraktne:
Diabeetiline neeruhaigus (DKD) on kroonilise neeruhaiguse ja lõppstaadiumis neeruhaiguse peamine põhjus. DKD loomulik ajalugu hõlmab glomerulaarset hüperfiltratsiooni, progresseeruvat albuminuuriat, hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse langust ja lõpuks neerupuudulikkust.
On teada, et DKD on seotud hüperglükeemiast põhjustatud metaboolsete muutustega, mille tagajärjeks on glomerulaarne hüpertroofia, glomeruloskleroos ning tubulointerstitsiaalne põletik ja fibroos. On teada, et hüperglükeemia põhjustab ka programmeeritud epigeneetilisi modifikatsioone. DKD alguse ja progresseerumisega seotud üksikasjalikud mehhanismid on siiski raskesti mõistetavad. Selles ülevaates käsitleme hiljutisi edusamme seoses DKD-ga seotud patogeensete mehhanismidega.
Kõrge on ka hüperglükeemia esinemissagedus kroonilise neeruhaigusega patsientidel, sest neer on oluline glükoosi metabolismi organ ning diabeedihaigetel kaasneb sageli ka neerukahjustus. Lisaks võib hüperglükeemia suurendada ka neerutuubulite epiteelirakkude rakumembraani läbilaskvust, mõjutada neerutuubulite normaalset eritusfunktsiooni ja veelgi süvendada kroonilise neeruhaiguse seisundit.
Oma uurimistöös leidsime, et Cistanche'il on terapeutiline toime kroonilise neeruhaiguse korral ning Cistanche võib toita neere ja toita yin'i, reguleerides seeläbi neerufunktsiooni. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel kaasneb sageli neerupuudulikkus. Cistanche võib parandada neerude atroofiat ja glomeruloskleroosi neeruhaigusega patsientidel ning samal ajal parandada neerude metaboolset funktsiooni.
Märksõnad:
diabeetiline neeruhaigus; põletik; albuminuuria; fibroos; glomeruloskleroos.
1. Suhkurtõbi ja diabeetiline neeruhaigus
Praegu elab maailmas üle 400 miljoni inimese suhkurtõvega (DM). See arv peaks 2035. aastaks kasvama 600 miljonini [1]. DM mõjutab igas vanuses inimesi, sõltumata soost, etnilisest päritolust, haridustasemest või majanduslikust seisundist [2]. DM-i patsientide hulgas võib 20 protsendil juhtudest areneda diabeetiline neeruhaigus (DKD) [3], mida mõjutavad nii geneetilised kui ka keskkonnategurid ning mida põhjustavad mikro- ja makrovaskulaarsed muutused, sealhulgas ekstratsellulaarse maatriksi kuhjumine ning neerupealise hüpertroofia ja fibroos. neeruglomerulid ja interstiitium [4,5].
Alguses ilmnevad DKD patsientidel tavaliselt mikroalbuminuuria sümptomid, kusjuures päevas eritub 30–300 mg albumiini; see areneb järk-järgult makroalbuminuuriaks, kusjuures haiguse hilisemates staadiumides eritub rohkem kui 300 mg albumiini päevas [6]. Teadaolevalt on makroalbuminuuriaga DKD-ga patsientide suremuse riskisuhe 1,83, normoalbuminuuriaga patsientide puhul aga 1,46 [7].
Üldiselt on DKD väljakujunemises ja progresseerumises metaboolsete protsesside, epigeneetiliste ja mitteepigeneetiliste mehhanismide ning transkriptsiooniregulatsiooni vaheline keerukas koosmõju ning alles viimastel aastatel on tuvastatud potentsiaalsed ravimid, nagu naatrium-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid, mis võivad tõhusalt toimida hüpoglükeemia vastu ja parandada neerufunktsiooni [8, 9]. Lisaks on endoteliini-1 (ET-1) seostatud vasokonstriktsiooni, neerukahjustuse, mesangiaalse hüperplaasia, glomeruloskleroosi, fibroosi ja põletikuga ning seega on pakutud endoteliini retseptori antagoniste kui võimalikke DKD ravimeetodeid. 10].
2. Hüperglükeemia mõju diabeedi poolt vahendatud rakumuutustele
Glükoosi transporterite reguleerimata ekspressiooni tõttu suurendab rakuvälise glükoosi kõrge tase lõppkokkuvõttes intratsellulaarset glükoosikontsentratsiooni [11], mille tulemuseks on glükoosi šunteerimine fruktoosi 6-fosfaadi ja heksosamiini metaboolsete radadeni [12].
