Neurodegeneratsiooni metaboolse düsfunktsiooni ümberhindamine: keskendumine mitokondriaalsele funktsioonile ja kaltsiumi signaalidele, 2. osa

kontroll, valkude agregatsioon, progresseeruv raku düsfunktsioon ja neurodegeneratsioon. On teada, et mitut ülalmainitud mitokondriaalset dehüdrogenaasi (PDH, -KGDH ja ICDH) reguleerib mitokondriaalses maatriksis sisalduv Ca2+ kontsentratsioon [63–65].

Valk on inimkeha jaoks üks olulisemaid toitaineid ning on tihedalt seotud meie aju kognitiivse funktsiooni ja mäluga. Valk on makromolekul, mis koosneb mitmest aminohappest. See mängib kehas palju olulisi ülesandeid, näiteks moodustab raku koostise põhiüksuse, osaleb ainevahetuses, kannab hapnikku ja säilitab immuunfunktsiooni. Tunnetus- ja mäluprotsessis nõuavad olulised protsessid nagu neurotransmitterite ja neurotransmitterite süntees, samuti geeniekspressiooni reguleerimine valgu osalust.

Lisaks on teadusuuringud näidanud, et valkude agregatsiooni ja mälu vahel on lahutamatu seos. Ühes olulises uuringus leiti, et ajus leiduv neuronaalne valk, mida nimetatakse tau-ks, agregeerub ebanormaalselt neurodegeneratiivsete haigustega patsientide ajus, nagu Alzheimeri tõbi ja Alzheimeri tõbi, mis on ka nende haiguste üks peamisi ilminguid. See näitab, et mälu ja aju tervise säilitamise seisukohalt on valkude õige voltimine ja stabiilne struktuur väga oluline rakkude normaalseks funktsioneerimiseks ja ajutegevuseks.

Kuidas tagada, et tarbiksime piisavalt valku terve keha ja intellektuaalse taseme säilitamiseks? See on väga lihtne. Peame lihtsalt oma igapäevases toidus tarbima piisavalt valku. Rikkalikud valgurikkad toidud, nagu kana, kala, oad ja piimatooted, võivad olla meie igapäevase toitumise peamiseks allikaks. Mõistlik toitumise struktuur ja tasakaalustatud toitumise tarbimine ei taga mitte ainult meie tervist ja keha funktsiooni, vaid mängivad ka teatud rolli aju tervise säilitamisel ja mälu täiendamisel.

Lühidalt öeldes on valk oluline toitaine, mis on inimese tervise ja intellektuaalse arengu jaoks asendamatu. Õige tarbimine ja teaduslik toitumise ülesehitus võivad tagada, et inimkeha omastab piisavalt valku ning tagab aju ja keha normaalse arengu ja talitluse. Peaksime pöörama positiivset tähelepanu valgu tarbimisele ja selle mõjule aju tervisele. On näha, et peame mälu parandama. Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche võib reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu suurendamiseks klõpsake valikul Tea toidulisandeid

Ca2+-reguleeritud mitokondriaalsete dehüdrogenaaside poolt katalüüsitavad reaktsioonid on TCA tsükli kiirust piiravad etapid ja seetõttu on vaba Ca2+ sisaldus mitokondriaalses maatriksis metaboolse väljundi peamine regulaator.

PDH aktiivsus suureneb selle E1 subühiku defosforüülimisel, mida vahendab Ca2+-tundlik fosfataas (PDP1) [64]. Neuronites on Ca2+ sissevool pingest sõltuvate Ca2+ kanalite kaudu vajalik sünaptiliste vesiikulite sulandumiseks plasmamembraaniga ja neurotransmitterite vabanemiseks sünaptilisest pilust [66, 67].

Neuronaalne suhtlus sünaptilise ülekande kaudu on energianõudlik protsess ja mitokondritel on selles protsessis kriitiline roll, pakkudes ATP-d (OxPhosi kaudu) ja puhverdades sünaptilist Ca2+/iCa2+, et moduleerida neurotransmitterite vabanemist[68]. .

ICa2+ tõhus reguleerimine ja puhverdamine on neuronaalse eksitotoksilisuse vältimiseks ülioluline. Mitokondrid ja endoplasmaatiline retikulum (ER) on mõlemad olulised ICa2+ signaaliülekande modulaatorid ning ER roll neuronaalses ICa2+ puhverdamises on hästi teada [69, 70].

