Neurodegeneratsiooni metaboolse düsfunktsiooni ümberhindamine: keskendumine mitokondriaalsele funktsioonile ja kaltsiumi signaalidele, 7. osa

Peroksisomaalne lipiidide metabolism

Peroksisoomi düsfunktsiooniga seotud metaboolne düsregulatsioon võib kaasa aidata NDD-de tekkele.

Oksisoomid, tuntud ka kui oksüdosoomid või katalaas, on rakkudes spetsiaalsed subtsellulaarsed organellid, mis võivad oksiidide veeks ja hapnikuks muundamiseks kasutada hapnikku. Eksosoomid mängivad paljudes organismides olulist metaboolset ja kaitsvat rolli ning on seotud ka paljude füsioloogiliste protsessidega.

Viimaste aastate uuringud on näidanud, et ka eksosoomide ja mälu seostele on üha rohkem tähelepanu pööratud. Mõned uuringud on leidnud, et eksosoomide jaotus ja funktsioon ajus on tihedalt seotud kognitiivsete protsessidega. Täpsemalt võivad eksosoomid eemaldada rakkudest kahjulikke aineid, nagu vabad radikaalid ja peroksiidid, kaitstes seeläbi neuronite stabiilsust ja normaalset funktsioneerimist.

Lisaks võivad paljud välised stiimulid ja sisemised ebanormaalsed seisundid mõjutada eksosoomide arvu ja aktiivsust, mõjutades seeläbi mäluvõimet. Näiteks võib pikaajaline kokkupuude keskkonnasaaste, kiirguse ja hapnikupuudusega vähendada eksosoomide taset, suurendada vabu radikaale ja oksüdatiivseid kahjustusi ning seejärel kahjustada neuronite tervist ja signaaliülekannet, mis lõppkokkuvõttes viib mälu ja kognitiivsete funktsioonide languseni. .

Vastupidi, õige treening, toitumine, psühholoogiline kergendus ja piisav hapnik võivad soodustada eksosoomide arengut ja aktiivsust, parandades seeläbi neuronite metaboolset ja signaaliülekande efektiivsust ning parandades mäluvõimet ja kognitiivset funktsiooni. Lisaks on uuringud leidnud, et mõned looduslikud ühendid ja ravimid, nagu vasopressiin ja mõned tervisetooted, võivad samuti soodustada oksüdaaside arengut ja aktiivsust, parandades seeläbi mälu ja kognitiivseid funktsioone.

Kokkuvõttes on oksüdaaside ja mälu vahel tihe seos. Igapäevaelus peaksime tähelepanu pöörama oksüdaaside taseme ja aktiivsuse kaitsmisele ja edendamisele, tervislikule eluviisile ning mõistlikele ravimite sekkumisele mälu ja kognitiivsete funktsioonide parandamiseks. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Peroksisoomid on väga dünaamilised ja olulised metaboolsed organellid, mis võivad otseselt suhelda mitokondritega ja aidata kaasa raku lipiidide metabolismile, nt väga pika ahelaga rasvhapete (VLCFA) oksüdatsioonile, fosfolipiidide sünteesile, nagu plasmalogeen/eeterlipiidid (müeliinkesta lipiidid). ja dokosaheksaeenhape (DHA) ning redoks- ja põletikusignaalide reguleerimine.

Lisaks on aju lipiididerikas organ ja müeliinikestad on rikkad peroksisoomides sünteesitud plasmalogeenide/eeterlipiidide poolest. Seetõttu võivad peroksisomaalsete lipiidide metabolismi väikesed muutused kujutada endast olulisi mehhanisme, mis aitavad kaasa muutustele neuronaalses funktsioonis (vaadatud artiklis [401]).

AD korral hõlmavad lipiidide homöostaasi / peroksisoomifunktsiooni muutused plasmalogeenide ja DHA märkimisväärselt vähenenud taset ning VLCFA suurenenud taset. Nende vaheldumise tõsidus on korrelatsioonis haiguse progresseerumisega [402, 403] ja on näidatud, et see muudab rakumembraani omadusi ja suurendab rakusisese arkolesterooli taset.