Seetõttu suurendab hüperglükeemia sageli arenenud glükatsiooni lõppproduktide (AGE) ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist, mis on tihedalt seotud DKD arenguga. AGE-d moodustuvad mitteensümaatiliste glükatsioonireaktsioonide kaudu redutseerivate suhkrute ja aminohapete, lipiidide või DNA vahel ning neid seostatakse kõrge ROS-i tootmise tasemega [13]. ROS-id toodetakse mitokondriaalse oksüdatiivse metabolismi käigus ning pärast kokkupuudet ksenobiootikumide ja tsütokiinidega NADPH oksüdaasi, lämmastikoksiidi süntaasi ja ksantiini oksüdaasi [14] katalüüsitavate reaktsioonide kaudu ning liigne ROS põhjustab oksüdatiivset stressi ja rakukahjustusi. Varasemad uuringud on näidanud, et AGE-de ja ROS-i tootmise piiramine aeglustab tõhusalt DKD progresseerumist [15].
Lisaks on teada, et ROS aktiveerib Januse kinaasi signaalimuundureid ja transkriptsiooniraja (JAK-STAT) aktivaatoreid ning hiire diabeedimudeliga tehtud katsed näitasid, et JAK2 selektiivne ekspressioon glomerulaarsetes podotsüütides suurendas DKD funktsionaalseid ja patoloogilisi omadusi. [16]. Lisaks on DKD-ga patsientide neerukudedes täheldatud mitme JAK-STAT pereliikme märkimisväärselt suurenenud ekspressioonitasemeid [17].
Kõrge glükoosisisaldusega tingimustes toodetakse ROS-i kõrgel tasemel ja see võib põhjustada diabeetilisi tüsistusi [18,19]. ROS-i ülemäärane tootmine on peamiselt tingitud elektronide transpordiahelate aktiveerimisest ja NADH dehüdrogenaasi elektronlekkest mitokondrites [20]. Mitokondriaalse kontrolli kaotamine mõjutab neerude tervist, kuna mitokondrid on ROS-i moodustumise, apoptoosi ja ainevahetuse peamine allikas. Selline ROS-i liigne tootmine põhjustab teadaolevalt DNA kahjustusi [21] ja see omakorda indutseerib polü-ADP riboosi polümeraasi-1 (PARP-1) aktivatsiooni, et inhibeerida glütseraldehüüdi 3-fosfaatdehüdrogenaasi (G3PDH) ) funktsiooni [22,23], mille tulemuseks on glükolüütiliste metaboliitide kuhjumine.
Seejärel stimuleerib see polüooli, heksosamiini ja diatsüülglütserooli (DAG) sünteesi, proteiinkinaasi C (PKC) raja aktiveerimist ja AGE-de tootmist [24]. AGE-de ja nende RAGE retseptorite vaheline interaktsioon soodustab veelgi ROS-i ületootmist ja NF-κB aktivatsiooni, mis seejärel reguleerib üles põletikuga seotud geenide ekspressiooni, mis viib interleukiini (IL)-6 taseme tõusuni, kasvaja nekroosini. faktor- (TNF-) ja monotsüütide kemoatraktantvalk-1 (MCP-1) [25–27]. Koos oksüdatiivse stressi, endoplasmaatilise retikulumi (ER) stressi ja kõrgest glükoositasemest põhjustatud põletikuliste protsessidega väheneb lämmastikoksiidi (NO) kättesaadavus ja angiogenees, mis võib põhjustada endoteeli düsfunktsiooni neerudes [28].
Heksosamiini raja aktiveerimine kõrge glükoositasemega võib mõjutada signaaliülekannet, geenide transkriptsiooni, rakkude ellujäämist ja proteasoomide poolt vahendatud lagunemist ning soodustada hüperglükeemiast põhjustatud veresoonte kahjustusi [29]. On teada, et kõrge veresuhkru tase soodustab ekstratsellulaarse maatriksi (ECM) [30] akumuleerumist ja reguleerib üles DKK1, Kremen-2 retseptori ekspressiooni, transformeerides kasvufaktor-beetat (TGF-) ja fibrootilisi tegureid mesangiaalis. rakud [31], mis lõpuks suureneb glomerulaarfiltratsiooni barjääri kahjustamiseni, põhjustades DKD-d.
Teadaolevalt on DKD ja DM patsientidel suurem vastuvõtlikkus kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete suhtes, osaliselt reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) aktiveerimise tõttu. RAAS reguleerib vererõhku, soolade tasakaalu ja vedeliku homöostaasi [32] ning RAAS-i blokaadi AKE inhibiitorite (ACEI) või angiotensiini retseptori blokaatoritega (ARB) kasutatakse sageli hüperfiltratsiooniseisundite muutmiseks ja neeruhaiguse progresseerumise aeglustamiseks [33]. Hüpertensiooniga kiirendatud progresseeruva DKD hiiremudelis on näidatud, et hüpertensiooni (lisinopriil) ja hüperglükeemiat (empagliflosiin) kontrollivad ravimid parandavad neeruhaiguse füsioloogilisi ja histopatoloogilisi tunnuseid [34]. Lisaks on näidatud, et ravi N-atsetüülserüülaspartüülproliiniga (Ac-SDKP), looduslikult esineva immunomoduleeriva ja angiogeense peptiidiga, mida toodetakse peamiselt mepriin- ja prolüüloligopeptidaasi hõlmava ensümaatilise hüdrolüüsi teel, parandab osaliselt lõpporganite kahjustusi, vähendades põletikku ja fibroos ja angiogeneesi soodustamine [35].