Meie arusaam mCa{0}} puhverdamisest neuronites on aga piiratud ja areneb. Ca2+ siseneb mitokondriaalsesse maatriksisse mitokondriaalse kaltsiumi uniporteri kanali (mtCU) [71, 72] kaudu ja ekstrudeeritakse mitokondriaalse Na+/Ca2+ soojusvaheti (NCLX) [73, 74] kaudu.

Mis tahes düsfunktsioon mCa2+ vahetuses või maatriksi puhverdusvõimes võib põhjustada mitokondriaalse Ca2+ homöostaasi häireid, mille tulemuseks on mCa2+ ülekoormus, oksüdatiivne stress, metaboolne düsfunktsioon ja rakusurm, mis võivad põhjustada või eelneda AD. patoloogia [75–78].

Meie ja teised oleme teatanud, et mitokondriaalne ja metaboolne düsfunktsioon on AD patogeneesi peamine soodustaja, kusjuures talitlushäireid võib täheldada enne A-agregaatide ja NFT-de ilmumist [18, 77, 79, 80].

Me leidsime muutusi mCa2+ käitlevate geenide ekspressioonis SAD-i patsientide ajust surmajärgselt eraldatud proovides ja AD kolmekordse transgeense hiire mudelis (3xTg-AD) enne jälgitavat AD patoloogiat [77].

Meie tähelepanekud näitavad, et mCa2+ ülekoormus, mis on põhjustatud vanusest sõltuvast mCa2+ vahetusmasinate ümberkujundamisest, aitab kaasa AD progresseerumisele, soodustades metaboolset ja mitokondriaalset düsfunktsiooni.

Samuti leidsime OxPhoscapacity vähenemise APPswe rakuliinides (K670N, M671L rootsi mutatsioon), mis annab täiendavaid tõendeid mitokondriaalse metabolismi kahjustuse kohta AD-s [77].

Oluline on see, et neuronaalse mCa{0}} väljavooluvõime geneetiline päästmine NCLX ekspressiooniga 3xTg-AD hiirtel oli piisav, et blokeerida vanusest sõltuv AD-sarnane patoloogia [77].

Kasutades AD hiirtel kvantitatiivseid võrdlevaid proteoomika strateegiaid, on teised rühmad teatanud olulistest muutustest mitokondriaalses proteoomis, sealhulgas sidrunhappe tsüklis, OxPhos, püruvaadi metabolismis, glükolüüsis, oksüdatiivses stressis, ioonide transportimises, apoptoosis ja mitokondriaalse valgu sünteesis juba enne AD9 phentüübi algust [79]. –81].

Täiendavad tõendid A-transgeense C. elegansmudeli (GRU102) metaboolikast tingitud mCa{0}} düsregulatsiooni kohta, kus autorid näitasid enne olulise A ladestumise ilmnemist TCA tsükli voo vähenemist, kusjuures suurim vähenemine on täheldatud -KGDH aktiivsuses. .

-KGDH hävitamine kontrollussides kutsus esile nii basaalse kui ka maksimaalse hingamise vähenemise, nagu täheldati AD usside mudelis [18].

Need tähelepanekud viitavad sellele, et ainuüksi vähenenud KGDH aktiivsus on piisav, et kokku võtta AD-s täheldatud metaboolne puudujääk ja see on kooskõlas Yao jt uuringuga.[46] kus 3-kuu vanustel 3xTg-AD hiirtel leiti vähenenud mitokondriaalne hingamine ja PDH aktiivsus koos suurenenud ROS-i tekkega [46]. Kokkuvõttes näitavad need andmed, et mCa2+ düsregulatsioon on tõenäoliselt AD varajane sündmus.

Mitokondrid on väga dünaamilised ja neil on ajus rakutüübispetsiifiline metabolism [37, 82]. Aksonalmitokondrid näivad olevat väikesed ja hõredad, samas kui dendriitsed mitokondrid on piklikud ja tihedamalt pakitud [82].