Need muutused suurendavad -sekretaasi ja -sekretaasi aktiivsust, mille tulemuseks on suurenenud A põlvkond, tau hüperfosforüülimine, sünaptiline düsfunktsioon ja neuropõletik [404, 405].

Lisaks suurendas peroksisomaalse oksüdatsiooni inhibeerimine A-põlvkonna inrottide aju (vaadatud artiklis [405]). Sarnaselt on teatatud tõsistest muutustest PD patsientide eesmise ajukoore lipiidiparve lipiidide koostises (DHA ja plasmalogeenide vähenemine) [406]. Eeterlipiidide sisalduse vähenemine vähendas sünaptiliste mitokondrite Ca2+-sõltuvate neurotransmitterite vabanemist ja hingamisvõimet [407].

Seetõttu võib eeterlipiidide vähenemine mitokondriaalsetes membraanides häirida OxPhos komplekse ja seega ATP teket piisavalt, et kahjustada neurotransmissiooni.

Üldiselt on peroksisomallipiidide metabolismi roll NDD-des halvasti kirjeldatud. Vaja on täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks, kas peroksisomallipiidide düsfunktsioon aitab otseselt kaasa haiguse etioloogiale või on sekundaarne nähtus. Viidame lugejale teisele hiljutisele ülevaatele, et saada üksikasjalik ülevaade peroksisomaalsete lipiidide metabolismist NDD-des ja selle metaboolsest koostööst mitokondritega [405, 408].

Mitokondriaalse funktsiooni moduleerimine neurodegeneratsiooni võimaliku terapeutilise sihtmärgina Nagu varem mainitud, võib mCa{0}} homöostaasi düsregulatsioon olla ülesvoolu sündmus, mis põhjustab mitokondriaalset düsfunktsiooni NDD-des.

Sel põhjusel võivad mitmesugused modulaatorite kombinatsioonid, mis on suunatud mCa{0}} vahetuse defektide sihtimisele või parandamisele või mitokondriaalse funktsiooni/energia metabolismi taastamisele, toimida NDD-de arengut takistavate teraapiatena. Võimalikud ravistrateegiad, mis on kokku võetud tabelis 1, hõlmavad mCa2+ omastamise vähendamist, mCa2+ tagasivoolu suurendamist ja mitokondriarhitektuuri/funktsioonide (nagu hingamisahela komplekside ja ATP süntaasi kokkupanek), bioenergeetikat, mitokondrite aksonaalne transport ja mitokondriaalne proteostaas.

Siiski on endiselt ebaselge, kas mCa{0}} refluksi suurendamine või mitokondriaalse mCa2+ omastamise vähendamine on neuroprotektsiooni jaoks parem. Mõlemad on piisavad mCa2+ ülekoormuse piiramiseks ja mCa2+ düsregulatsiooni korrigeerimiseks.

Siiski tuleb hoolikalt kaaluda mõnda punkti, näiteks seda, kas mitokondriaalse mCa{0}} homeostaasi modulaatorid mõjutavad negatiivselt Ca2+- sõltuvaid füsioloogilisi funktsioone, nagu TCA tsükli voog ja mitokondriaalne dünaamika.

Samuti tuleb märkida, et erinevatel NDD-del võib olla mtCU kanali aktiivsuse haigusspetsiifiline regulatsioon, mis nõuab üksikasjalikumat katsetamist. Peale selle tuleks arvesse võtta ka raku heterogeensust mitokondriaalses funktsioonis; Näiteks teatatakse, et aksona- ja sünaptilised mitokondrid osalevad Ca2+ puhverdamises ja presünaptilises ülekandes, samas kui soma on mitokondriaalse kvaliteedikontrolli peamine koht.

Seetõttu võib tõhusa sünaptilise ülekande säilitamiseks ja NDD-de tõhusaks raviks osutuda vajalikuks MCU või modulaatorite kombinatsiooni nõuetekohane mõistmine ja reguleerimine, mille eesmärk on suurendada mCa{0}} puhvri mahtu ja säilitada siiski energiat.