Selektiivse mineralokortikoidi retseptori antagonisti (MRA) eplerenooni kasulikku mõju neerude tulemusnäitajatele, nagu proteinuuria, on täheldatud juba mõnda aega ning tehakse jõupingutusi MRA-de väljatöötamiseks täiendava ravina, et vähendada DKD riski [36, 37]. Samuti on näidatud, et 2. tüüpi diabeedi raviks tavaliselt kasutatavad dipeptidüülpeptidaasi-4 (DPP-4) inhibiitorid takistavad erinevate mehhanismide kaudu diabeetilist neerukahjustust; Näiteks DPP-4 inhibeerimine linagliptiini poolt vähendas M1/M2 makrofaagide staatuse reguleerimise kaudu rasvumisega seotud insuliiniresistentsust ja põletikku ning aitas veelgi leevendada oksüdatiivset stressi ja diabeetilist neerukahjustust [38].
Glükosuuria kutsub esile osmootse diureesi ja esineb sageli DM-ga patsientidel, kui filtreeritud glükoosi kogus ületab neerutuubulite reabsorptsioonivõime. SGLT2 inhibiitorid on ravimite klass, mis muudavad nefroni olulist füsioloogiat ja võivad alandada veresuhkrut, indutseerides neerusid eemaldama organismist suhkrut uriiniga. SGLT2 inhibiitorid võivad samuti aidata taastada SIRT3, mitokondriaalse NAD pluss-sõltuva deatsetülaasi funktsiooni, mis võib pärssida epiteeli-mesenhümaalset üleminekut (EMT) ja neerufibroosi [39], mida pärsib kõrge glükoosisisaldus. On näidatud, et atsetüülimise vahendatud STAT3 seondumist blokeerivate inhibiitoritega ravi vähendab db/db diabeetiliste hiirte mudelites proteinuuriat ja neerukahjustusi.
3. DKD-ga seotud geneetilised rajad
Glomeruli on neeru põhilised filtreerimisüksused ja koosnevad kapillaaride veresoonte struktuuridest, mis suudavad filtreerida plasmat ja moodustada uriini [40]. Iga glomerulus sisaldab mesangiaalrakke, podotsüüte, torukujulisi rakke ja basaalmembraani, mis kõik toimivad koos, et säilitada normaalsed filtreerimisfunktsioonid (joonis 1). Mesangiaalsed rakud moodustavad 30–40 protsenti kõigist glomeruli rakkudest [41] ja vastutavad immuunkomplekside ja valguagregaatide eemaldamise eest alusmembraani lõksus olevast verest [42].
Joonis 1. Iseloomulikud glomerulaarmuutused ja proteinuuria mehhanismid diabeetilise neeruhaiguse korral. Diabeetilise neeruhaiguse (DKD) iseloomulikud glomerulaarsed muutused hõlmavad glomerulaarse basaalmembraani (GBM) paksenemist ja mesangiaalset laienemist (suurenenud mesangiaalse maatriksi ja hüpertroofia põhjustatud mesangiaalrakkude suurenenud suuruse tõttu). Need muutused on tingitud hüperglükeemiast ja võivad lõpuks põhjustada proteinuuria, kui neid ei käsitleta. Katkendlikud nooled näitavad mesangiaalset laienemist, mis viib glomerulaarse hüperfiltratsioonini.
Podotsüüdid on kõrgelt spetsialiseerunud epiteelirakud, mis katavad basaalmembraani välispinda [43], ja täiskasvanutel on nad lõplikult diferentseerunud ega replitseeri. Järelikult võib enam kui 20-protsendiline podotsüütide kadu või glomerulaarfiltratsiooni barjääri struktuuri rikkumine glomerulit pöördumatult kahjustada ja põhjustada proteinuuria [44]. On teada, et hüperglükeemia võib põhjustada apoptoosi, glomerulaarse basaalmembraani eraldumist ja glomerulaarsete podotsüütide kadu, mesangiaalset hüpertroofiat, maatriksi akumuleerumist ja basaalmembraani paksenemist, mis on kõik varajase DKD tunnused [45], ning võib lõpuks areneda glomerulaarfibroosiks. ja proteinuuria [46] (joonis 1).