Sobiva energiavarustuse tagamiseks, eriti aksonite distaalsetes piirkondades, peavad mitokondrid olema õigesti paigutatud. Tõepoolest, mitokondrid läbivad kahesuunalist aksonite transporti, sealhulgas anterograadset transporti (raku kehast aksonisse) ja retrograadset transporti (aksonist raku kehasse) [83, 84].

Aksonite transporti vahendavad ATP-d hüdrolüüsivad motoorsed valgud (kinesiin-I anterograadseks ja düneiin-retrograadseks), et liigutada lasti mööda mikrotuubulite radasid[85] ja transpordi defektid näivad olevat enne ilmsed AD tunnused [86, 87].

Anterograadse transpordi defektid põhjustavad ebapiisava ATP pakkumise sünapsis, mille tulemuseks on sünaptiline nälg ja talitlushäired, mis on AD varajane patoloogiline tunnus [36].

Samamoodi võib defektne retrograadne transport viia kahjustatud mitokondrite kuhjumiseni, mis võib kahjustada mitokondriaalseid kvaliteedikontrolli mehhanisme, mida on täheldatud ka AD puhul [88].

Hiljuti näitasid APP-PS1 hiiremudeli andmed neuronaalsete mitokondrite tiheduse vähenemist amüloidnaastude ümber, mis viitab mitokondriaalse transpordi ja/või kvaliteedikontrolli halvenemisele AD korral [37].

Lisaks näitavad mitmed uuringud, et AD-ga seotud valkude aksonite transport muutub haiguse progresseerumise alguses defektseks, mille tulemuseks on toksilise lasti kogunemine, mis põhjustab valkude agregatsiooni, aksonite turset ja neuronite düsfunktsiooni [36, 87].

Mehhanismid, mis reguleerivad aksonaalset transporti, pole täielikult mõistetavad, kuid mõned uuringud näitavad, et seda vahendab kinesiini motoorse valgu interaktsioon mitokondrialadaptorvalkudega Miro ja Miltoniga (tuntud kui TRAK-valgu perekond) [89].

Miro on GTPaas, millel on kaks Ca2+ siduvat EF-käe domeeni, mis paikneb välisel mitokondriaalsel membraanil (OMM) ja millel on oluline roll mitokondriaalse transpordi Ca2+-sõltuvas regulatsioonis. Huvitaval kombel võib Miro1 toimida ka tsütoplasmaatilise Ca2+ andurina ja suurendada mCa2+ omastamist interaktsiooni kaudu MCU N-terminaldomeeniga [90, 91].

On näidatud, et mCa{0}} suurenemine pärsib mitokondriaalset aksonite transporti ja mCa{1}} sissevoolu blokeerimine mitokondritesse otsese MCU inhibeerimisega suurendab mitokondriaalset aksonitega kaubitsemist [90].

Kuigi mitmed molekulaarsed mehhanismid aitavad tõenäoliselt kaasa AD patogeneesile, näitavad andmed, et neuronalmCa{0}} ülekoormus on AD progresseerumise peamine vahendaja, põhjustades mitokondriaalse metabolismi ja ATP produktsiooni halvenemist, mitokondriaalset transporti ja suurenenud mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupooride (mPTP) avanemist (joonis 1). 1). See omakorda põhjustab sünaptilise funktsiooni kaotust, amüloidi ladestumist, tau patoloogiat ja rakusurma.

Parkinsoni tõbi (PD)

PD on teine ​​​​kõige levinum NDD, mis mõjutab protsenti üle 60-aastastest elanikkonnast [92]. Seda iseloomustavad kliiniliselt motoorne düsfunktsioon, nagu treemor (tahtmatu värisemine), bradükineesia (liigutuste aeglus), jäikus (resistentsus liikumisele) ja akineesia, samuti mittemotoorsed häired, nagu depressioon, ärevus, väsimus ja dementsus.

Need sümptomid on põhjustatud neurotransmitteri dopamiini vähenemisest, mis on tingitud dopamiinergiliste neuronite degeneratsioonist keskaju substantia nigra pars compacta's ja peamiselt -sünukleiinist koosnevate Lewy kehadena tuntud intraneuronaalsete valguliste inklusioonide ladestumisest [93]. Enamik PD juhtumeid on juhuslikud, ilma konkreetse põhjuseta.