Väljakutsed, järeldused ja edasised uurimissuunad

Veel on vaja üksikasjalikumat ja nüansirikkamat arusaamist raku- ja molekulaarsetest mehhanismidest, mis muudavad neuronaalset mitokondriaalset metabolismi NDD-des. Vastamata on veel mitmed keerulised küsimused, näiteks (1) Kuidas saavad mitokondriaalsed defektid olla kesksel kohal nii paljudes erineva etioloogia ja patoloogiaga NDD-s? (2) Kuidas aitab mitokondriaalne düsfunktsioon kaasa valkude agregatsioonile?

(3) Kas metaboolsed defektid põhjustavad neurodegeneratsiooni või neuronite düsfunktsioon põhjustab metaboolseid defekte? (4) Millised on rakulised ja molekulaarsed sündmused, mis põhjustavad neurodegeneratsiooni mitokondriaalse düsfunktsiooni?

(5) Kuidas tajuvad neuronid bioenergeetikat stressi või patoloogia korral? (6) Kuidas mõjutavad rakuspetsiifilised metaboolsed profiilid rakkude läbirääkimist haiguse progresseerumise kontekstis? 8) Millised üles- ja allavoolu signalisatsiooniteed on bioenergeetilise kriisi ajal erinevates NDDdes kaasatud? 9) Millised on parimad mudelid nende sündmuste dešifreerimiseks inimestesse tõlkimiseks? Siin tegime kokkuvõtte, kui paljud neurodegeneratsiooni käigus ohustatud rakulised sündmused nõuavad kõrget ATP taset (nt postsünaptiline signaalimine, aksonaalne transport, valgu kliirensi mehhanismid ja neurotransmissioon).

Vaatasime läbi ka tõendid, mis toetavad arvamust, et mCa{0}} ja metaboolsed häired on NDD patogeneesi peamised rakulised defektid. Huvitav on see, et kõigil NDD-del on ühised haiguse patoloogia mehhanismid ja mitokondriaalsed defektid võivad olla NDD progresseerumise keskne mehhanism.

Siiski on mõistatuslik, kuidas mitokondriaalne düsfunktsioon aitab otseselt kaasa valkude agregatsioonile ja ajupiirkonnale ning rakutüübispetsiifilisele düsfunktsioonile NDD-des ning kas mitokondriaalne düsfunktsioon on põhjuslik või selle aluseks oleva patoloogia tagajärg.

Siin pakume välja positiivse tagasiside ahela mitokondriaalsete defektide ja haiguse patoloogia vahel, mis selgitab paljusid NDD-de mehhanisme. On usutav, et varajane mitokondriaalne düsfunktsioon mõjutab otseselt valkude agregatsiooni ATP-sõltuva proteostaasi mehhanismi (valgu süntees, voltimine ja lagunemine) kaudu koos oksüdatiivse stressi ja põletikuga ning soodustab rakutüübi spetsiifilist kadu mitokondriaalse surma signaali või metaboolse ja energeetilise düsfunktsiooni tõttu.

Hiljutised aruanded näitavad, et agregatsioonile kalduvad valgud liiguvad mitokondritesse ja mitokondriaalse valkude kvaliteedikontroll võib leevendada valkude agregatsiooni.

Mitokondriaalne düsfunktsioon, mis viib mitokondriaalse proteostaasi ebaõnnestumiseni, võib olla veel üks patoloogiaspetsiifilise valgu agregatsiooni oluline tegur. Üksikasjaliku mehhanismi leidmiseks, mille abil mitokondriaalne düsfunktsioon põhjustab valkude agregatsiooni, viitame teistele hiljutistele ülevaadetele [409, 410].

Puudub rakutüübi-/ajupiirkonnaspetsiifiline mitokondriaalse funktsiooni ja mCa{1}} signaaliülekande regulatsioon ning kuidas see aitab kaasa erinevatele haiguspatoloogiatele, on täiesti uurimata.

MtCU funktsiooni täielik mõistmine ja täpne reguleerimine erinevates NDD-des võib lõpuks aidata määratleda koe- ja rakutüübispetsiifiliste NDD-de mehhanisme.