3.1. Hüperglükeemia roll glomerulaarfibroosis
Pikaajalised vigastused ja ebanormaalsed haavade paranemisprotsessid, samuti liigne rakuvälise maatriksi ladestumine on neerufibroosi peamised tegurid. Arvatakse, et müofibroblastid on peamiselt aktiveeritud fibroblastide fenotüüp neerufibroosi korral [47] ja mitmed teadaolevad müofibroblastide allikad toodavad maatriksit, sealhulgas aktiveeritud elamufibroblastid, diferentseerunud peritsüüdid, värvatud ringlevad fibroblastid ja makrofaagidest transformeeritud mesenhümaalsed rakud, mis pärinevad epiliaaltorukestest. rakud läbi EMT või transformeeritud endoteelirakkudest (EC) endoteeli-mesenhümaalse ülemineku (EndMT) kaudu [48]. Lisaks mängivad fibroblastide aktiveerimisel suurt rolli põletikurakud ja tsütokiinid, samuti nendega seotud signaalirajad [49].
Glomerulaarse mikrokeskkonna, eriti mesangiaalsete rakkude tihe fibroos on DKD tunnus ja mesangiaalrakkude fibroos on tihedalt seotud TGF- 1 signaaliraja aktiveerumisega, mis soodustab fibroblastide aktivatsiooni ja fibrooside ebanormaalset sünteesi. maatriks mesangiaalrakkudes [50].
Lisaks soodustab TGF- 1 neerurakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, ekstratsellulaarse maatriksi sünteesi [51] ja neerutuubulite epiteelirakkude EMT-d, mis on tubulointerstitsiaalse fibroosi tekkeks hädavajalikud [52,53]. Tõenäoliselt võivad need ebasoodsad muutused mesangiaalrakkudes, endoteelirakkudes ja podotsüütides olla omavahel seotud ning teadaolevalt häirib hüperglükeemia podotsüütide-glükokortikoidi retseptori signaaliülekande rada, et vallandada EndMT ja põhjustada DM-i glomerulaarfibroosi.
Glomerulaarfibroosi seostatakse ka Wnt/-kateniini signaaliülekande aktiveerimisega, mis moduleerib TGF- 1-vahendatud fibroosi mesangiaalrakkudes [54] ja võib aktiveerida glükogeeni süntaasi kinaasi-3 (GSK-3) signaaliülekanne [55] ja indutseerida mesangiaalrakkude apoptoosi [56]. Varasem uuring näitas, et GSK-3 fosforüülimine vähendas hiirtel fibroblastide aktivatsiooni ja fibroosi teket, kuid Wnt/-kateniini signaalimine pärssis seda [57]. Teise võimalusena vähendas Wnt signaaliülekande pärssimine DKK1 poolt -kateniini fosforüülimist ja nõrgendas TGF- 1 ekspressiooni, et vähendada mesangiaalrakkude fibroosi [31].
Teine DKD-ga seotud tegur on kannabinoidi retseptor 1 (CB1R) [55], mis aktiveerib hormoonretseptori peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori 2 (PPAR 2) ekspressiooni; järgnev adipotsüütide-spetsiifiliste tuumahormoonide seondumine PPAR 2-ga aktiveerib seejärel adipogeneesis osalevate geenide, sealhulgas aP2, FGF1, FGF21 ja CD36 [56], transkriptsiooni ning soodustab insuliini sensibiliseerimist lipiidide metabolismis [56]. Varasem uuring näitas, et PPAR-de üleekspressioon on tihedalt seotud metaboolse sündroomiga, mille tulemuseks on muutused lipiidide metabolismis ja keharasva kogunemine, mis kutsub esile DKD ja suurendab haiguse tõsidust [57].
Hüperglükeemilistes tingimustes mõjutab CB1R teadaolevalt ebasoodsalt ainevahetust ja suurendab insuliiniresistentsust, et süvendada DKD-d. CB1R soodustab ka neerufibroosiga seotud valkude ekspressiooni, et halvendada DKD-d, sealhulgas need, mis aktiveerivad Ras ja ERK signaaliülekannet, transkriptsioonifaktorit c-Jun, põletikuregulaatorit SOCS3 ning põletikueelseid tsütokiine IL-1 ja fibrootilise maatriksi fibronektiini. [58].