Perekondlik PD on seotud mutatsioonidega paljudes geenides, sealhulgas SNCA (-sünukleiin)[94], PRKN (parkin) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (leutsiinirikas korduvkinaas 2) [97]. ] ja PINK1 (fosfataasi ja tensiini homoloogi (PTEN) indutseeritud kinaas 1)[98].

Uuringud näitavad, et Parkini homosügootsed mutatsioonid on juveniilse PD kõige levinum põhjus, kuid nende roll idiopaatilises PD-s on ebaselge.

Parkini mutatsioonid ei ole usaldusväärselt seotud Lewy kehapatoloogiaga. Parkini mutatsioonidega patsientide surmajärgne uurimine näitab dopamiinergilise neuronite kadumise ja glioosi kliinilist fenotüüpi, kuid puudub Lewy keha patoloogia.

See on siiski vastuoluline, kuna mõned juhtumiaruanded näitavad Lewy patoloogia esinemist Parkini mutatsioonidega patsientidel. Täiendavad uuringud on vajalikud, et teha kindlaks, kas Parkini ja Lewy kehapatoloogia on lineaarsel teel (vaadatud artiklis [99]).

PD ravimteraapia on piiratud ja keskendub peamiselt dopamiini taseme tõstmisele l-3,4-dihüdroksüfenüülalaniini (L-DOPA või levodopa) manustamise kaudu, mis metaboliseerub pärast vere-aju barjääri ületamist dopamiiniks [100 , 101].

Kuid see ravi on efektiivne ainult haiguse varases staadiumis, pakub sümptomaatilist leevendust paljude kõrvaltoimetega ja ei ole piisav PD progresseerumise tõkestamiseks [15, 102], mis viitab olulisele vajadusele uute tõhusate ravimeetodite järele [103, 104]. .

Kuigi PD patogeneesi täpsed mehhanismid ei ole selged, on sellesse protsessi kaasa aitamiseks pakutud palju võimalikke molekulaarseid sündmusi. Mitokondriaalne düsfunktsioon ja häiritud raku bioenergeetika on mitmetes uuringutes osutunud tõenäoliseks PD patogeneesi käivitavaks mehhanismiks [105, 106]. Dopamiinergilised neuronid tarbivad 20 korda rohkem energiat võrreldes teiste neuronitega nende anatoomilise struktuuri (laialdased pikad ja hargnenud aksonid), suurema arvu saatjate vabanemiskohtade ja nende südamestimulaatori aktiivsuse tõttu [107].

Dopamiinergiliste neuronite suur energiavajadus muudab need teiste neuronaalsete rakkudega võrreldes vastuvõtlikumaks tomitokondriaalse düsfunktsiooni ja lõpuks rakusurma suhtes [108, 109]. Mitokondriaalse hingamise defekte toetavad leiud vähenenud glükoosi kasutamise kohta PD patsientidel [110], samuti vähenenud püruvaadi oksüdatsioon PD patsientidest pärinevates fibroblastides [111], mis viitavad atsetüül-CoA vähenemisele TCA tsüklisse. Esimene uuring, mis näitas, et mitokondriaalse hingamise defektid võivad olla põhjuslik PD, tehti 1980. aastate alguses. Selles uuringus oli ETC kompleksi I (NADH-ubikinooni reduktaasi) eksperimentaalne inhibeerimine piisav parkinsonismi tekitamiseks [112, 113].

Seda toetavad järjekindlalt tähelepanekud ETC aktiivsuse, enamasti I kompleksi, põhjaliku vähenemise kohta PD patsientide mustas aines, trombotsüütides ja skeletilihastes [114]. Lisaks sellele tekitavad kompleksi I inhibiitorid, nagu MPP+ (1-metüül-4-fenüülpüridiinium), 6-hüdroksüdopamiin, rotenoon ja annonatsiin, alleelseid PD-sarnaseid fenotüüpe, mis viitab sellele, et mitokondriaalne düsfunktsioon on piisav neuronaalse düsfunktsiooni soodustamiseks. PD-s [115–117].

Kompleks I on peamine elektronide sisenemispunkt hingamisahelasse ja vastutab 40% mitokondriaalse ATP tootmise eest [118, 119]. Lisaks kompleksile I on PD patsientidel teatatud ka kompleksi II ja III aktiivsuse ning mitokondriaalse DNA (mtDNA) transkriptsioonifaktori TFAM vähenemisest [120–122].