Teine suur väljakutse NDD-uuringutes on selliste eksperimentaalsete mudelite valimine, mis võtavad kokku inimese haiguste patoloogilised tunnused. Aastakümneid on loommudelid olnud olulised, kuna need on piisavad inimese geneetiliste mutatsioonide kokkuvõtmiseks ja kriitiliste kliiniliste tunnuste jäljendamiseks.

Need mudelisüsteemid on andnud juurdepääsu in vivo süsteemsete interaktsioonide määratlemiseks ja arengu-, metaboolsete ja käitumuslike tulemuste uurimiseks, mis pole rakusüsteemides ega patsientidel võimalik.

Väidetavalt on loommudelites tehtud avastused aidanud paremini mõista haiguste patogeneesi molekulaarseid mehhanisme, kuid neid ei õnnestunud inimestel üle kanda.

Hiiremudelitest saadud arusaamade inimestesse tõlkimise ebaõnnestumine ei tulene aga alati loommudeli per se puudustest. Näiteks paljudes nendes uuringutes puudusid üksikasjalikud põhjuslikud katsed ja nad ei välistanud muid muutuvaid tegureid.

Teised elujõulised alternatiivid, mis võivad aidata kokku võtta inimese patofüsioloogiat, näiteks surmajärgse inimese aju ja inimese iPSC-de uurimine ning organoidid, võivad olla abiks translatsioonilise hüppelauana.

Surmajärgne inimese aju on eriti kasulik haiguste rakuliste ja molekulaarsete markerite ning närviprotsesside patoloogiate kvantifitseerimisel. Juurdepääs nendele proovidele on aga piiratud ja kudede kvaliteeti mõjutavad doonori tapajärgne seisund, surmajärgne intervall, kogumise aeg ja hooldustingimused, mis kõik võivad tekitada segavaid muutujaid.

Inimese iPSC-d on mitmekülgne tööriist inimneuronite modelleerimiseks ja sobivad inimese in vitro uuringuteks, näiteks ravimite läbilaskevõimega skriinimiseks. Siiski ei saa need võimaldada in vivo rakufüsioloogiat, mis võtab arvesse elundite ja raku läbirääkimisi ning kogu organismi keerulist miljööd.

Usume, et mudelite valik, sealhulgas robustsed loommudelid ja kolmemõõtmelised rakusüsteemid, aitab paremini määratleda NDD-de patogeneesi ja võimaldab kliinilise tõlke jaoks ravimite ja ravimeetodite põhjalikumat testimist.

Tõepoolest, on ülioluline luua tugevaid loommudeleid, mis fenokopeerivad nende häirete perekondlikke või mitteperekondlikke vorme.

Õige põhjusliku eksperimentaalse ülesehituse suurendamine, kasutades tugevaid konstrueeritud loommudeleid, mis võtavad kokku kogu närvisüsteemi keerukuse, sealhulgas neuronaalsete ahelate täieliku komplekti, gliaalse keerukuse ning vaskulaarsed ja immunoloogilised komponendid, annab väärtusliku ülevaate sellest, kuidas mitokondriaalne metabolism mõjutab haiguse patogeneesi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et metaboolse regulatsiooni parem mõistmine, mitokondriaalsete sihtmärkide tuvastamine (vt tabel 1) ja patoloogiliste rakuliste sündmuste täpse ajalise järjekorra kindlaksmääramine on NDD-de vastu võitlemise uudsete terapeutiliste sihtmärkide väljatöötamisel ülimalt olulised.