3.2. Hüperglükeemiast põhjustatud glomerulaarne düsfunktsioon ja proteinuuria
Proteinuuria on valgusisalduse suurenemine uriinis ja on neerukahjustuse tunnuseks. On teada, et hüperglükeemiast põhjustatud mitokondrite lõhustumine suurendab ROS-i tootmist, põhjustades proteinuuriat ja soodustades apoptoosi podotsüütides ja neerude mikrovaskulaarsetes endoteelirakkudes [59, 60]. Seda protsessi vahendab dünamiiniga seotud valk -1 (Drp1) [59] ja eelmine uuring näitas, et Drp1 translokatsiooni mitokondritesse vahendab Rho-ga seotud spiraalspiraal, mis sisaldab proteiinkinaasi 1 ( ROCK1) [59], selgitades, miks ROCK1 ekspressioon diabeetilistel hiirtel soodustab glomerulaarset apoptoosi ja mitokondriaalset ROS-i tootmist.
Lisaks võib hüperglükeemia poolt indutseeritud neerusiili interakteeruva valgu (Hhip) ekspressioon glomerulaarsetes endoteelirakkudes soodustada selliste rakkude fibroosi ja apoptoosi [61] ning Hhip tase on kõrgenenud ka diabeediga hiirte ja inimeste varases DKD-s, isegi enne mikroalbuminuuria areng [62]. Lisaks mitokondriaalsele lõhustumisele soodustab Notchi signaaliraja aktiveerimine teadaolevalt glomerulaarhaiguste, sealhulgas proteinuuria arengut. Uuring näitas, et Notch1 rakusisene domeen aktiveerib vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF), et kutsuda esile podotsüütide apoptoosi ja põhjustada proteinuuria [63]. Eelmine uuring näitas ka, et selle raja inhibeerimine kaitseb proteinuuriaga rotte [64].
Teised proteinuuriaga seotud signaalirajad hõlmavad Wnt/-kateniini rada; DKD patsientide podotsüütides ja DKD hiiremudelites on täheldatud Wnt/-kateniini transkriptide ja valkude suurenenud ekspressiooni, samas kui Wnt/-kateniini geenide stabiilne ekspressioon transgeensete hiirte podotsüütides indutseerib albuminuuriat [65].
Lisaks on teada, et mTOR-i hüperaktiveerimine kutsub esile podotsüütide hüpertroofiat ja podotsüütide apoptoosi, mis süvendab glomerulaarhaigust ja proteinuuriat [66, 67]. Samuti on teada, et nefriini ekspressiooni vähenemine on seotud hüperglükeemiast põhjustatud albuminuuriaga [68, 69]. Nefriin on transmembraanne valk, millel on ekstratsellulaarsed domeenid, mis ühendavad podotsüütide jalaprotsesse ja on oluline neerufiltratsioonibarjääri nõuetekohaseks toimimiseks. Podotsüütidel on teadaolevalt keeruline aktiini tsütoskeleti arhitektuur ning aktiini tsütoskeleti ümberjaotumine ja selle arhitektuuri katkemine vähendab teadaolevalt nefriini ekspressiooni [70]; Näiteks on teada, et Rac1 ja Cdc42 reguleerivad aktiini tsütoskeleti dünaamikat [71] ning täheldati, et nende geenide kustutamine vähendab nefriini ekspressiooni ja kutsub hiirtel esile albuminuuria [72].
3.3. Hüperglükeemia ja albuminuuria neerutorukeste rakufibroosi korral
DKD on tihedalt seotud neerutuubulite epiteelirakkude fibroosiga [73], mis on neerutuubuli väliskihis paiknevad epiteelirakud, mis absorbeerivad glükoosi, aminohappeid ja muid uriinis leiduvaid aineid [74]. Varasem uuring näitas, et kokkupuude kõrge glükoosi- või albumiinitasemega võib indutseerida neerutuubulite epiteelirakkude fibroosi ja see oli tihedalt seotud MCP-1, PAI-1 ja TGF{{4} suurenenud ekspressiooniga. } hüperglükeemiast põhjustatud ROS-i tootmise tulemusena [75]; neerufibroosi saab ära hoida, kui need profibrootilised geenid on alla surutud [76].
Lisaks on neerutuubulite epiteelirakkude fibroos tihedalt seotud albuminuuriaga, mis omakorda aktiveerib voldimata valguvastuse [77], et kutsuda esile apoptoos [78]. Apoptoosi inhibeerimine võib suurendada autofagiat tubulaarsetes epiteelirakkudes [79], mis põhjustab põletiku ja fibroosi süvenemist [80, 81]. Hüperglükeemia võib põhjustada ka neerutuubulaarsete epiteelirakkude polaarsuse kaotamist ning migratsiooni- ja invasiivsete omaduste omandamist [82], mis põhjustab fibronektiini ja silelihase aktiini (-SMA) suurenenud ekspressiooni ning E-kadheriini ekspressiooni vähenemist, põhjustades fibroosi.