Vähendatud ETC võimsus PD korral võib põhjustada ATP märkimisväärse vähenemise [123], mille tulemuseks on rakuenergia kriis, mis võib mõjutada erinevaid protsesse, sealhulgas (1) ATP-sõltuvad prootonpumbad, mis juhivad dopamiini vesikulaarset akumulatsiooni [124, 125]; 2) lasti aksontransport [126]; (3) mitokondriaalne dünaamika (fusioon, lõhustumine, käive, biogenees ja transport) [127, 128] ja (4) ATP-sõltuvad valkude lagunemissüsteemid (nt ubikvitiini proteasoom ja autofagia) [129, 130].

Lisaks on PD kompleksi I ja III puudulikkus seotud vabade radikaalide suurenenud tootmisega, mis kahjustavad veelgi mitokondrite funktsiooni, juhivad valkude agregatsiooni ja kulmineeruvad rakusurmaga [131–133].

Dopamiin on väga ebastabiilne ja eraldatakse sünaptilistes vesiikulites ATP-sõltuva vesikulaarse monoamiini transporteri kaudu.

Kui seda ei eraldata, metaboliseeritakse see monoamiini oksüdaasi toimel toksilise dopamiini metaboliidiks 3,4-dihüdroksüfenüülatsetaldehüüdiks, mis aitab kaasa oksüdatiivsele stressile, mPTPopeningile ja dopamiinergilisele neuronaalsete rakkude surmale [134].

Viimastel aastakümnetel on leitud, et paljud PD-ga seotud geneetilised mutatsioonid kutsuvad esile muutusi mitokondriaalses funktsioonis ja ainevahetuses, toetades arvamust, et mitokondriaalne düsfunktsioon on seotud perekondliku PD-ga seotud neuronaalsete rakkude kadumisega ja vastupidi [98]. Mutant-sünukleiin lokaliseerub sisemiselt. mitokondriaalne membraan [135] pärsib kompleksi I aktiivsust ja soodustab oksüdatiivset stressi [136].

-sünukleiini koostoime mitokondritega võib põhjustada tsütokroomide vabanemist, mCa2+ taseme tõusu, muutusi mitokondriaalses morfoloogias ja mitokondriaalse hingamise vähenemist.

-sünukleiini ja mitokondrite koosmõju võib samuti pärssida autofagilist kliirensit ja suurendada selle agregatsiooni kalduvust (vaadatud artiklis [137]). Hiljutine uuring näitas, et Lewy keha moodustumisel esineb mitokondriaalseid kahjustusi [138].

Lisaks põhjustas DJ{0}} funktsioonimutatsioonide kadumine OxPhosi ja kompleksi I koostu kahjustusi, mille tulemuseks oli ATP tootmise vähenemine, oksüdatiivne stress ja glükolüüsi suurenemine [139, 140].

Need leiud suurendavad võimalust, et mitokondriaalne düsfunktsioon on põhjuslik ebaadaptiivne valkude agregatsioon. Lisaks osaleb Parkin E3 ubikvitiini ligaasina otseselt valguagregaatide proteasomaalses lagunemises.

See lokaliseerib tomitokondrid ja takistab tsütokroom c vabanemist, mitokondriaalset turset ja sünukleiini akumuleerumist, mis võib kaitsta dopamiinergilisi neuroneid mitokondriaalse ja neuronite düsfunktsiooni eest [141–143].

Parkin ja PINK1 on vajalikud mitokondriaalse kvaliteedi kontrollimiseks [144, 145]; seega eeldatakse, et Parkin/PINK1 funktsiooni kadumine põhjustab düsfunktsionaalsete mitokondrite kuhjumist, mis kahjustab neuronaalset funktsiooni.

Varasemad tööd näitasid, et PINK1 puudulikkusega neuronitel on vähenenud NCLX-sõltuv mCa2+ tagasivool, mille tulemuseks on maatriksi Ca2+ ülekoormus ja sellele järgnev mPTPopening, mitokondriaalne oksüdatiivne stress, madalam Δψm ja vähenenud OxPhos [146].