Lühendid

NDD-d: neurodegeneratiivsed haigused; AD: Alzheimeri tõbi; PD: Parkinsoni tõbi; HD: Huntingtoni tõbi; PET: positronemissioontomograafia; A: amüloid-beeta; NFT-d: neurofibrillaarsed puntrad; OxPhos: oksüdatiivne fosforüülimine; ETC: elektronide transpordiahel; PDH: püruvaatdehüdrogenaas; -KGDH: alfa-ketoglutaraadi dehüdrogenaas; ICDH: isotsitraatdehüdrogenaas; SDH: suktsinaatdehüdrogenaas; MDH: malaatdehüdrogenaas; Δψm: mitokondriaalse membraani potentsiaal; COX: tsütokroom-c-oksüdaas; iCa2+: intratsellulaarne kaltsium; mtCU: mitokondriaalne kaltsiumi uniporterkanal; mCa2+: mitokondriaalne kaltsium; NCLX: mitokondriaalne Na+/Ca2+ vahetaja; MCU: mitokondriaalse kaltsiumi uniporter; mPTP: mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoor; PMCA: plasmamembraani Ca2+ ATPaas; NCX: Na+/Ca{11}} soojusvaheti; TRP: transientretseptori potentsiaal; VDCC: pingepõhised kaltsiumikanalid; AMPAR: -amino3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasoolpropioonhappe retseptor; mGluR: metabotroopsed glutamaadi retseptorid; NMDAR: N-metüül-D-aspartaadi retseptor; NCX: Na+/Ca2+ soojusvaheti; SOCE: kaupluses töötav kaltsiumi sisenemine; IP3R: inositool-1,4,5-trifosfaadi retseptor; RYR: rüanodiini retseptor; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPaas; TCA: trikarboksüülhappe tsükkel; MAM-id: mitokondritega seotud membraanid; ROS: reaktiivsed hapniku liigid; RNS: Reaktiivsed lämmastiku liigid; AMPK: AMP-aktiveeritud proteiinkinaas; PGC-1: peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor (PPAR) – kaasaktivaator 1; mtDNA: mitokondriaalne DNA.

Tänuavaldused

Seda tööd toetasid NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 ja P01HL134608 JWE-le, NIH K99AG065445 PJ-le ja NIH F32HL151146 JFG-le

Autorite kaastööd

PJ ja JFG kirjutasid käsikirja ning PJ kujundas ja genereeris joonised. JWE koostas ülevaate ning kirjutas ja toimetas käsikirja. Kõik autorid lugesid ja kinnitasid lõpliku käsikirja.

Huvide konflikt

Autorid kinnitavad, et uuring viidi läbi ilma igasuguste äriliste või rahaliste suhete puudumisel, mida võiks tõlgendada potentsiaalse huvide konfliktina.

Viited

1. Kety SS (1957) Aju üldine metabolism in vivo. Närvisüsteemi ainevahetus. Elsevier, lk 221–237

2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Sünaptiline energia metabolism ja neuronite erutuvus haiguste ja tervise korral. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Energia homöostaasi põhimõte: neuronaalne energiaregulatsioon juhib kohaliku võrgu dünaamikat genereeriva käitumise eest. Front Comput Neurosci 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al(2019) The energetic brain-a review from students to students. JNeurochem 151:139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) Mitokondriaalse H+-ATP süntaasi in vivo inhibeerimine neuronites soodustab metaboolset eelkonditsioneerimist. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Neuronaalne metaboolne juhtmestik soodustab mitokondriaalse düsfunktsiooni põhjustatud neurodegeneratsiooni vastupanuvõimet. Sci Adv 6: eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) PFKFB3 sihtimine leevendab hiirte ajuisheemia-reperfusioonikahjustust. Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) Neuronsi bioenergeetiline ja antioksüdantne staatus, mida kontrollib peamise glükolüütilise ensüümi pidev lagunemine APC/C-Cdh1 abil. Nat Cell Biol. 11:747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J jt (2018) NIA-AA-uuringute raamistik: Alzheimeri tõve bioloogilise määratluse suunas . Alzheimeri dementsus, 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Rakulised ja molekulaarsed mehhanismid häiritud energiametabolismi ja neuronite degeneratsiooni aluseks Alzheimeri ja Parkinsoni tõve korral. Ann NY Acad Sci 893:154-175.https://doi.org/10.1111/j.{2}}.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Mitokondrite mitmekülgne panus raku ainevahetusse. Nat Cell Biol. 20:745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitokondriaalne düsfunktsioon ja biogenees neurodegeneratiivsetes haigustes: patogenees ja ravi. CNS NeurosciTher 23:5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com