3.4. Endoteelirakkude düsfunktsioon diabeediga seotud neerufibroosi korral
Fibroos on iseloomulik mis tahes etioloogiaga progresseeruvatele kroonilistele neeruhaigustele ja viib lõpuks neerupuudulikkuseni (joonis 2). Hiljuti on teatatud mitmest uuest signaalmolekulist, mis reguleerivad neerufibroosi. Glükokortikoidi retseptor (GR) on tuumahormooni retseptor, mis vahendab steroidhormoone ja mida tavaliselt ekspresseeritakse enamikus rakutüüpides, sealhulgas neerudes. Glükokortikoidide roll südame-veresoonkonna ja neeruhaiguste korral on keeruline. Endoteeli GR on vaskulaarse põletiku negatiivne regulaator sepsise ja ateroskleroosi mudelites [83, 84]. Endoteeli GR-i kadumine võib esile kutsuda Wnt signaaliraja ülesreguleerimise, mis omakorda soodustab neerufibroosi [85]. Seega on endoteeli GR diabeedi korral oluline antifibrootiline molekul.
Joonis 2. Endoteelirakkude düsfunktsioon neerufibroosi korral. AcSDKP: N-atsetüül-serüül-aspartüül-proliin; ECM: ekstratsellulaarne maatriks; EndMT: üleminek endoteeli-mesenhümaalseks; FGFR: fibroblasti kasvufaktori retseptor; GR: glükokortikoidi retseptor; GRE: glükokortikoidi vastuse element; TGF-: transformeeriv kasvufaktor-; MAP4K4: mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi kinaasi kinaasi kinaas 4. Punane SIRT3 näitab puudulikkust ja must SIRT3 näitab piisavust. ↑: väljenduse taseme tõus; ↓: väljenduse taseme langus.
Transgeensetel hiirtel, kellel on vähenenud STAT3 aktiveerimisvõime, ilmneb diabeedi korral streptotsototsiiniga ravimisel vähem proteinuuriat, mesangiaalset laienemist, rakkude proliferatsiooni, makrofaagide infiltratsiooni, põletikku ja ebanormaalset maatriksi sünteesi [86]. Mitokondriaalne SIRT3 on NAD pluss-sõltuv deatsetülaas, mis avaldab peamiselt antioksüdantset toimet vananemisega seotud haiguste ennetamiseks [87]. SIRT3 defitsiit võib põhjustada insuliini sekretsiooni halvenemist, neerufibroosi, suurenenud mitokondriaalse valgu atsetüülimist ja suurenenud mitokondriaalset oksüdatiivset stressi [88]. SIRT1 kasutab rakulist NAD plusi mitmesuguste mitokondriaalse biogeneesi, oksüdatiivse stressi, põletikulise apoptoosi ja autofagiaga seotud valkude deatsetüleerimiseks. Atsetüülimise-NF-κB inhibeerimine SIRT1 aktiveerimise kaudu parandab diabeetiliste hiirte neerupõletikku [89].
Hüperglükeemilistes tingimustes põhjustab AMPK/SIRT1/PGC-1 alareguleerimine hüpertroofiat, ROS-i ning mitokondriaalset ja autofagia düsfunktsiooni, mis kõik soodustavad DKD arengut. AMPK reguleerib SIRT1 üles, suurendades raku NAD pluss taset [90], ja nii AMPK kui ka SIRT1 on tuvastatud rakusisese energiaanduritena, mis tuvastavad ja reageerivad vastavalt AMP/ATP ja NAD plus /NADH suhtele ning aktiveeruvad energiakulu korral. tingimustes ja inaktiveeritud DM-is [91].
Samuti on teada, et FGF-i (fibroblastide kasvufaktori) signaalimine säilitab endoteeli barjääri funktsiooni ja endoteelirakkude ellujäämise seondumise kaudu seotud FGFR-iga [92]. AcSDKP – FGFR1 – MAP4K4 teljel on oluline roll EndMT-ga seotud fibrootiliste häirete vastu võitlemisel [93] ja AcSDKP sihtmärgina on endoteeli FGFR1 antifibrootilise tuumamolekulina oluline [94].
4. Ebanormaalne transkriptsiooniregulatsioon viib DKD-ni
Transkriptsiooni regulatsioon on raku homöostaasi säilitamiseks kriitilise tähtsusega. Siiski on teada, et hüperglükeemia indutseerib transkriptsiooniliselt spetsiifiliste geenide ekspressiooni, mis ekspresseeruvad konstitutiivselt isegi pärast hüperglükeemia kontrolli all hoidmist, ja see võib kaasa aidata neerukahjustusele DKD patsientidel [95]. Selles jaotises kirjeldatakse, kuidas transkriptsiooniregulatsioon mõjutab DKD-d.