Lisaks näitasid PINK1 mutatsioonidega patsientidelt saadud fibroblastid mitokondriaalse metabolismi häireid, madalat Δψm ja madalat hingamist, mis oli seotud substraadi vähenenud saadavusega [147].

Lisaks suurendab NCLXvia proteiinkinaas A (PKA)-sõltuva seriini 258 fosforüülimise aktiveerimine, mis on oletatav NCLX-i regulatoorse sait, mCa2+ refluksi ja kaitseb PINK-1 puudulikkusega neuroneid mitokondriaalse düsfunktsiooni ja rakusurma eest [148] .

See paradigma sobib varasemate aruannetega, kus suurenenud mCa2+ omastamisest põhjustatud mCa2+ ülekoormus (ERK1/2-sõltuva MCU ülesreguleerimise kaudu) põhjustas hilise algusega perekondlikus PD mudelis dendriitide degeneratsiooni (mutatsioon LeucineRich Repeat Kinase 2) [149] ja aruanne MCU üleekspressioonist, mis kutsub esile eksitotoksilise rakusurma [78].

Samamoodi on MCU inhibeerimine kaitsev PD sebrakala mudelites [150, 151]. Need leiud viitavad sellele, et mCa2+ülekoormus aitab kaasa PD progresseerumisele.

Kokkuvõtteks võib öelda, et üha rohkem tõendeid toetab mitokondriaalse funktsiooni ja metabolismi kesksust nii juhuslikus kui ka perekondlikus PD-s, mille tulemuseks on oksüdatiivne stress, ETC düsfunktsioon, puudulik mitokondriaalne kvaliteedikontroll, valkude agregatsioon, progresseeruv raku düsfunktsioon ja neurodegeneratsioon.

Huntingtoni tõbi (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) huntingtiini geeni (HTT) kodeerivas järjestuses.

Mutantne huntingtiini valk (mHtt) on altid proteolüütilisele lõhustumisele, valesti voltimisele ja agregatsioonile. Kliiniliselt iseloomustab HD-d progresseeruv motoorne, kognitiivne ja käitumuslik düsfunktsioon, mis on suures osas tingitud -aminovõihappe (GABAergic) keskmiste ogaliste neuronite kadumisest juttkehas [152].

HD-i energiakahjustuse hüpotees pakuti esmakordselt välja 1980. aastate alguses kliiniliste vaatluste põhjal, mis näitasid HD-patsientide aju glükoosi kasutamise ja kehakaalu languse defekte [153, 154].

Järjekindlalt viitavad PET-uuringute veenvad tõendid glükoosi kasutamise vähenemisele HD-ajus [155, 156], mis viitab ainevahetuse defektile. Lisaks näitasid presümptomaatilised HD-lapsed, kellel ei olnud ilmseid sümptomeid, kontrollrühmaga võrreldes madalam kehamassiindeks, mis viitab energia düsregulatsioonile ja anaboolse kasvu häiretele [157].

HD-patsientidel näitavad paljud TCA tsükli võtmeensüümid ETC ekspressiooni, sealhulgas PDH, SDH, kompleks II, III ja IV [158]. Lisaks suurendavad HD-patsiendid laktaadi tootmist HD-i sümptomaatilises faasis, mis viitab võimalikule inoksüdatiivse mitokondriaalse metabolismi vähenemisele ja metaboolsele nihkele OxPhos-lt glükolüüsile [159–162].

SDH pöördumatu pärssimine 3-nitropropioonhappe kroonilise manustamisega nii närilistele kui ka ahviliste põhjustatud piirkondlikele kahjustustele juttkehas, millega kaasneb HD-taoline patoloogia [163–165].

Need tulemused viitavad sellele, et peamiste TCA-tsükli ensüümide defektid on HD-patoloogia juhtimiseks piisavad.

Veelgi enam, HD hiiremudeli töötlemine koensüüm Q ja kreatiiniga energia lisamiseks suurendas pikaealisust ja parandas motoorset funktsiooni [166, 167], mis viitab sellele, et mitokondriaalse funktsiooni ja raku bioenergeetika parandamine on HD ravimisel kasutatav terapeutiline lähenemisviis.

For more information:1950477648nn@gmail.com