4.1. Transkriptsioonifaktorite ja DKD düsregulatsioon
Transkriptsioonifaktorid seonduvad promootorites spetsiifiliste järjestustega, et reguleerida transkriptsiooni, ja kõrge glükoosisisaldusega tingimustes aktiveeritakse transkriptsiooni reguleerimiseks palju signaali ülekandeteid, mis omakorda võivad mõjutada DKD arengut. On hästi teada, et Wnt-i signaalimine on kriitiliselt seotud podotsüütide fibroosiga [96]; Näiteks on teada, et kõrge glükoosisisaldus aktiveerib Wnt signaali ülekanderaja, mis viib -kateniini fosforüülimiseni. Fosforüülitud kateniin aktiveerib seejärel Snail1, MMP{5}} ja Fsp1 transkriptsiooni ning soodustab podotsüütide dediferentseerumist ja mesenhümaalset transformatsiooni, põhjustades podotsüütide fibroosi [97]. Caudaalset tüüpi homeoboksi transkriptsioonifaktor 2 (CDX2) võib aktiveerida tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (CFTR) transkriptsiooni ja ekspressiooni, et pärssida Wnt signaaliülekannet ja vältida fibroosi [98] ning varajane uuring näitas, et CDX2 ekspressioon parandas neerutuubulite kahjustusi DKD patsiendid ja hiire DKD mudel [98].
ROS mängib olulist rolli müofibroblastide aktiveerimisest põhjustatud tubulointerstitsiaalses fibroosis [99]. Antioksüdatiivne transkriptsioonifaktor, NF-E2-seotud faktor 2 (NRF2), aktiveerib teadaolevalt glutatioonperoksüdaas 2 (GPX2) transkriptsiooni, et suurendada oksüdatiivset stressi, põletikku ja apoptoosi, mis põhjustab neerufibroosiga püsivaid vigastusi. ja DKD [100]. NRF2 väljendatakse konstitutiivselt; seda aga lagundab NRF2- Kelchi-sarnane ECH-ga seotud valk 1 (Keap1) ubikvitiini-proteasoomi raja kaudu [101]. Kuna Keap1 sisaldab reaktiivseid tsüsteiinijääke, mis võivad moodustada adukte oksüdeerijate ja elektrofiilidega, et tajuda raku oksüdatiivset stressi, stabiliseerub NRF2 oksüdatiivse stressi tingimustes. NRF2 mängib keskset rolli neerurakkude kaitsmisel oksüdatiivsete kahjustuste eest, aktiveerides glutatiooni ja NADPH-d kodeerivaid geene, et võidelda oksüdatiivse stressiga [102], ja võib veelgi aktiveerida pentoosfosfaadi rada NADPH tootmise kaudu, mis võib olla seotud renoprotektsiooniga oksüdatiivsete kahjustuste eest. kahju [102].
FoxO1 on veel üks transkriptsioonifaktor, mis on tihedalt seotud DKD-ga. Teadaolevalt takistavad paljud FoxO1 poolt reguleeritud geenid neeru tubulointerstitsiaalset fibroosi ja apoptoosi, mis mõlemad mängivad olulist rolli DKD patogeneesis [103]. On teada, et kõrge glükoosisisaldus soodustab FoxO1 fosforüülimist neerudes [104], et aktiveerida glükoneogeneesis ja glükogenolüüsis osalevate geenide transkriptsioon, põhjustades seeläbi proteinuuria ja neerufibroosi [105]. On näidatud, et FoxO1 funktsiooni pärssimine looduslike ühendite või sünteetiliste ravimitega nõrgendab kõrge glükoosisisaldusega keskkonnas neerurakkude kahjustusi [106]. Taksi homoloog 1 (DACH1) on veel üks DKD-ga seotud transkriptsioonifaktor. DACH1 värbab Paxi transaktivatsioonidomeeniga interakteeruva valgu (PTIP), et represseerida transkriptsiooni podotsüütides; see nõuab DACH1 järjestusspetsiifilist DNA sidumist ja vähendab histooni H3 metüülimist K4 juures, et aktiveerida NELL2 transkriptsioon ja suurendada podotsüütide vigastusi [107].
4.2. Krϋppeli sarnaste tegurite poolt reguleeritud geenide mõju DKD-s
Krϋppeli-sarnased tegurid (KLF-id) on rühm transkriptsioonifaktoreid, mis sisaldavad vähemalt 27 valku. Paljud neist KLF-i liikmetest, sealhulgas KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 ja KLF15, aktiveerivad teadaolevalt geene glomerulaarsetes endoteelirakkudes või podotsüütides, et vältida fibroosi; kuigi KLF 10 näib olevat neerudele kahjulik [108–115]. KLF-ide kaasamist DKD-sse kirjeldatakse üksikasjalikult järgmistes alajaotistes.
4.2.1. KLF-ide renoprotektiivne toime
KLF2 aktiveerib tiheda ühendusvalgu okludiini, et vältida lünkade teket endoteelirakkude vahel ja säilitada endoteelibarjääri terviklikkus [116]. Kõrge glükoosisisaldusega tingimustes pärsib FoxO1 [117] KLF2 ekspressiooni, mis põhjustab glomerulaarsete endoteelirakkude ja podotsüütide kahjustusi [113].
KLF4 ekspressioon vähendab GpC metüülimist nefriini promootoril ja teiste epiteelimarkerite promootoritel [111], et kaitsta neerusid normaalsetes tingimustes, kuid on täheldatud, et kõrge glükoosisisaldus vähendab KLF4 messenger RNA taset ja suurendab makrofaagide migratsiooni inhibeeriva faktori ekspressiooni ( MIF) ja MCP-1, protsessis, mida vahendab TGF- 1 ja mida tavaliselt pärsib KLF4 [118]. TGF- 1 on neerufibroosi peamine tõukejõud ning TGF- 1 ekspressioon soodustab neeruhaiguse tekkimist ja progresseerumist [119], aktiveerides samal ajal ka Twist1 või Snaili ekspressiooni, et pikendada G2/M seiskumist. ja soodustavad neerufibroosi [120]. KLF-4 pärsib TGF- 1 poolt indutseeritud rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist [121].
Lisaks nõrgendab KLF5 märkimisväärselt Baxi, kaspaasi-3, kaspaasi-8 ja kaspaasi-9 ekspressiooni podotsüütides [122], blokeerides mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) aktivatsiooni. rajad [122 123]. Eelmine uuring kinnitas, et P38-indutseeritud apoptoosi [124] reguleerimine ja apoptoosi inhibeerimine MAPK radade kaudu võib olla tõhus strateegia neerufibroosi vähendamiseks [125].
Tsütokroom c-oksüdaas (COX) mängib võtmerolli aeroobse energia tootmise reguleerimisel mitokondriaalse hingamisahela kaudu. Podotsüütides reguleerib KLF6 mitokondriaalset funktsiooni COX-i koostegeeni (SCO2) kaudu, mis moduleerib tasakaalu mitokondriaalse hingamise ja glükolüütiliste radade vahel, et vältida mitokondriaalset düsfunktsiooni ja podotsüütide apoptoosi [109]. Lisaks pärsib KLF15 TGF- 1 ERK/MAPK ja JNK/MAPK radade kaudu [126] ning on podotsüütide diferentseerumise põhiregulaator ja kaitsja podotsüütide kahjustuste eest [127].
4.2.2. KLF10 põhjustab DKD korral neerukahjustusi
KLF10-l on podotsüütide düsfunktsioonis ja vigastustes mitu rolli. TGF- 1, luu morfogeneetiline valk-2 (BMP-2) ja epidermaalse kasvufaktori (EGF) KLF10 ekspressiooni indutseerimine mängivad olulist rolli selliste geenide transkriptsioonis nagu Smad, mis on osalevad rakkude proliferatsioonis, apoptoosis ja diferentseerumises [128]. KLF10 inhibeerib ka nefriini ekspressiooni interaktsiooni kaudu DNA metüültransferaas 1-ga (DNMT1), et metüülida nefriini promootorit [115] (joonis 3).
Lisaks surub KLF10 alla paljude podotsüütides spetsiifiliselt ekspresseeritud geenide transkriptsiooni, sealhulgas need, mis kodeerivad Wilmsi kasvaja 1 valku (WT1), podotsiini, sünaptofüsiini ja nefriini, aktiveerides lõpuks lüsiinspetsiifilise demetülaasi (KDM6A) ekspressiooni, mis on oluline. neerufunktsiooni säilitamiseks podotsüütide diferentseerumise regulaatorina [129], et edendada globaalset epigeneetilist ümberprogrammeerimist ja põhjustada hälbivat geeniekspressiooni [115]. Lõpuks kutsub KLF10-indutseeritud KDM6A ekspressioon esile proteinuuria ja pöördumatu neerukahjustuse diabeetilistes tingimustes [115].
Joonis 3. Hüperglükeemiast põhjustatud nefriini modifikatsioon kutsub esile glomeruloskleroosi. Ac: atsetüülimine; Dnmt1: DNA metüültransferaas 1; EndMT: üleminek endoteeli-mesenhümaalseks; HDAC4: histooni deatsetülaas 4; IL-1: interleukiin-1; KDM6A: lüsiin-spetsiifiline demetülaas; KLF 10: Krϋppeli-sarnane tegur 10; Mina: metüülimine; TGF-: transformeeriv kasvufaktor; Ub: ubikvitinatsioon; WT1: Wilmsi kasvaja 1 valk. ↑: väljenduse taseme tõus; ↓: väljenduse taseme langus.
For more information:1950477648nn@gmail.com
